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Publicaciones > Revista > 08V37N3          f             

Implicaciones clínicas de la resistencia y/o variabilidad en la
respuesta al tratamiento con aspirina y clopidogrel

ANTONIO DE MIGUEL*†, CARLOS GARCIA SANTOS-GALLEGO*‡,
BORJA IBAÑEZ*‡, JUAN JOSE BADIMON§

* MD. Cardiovascular Biology Research Laboratory, The Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA.
† Servicio de Cardiología. Hospital de León. León, España.
‡ MD. Servicio de Cardiología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid, España.
§ PhD, FACC, FAHA. Director, Cardiovascular Biology Research Laboratory.
Dirección postal: Juan Jose Badimón. Cardiovascular Biology Research Laboratory. The Zena and Michael A. Wiener Cardiovascular Institute. 1 Gustave Levy Place. Box 1030. Mount Sinai School of Medicine. New York, NY 10029, USA.
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Summary

 

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Los beneficios de la aspirina y del clopidogrel en el tratamiento y en la prevención de las complicaciones de la enfermedad arterial coronaria están ampliamente reconocidos. Sin embargo, no todos los pacientes responden de la misma manera al tratamiento antiagregante, y hay pacientes que sufren eventos adversos cardiovasculares a largo plazo a pesar de seguir el tratamiento correctamente. Esta revisión está enfocada en la definición, los mecanismos responsables y las implicaciones clínicas de la resistencia y/o variabilidad en la respuesta a la aspirina y al clopidogrel, así como en las posibles estrategias para mejorar la respuesta a estos fármacos antiagregantes. Existe una variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento con aspirina y clopidogrel; así, una menor respuesta a su efecto antiagregante está ampliamente relacionada con la recurrencia de eventos adversos cardiovasculares mayores en el seguimiento a largo plazo. No obstante, no existe una definición exacta y consensuada de la resistencia a la aspirina y al clopidogrel. La respuesta a estos fármacos sigue una distribución normal, por lo tanto sería más apropiado referirse a este fenómeno como variabilidad en la respuesta, más que como resistencia, con sus implicaciones clínicas: a menor respuesta, mayor probabilidad de sufrir eventos adversos a largo plazo. El empleo de dosis de aspirina mayores de 75 a 81 mg/día en la prevención de las complicaciones de las enfermedades cardiovasculares no sólo no se relaciona con una mayor recurrencia de complicaciones trombóticas, sino que está asociado con un incremento del riesgo de complicaciones hemorrágicas. Dosis de carga de clopidogrel mayores de 300 mg y dosis de mantenimiento mayores de 75 mg/día no están recomendadas de manera habitual por las guías de práctica clínica vigentes, aunque una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel parece segura y eficaz.

Rev Fed Arg Cardiol 2008; 37: 188-198

 

 

Las plaquetas juegan un papel principal en la fisiopatología del síndrome coronario agudo y en las complicaciones del intervencionismo coronario percutáneo (ICP). La ruptura o erosión de la placa ateroesclerótica facilita la interacción de la sangre con los componentes expuestos de la placa. El factor tisular de la placa de ateroesclerosis activa la cascada de la coagulación, induciendo la formación del trombo intracoronario; la oclusión intracoronaria secundaria se expresa clínicamente de diversas formas, según el grado de obstrucción: angina inestable, síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST), infarto agudo de miocardio con elevación del ST (IAMCEST) y muerte cardíaca súbita [1,2].

Los beneficios de los fármacos antiagregantes en el tratamiento y en la prevención de las complicaciones trombóticas agudas de las placas de ateroesclerosis ponen de manifiesto la importancia de las plaquetas en la patogenia del síndrome coronario agudo. Los fármacos antiagregantes empleados con mayor frecuencia en el tratamiento y la prevención de las complicaciones de las enfermedades cardiovasculares son la aspirina y el clopidogrel, solos o en combinación.

La aspirina ejerce su efecto antiagregante a través de la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa-1, bloqueando la vía metabólica del ácido araquidónico e impidiendo la formación de prostaglandina H2, precursor del tromboxano A2 (TXA2