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Publicaciones > Revista > 06V35N3             f             

Un nuevo desafío para los inhibidores de la ECA y para los antagonistas de los receptores de angiotensina II. La prevención del desarrollo de fibrilación auricular

Marcelo E. Lanzotti

Médico Cardiólogo. Especialista en Electrofisiología Cardíaca.
Dirección postal: Marcelo E. Lanzotti. Catamarca 1238, 8° “B”. 2000 Rosario. Santa Fe. Argentina.
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La fibrilación auricular es una arritmia cardíaca frecuente, cuya prevalencia aumenta progresivamente con la edad. Los sujetos con esta arritmia presentan un riesgo de accidente cerebrovascular isquémico y eventos tromboembólicos cuatro a cinco veces mayor que la población general; no obstante, existen subgrupos de pacientes que presentan un riesgo menor, intermedio o mayor. La fibrilación auricular se asocia con un incremento en la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluso en pacientes sin disfunción ventricular o en ausencia de síntomas de insuficiencia cardíaca. El sistema renina-angiotensina-aldosterona desempeña un papel relevante en el remodelado cardiovascular y el daño de órganos blanco en pacientes hipertensos. El bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y con antagonistas de los receptores de la angiotensina II concede mayor resguardo de los órganos blanco a los pacientes que padecen hipertensión arterial con otros factores de riesgo asociados, así como mayor protección cardiovascular en términos de morbilidad y mortalidad. Modelos experimentales en animales han señalado que el bloqueo del sistema neurohormonal se asocia con un impacto favorable sobre el remodelamiento eléctrico y estructural a nivel auricular. Diversos estudios multicéntricos han demostrado que los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina II serían eficaces en la prevención de los paroxismos de fibrilación auricular en pacientes con insuficiencia cardíaca clínica y disfunción sistólica ventricular izquierda, así como en los pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia ventricular izquierda. Ambas clases de drogas ofrecerían un efecto protector sobre la estructura auricular así como sobre el remodelamiento eléctrico. Las investigaciones futuras seguramente conducirán a mejoras en las opciones terapéuticas para los pacientes con fibrilación auricular.

Rev Fed Arg Cardiol 2006; 35: 144-149

 

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia que se presenta más frecuentemente en la población adulta, afectando a cerca del 6% de las personas mayores de 65 años [1]. La incidencia de esta arritmia aumenta progresivamente con la edad. El estudio Framingham [2] demostró una prevalencia del 0,5% en sujetos entre 50-59 años y del 8,8% en sujetos entre 80-89 años, datos que concuerdan con los aportados por otros estudios [3]. Por otra parte, la FA se asocia con un mayor riesgo de padecer un accidente cerebrovascular y con una mayor tasa de morbilidad y mortalidad [4]. El tratamiento convencional de esta arritmia incluye la cardioversión eléctrica y/o farmacológica para la reversión a ritmo sinusal con el ulterior mantenimiento del mismo, el control de la frecuencia cardíaca con diversas modalidades terapéuticas, así como el tratamiento anticoagulante y/o antiagregante plaquetario para la prevención de las complicaciones tromboembólicas. No obstante, se ha reportado un elevado porcentaje de recidivas con diversos esquemas terapéuticos, el cual oscila entre un 45% a un 55% a seis meses [5-7], especialmente cuando la arritmia ha estado presente por un largo período de tiempo y en presencia de alteraciones cardíacas estructurales.

En los últimos años, diversos estudios han sugerido que la recurrencia de los paroxismos de FA sería ocasionada por un fenómeno biológico conocido como "remodelamiento", el cual cambia de manera progresiva e irreversible las propiedades eléctricas, mecánicas y estructurales del tejido auricular [8-10]. La dilatación auricular y el incremento de la fibrosis miocárdica predisponen a la aparición de los paroxismos de la arritmia, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca e hipertrofia ventricular izquierda [11]. La fibrilación auricular se acompaña de un aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), incluso en ausencia de síntomas de insuficiencia cardíaca. El estiramiento de la pared auricular ocasiona la activación del sistema neurohormonal con incremento de los niveles plasmáticos del péptido natriurético. Diversos modelos experimentales en animales han demostrado que el bloqueo del SRAA se asocia con un impacto favorable sobre el remodelamiento eléctrico y estructural a nivel auricular [12-14].

La enfermedad cardiovascular es responsable del 40% al 50% de todas las muertes en los países industrializados [15]. En los últimos años, numerosos estudios han demostrado la utilidad de los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de los antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (ARAII) (Figura 1) en reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca [16,17], cardiopatía isquémica [18-20], hipertensión arterial y nefropatía [21,22]. Por otra parte, la modulación del SRAA mediante la combinación de un IECA con un ARAII poseería efectos aditivos [23-25]. Análisis retrospectivos de numerosos estudios multicéntricos han sugerido que dichos fármacos serían eficaces en la pre vención de las recurrencias de la fibrilación auricular [22,26-32].

Figura 1: Mecanismos de acción de los IECA y ARAII.

Recientemente se ha demostrado que el origen de los paroxismos de la fibrilación auricular se debe comúnmente a la presencia de triggers (gatillos) que se localizan prevalentemente en el interior de las venas pulmonares (VPs) [33-35]; mientras que el mantenimiento de la arritmia es debido a la presencia de múltiples mecanismos de "reentrada" [36]. Por otra parte, se han identificado breakthroughs (cortocircuitos) específicos de conducción eléctrica desde la aurícula izquierda hacia las VPs [37]. En el interior de las mismas se han reportado períodos refractarios muy cortos, tiempos de conducción enlentecidos, así como propiedades decrementales de conducción [38-39], lo cual explicaría la demora de la conducción en su interior, la aparición de latidos ectópicos ocultos bloqueados [40], así como la presencia de conducción anisotrópica [41]. Todo ello se correlaciona con la compleja disposición de las fibras musculares en el interior de las venas pulmonares [42-44] (Figura 2). Numerosos factores, entre los que se encuentran el estiramiento de las fibras celulares y las alteraciones en el flujo iónico de la membrana celular o en el tono neurovegetativo, determinarían la activación de los focos ectópicos presentes en el interior de las venas. En definitiva, todo ello proveería un milieu favorable para la arritmogénesis, favoreciendo particularmente el mecanismo de “reentrada” en o alrededor de las VPs, lo cual permitiría actuar como un substrato para el mantenimiento de la arritmia.

Figura 2. Obsérvese la compleja arquitectura muscular de la aurícula izquierda y de las venas pulmonares. VPSI: vena pulmonar superior izquierda. VPII: Vena pulmonar inferior izquierda. VPSD: Vena pulmonar superior derecha. VPID: Vena pulmonar inferior derecha. VCS: vena cava superior.

Entre los adelantos terapéuticos observados en los últimos años, se han propuesto diversas técnicas para aislar eléctricamente las VPs de la aurícula izquierda [45-47]. La desconexión eléctrica de las venas pulmonares mediante un abordaje electrofisiológico o anatómico constituye, en casos seleccionados, la terapia de elección para inactivar los triggers responsables de los paroxismos de esta arritmia. Ello aporta beneficios clínicamente satisfactorios en pacientes con episodios paroxísticos, siendo menor su eficacia en pacientes con FA persistente [48-49].

Recientemente se ha observado que los IECA y los ARAII serían eficaces en la prevención de los paroxismos de FA a través de diversos mecanismos. Algunos fármacos presentarían propiedades antiarrítmicas directas [50]; sin embargo, diversos modelos en animales han demostrado que el efecto principal radicaría en su capacidad para prevenir la dilatación, la fibrosis y el enlentecimiento de la velocidad de conducción auricular [51-53].

Un metaanálisis conocido hace poco tiempo, identificó los estudios clínicos randomizados que habían evaluado el efecto de los IECA y los ARAII en la prevención de los paroxismos de FA, con el objetivo de valorar la magnitud de su efecto e identificar subgrupos de pacientes que se beneficiarían mayormente con dicha estrategia terapéutica [54]. En dicho metaanálisis (incluyó once estudios clínicos con un total de 56.308 pacientes) se observó que ambos grupos de drogas redujeron el riesgo relativo de FA en un 28% (95% intervalo de confianza [IC] 15% a 40%, p= 0,0002), observándose una reducción similar en el desarrollo y recurrencia de FA con ambas clases de fármacos (IECA: 28%, p = 0,01; ARAII: 29%, p = 0,00002); siendo mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca [reducción del riesgo relativo (RRR) = 44%, p = 0,007]. No se observó una reducción significativa de los paroxismos de esta arritmia en pacientes con hipertensión arterial (RRR 12%, p = 0,4), a pesar de que un estudio demostró una reducción del 29% en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda.

Dicho metaanálisis demostró que ambos grupos de drogas serían eficaces en la prevención de los paroxismos de fibrilación auricular y su beneficio sería más evidente en pacientes con insuficiencia cardíaca clínica y disfunción sistólica ventricular izquierda [26,30]. Por otra parte, ambas clases de fármacos serían eficaces en la prevención de los paroxismos de esta arritmia en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda [21-22,55]. Los estudios realizados en pacientes hipertensos [21,55] no han demostrado una reducción consistente en la prevención de la FA, lo cual podría reflejar alteraciones hemodinámicas menos marcadas o podría deberse al uso de drogas antihipertensivas en los controles, las cuales pudieran haber prevenido los paroxismos y, en consecuencia, oscurecido cualquier beneficio de los IECA. El estudio LIFE [22], que incluyó pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierday, en consecuencia, con anomalías hemodinámicas más avanzadas, fue el único estudio realizado en pacientes hipertensos que demostró una reducción en el desarrollo de esta arritmia.

El efecto beneficioso de los IECA y los ARAII en la prevención de los paroxismos de fibrilación auricular radicaría en la capacidad de estas drogas para revertir los cambios cardíacos estructurales y funcionales. En los pacientes con insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial se produce un remodelamiento cardíaco que conlleva hipertrofia ventricular con ulterior dilatación auricular, y todo ello se encuentra estrechamente relacionado con el desarrollo de fibrilación auricular [56-57]. La dilatación auricular y el aumento de su presión intracavitaria favorecen el desarrollo y el mantenimiento de la arritmia a través de la aparición de latidos auriculares prematuros 58 y del enlentecimiento de la velocidad de conducción [52,59]. En diversos modelos animales, estas drogas han demostrado revertir fenómenos provocados por el remodelamiento auricular (dilatación, fibrosis), así como actuar sobre los períodos refractarios auriculares [13,60], logrando una reducción de las recurrencias de fibrilación auricular.

Los estudios ALLHAT [61], HOPE [62], EUROPA [19]y VALUE [63] (incluyeron en total aproximadamente 70.000 pacientes) no han reportado, hasta la fecha, resultados sobre el desarrollo de fibrilación auricular, pero seguramente aportarán nuevos conceptos terapéuticos. Por otra parte, la rama irbersartán del estudio ACTIVE-I [54] estudiará los efectos de este fármaco en la prevención de los paroxismos de fibrilación auricular. Otros estudios multicéntricos (ONTARGET-TRANSCEND 25) evaluarán en forma prospectiva los efectos de los ARAII sobre el desarrollo y las recurrencias de esta arritmia.

En conclusión, diversos estudios multicéntricos han demostrado que los IECA y los ARAII son eficaces para prevenir el desarrollo y las recurrencias de FA en pacientes con insuficiencia cardíaca clínica y disfunción sistólica ventricular izquierda, así como en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Las recurrencias de los paroxismos de fibrilación auricular serían ocasionadas, entre otras causas, por un fenómeno biológico conocido como “remodelamiento”, el cual cambia de manera progresiva e irreversible las propiedades eléctricas, mecánicas y estructurales del tejido auricular. La fibrilación auricular se acompaña de un aumento en la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluso en ausencia de síntomas de insuficiencia cardíaca, y el bloqueo de este sistema a través de los IECA y ARAII provocaría un impacto favorable sobre el remodelamiento eléctrico y estructural a nivel auricular.

 

Summary
THE PREVENTION OF ATRIAL FIBRILLATION AS A NEW CHALLENGE FOR ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME AND ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKERS
Atrial fibrillation is the most frequent form of arrhythmia in clinical practice, affecting 6% of people more than the age of 65 years. Atrial fibrillation is associated with a higher risk of stroke, death and heart failure. In the last years, there is growing interest in novel therapeutic approaches that target AF-substrate development. Several studies had demonstrated that angiotensin-converting enzyme (ACE)-inhibitors and angiotensin-II receptor blockers (ARB) reduce morbi-mortality in patients with systolic dysfunction after myocardial infarction or with heart failure, and are also effective in patients with hypertension. Recent trials suggest that both ACE-inhibitors and ARB may be useful, particularly in patients with left ventricular hypertrophy or heart failure. Retrospective analyses had also demonstrated that these drugs may also prevent the development or recurrence of atrial fibrillation. Inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system with these drugs may reduce atrial fibrillation due to several potential mechanisms. The clinical potential and mechanisms of this approach are under investigation. Several experimental studies show protection from atrial structural and possibly electrical remodelling with ACE-inhibitors and ARB. Future investigations may almost certainly lead to noteworthy improvements in therapeutic options for AF patients.

 

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Debemos tener fortaleza, y aceptar que las cosas son como son, no como
queremos que sean.
ALBERTO GIRRI

 

 

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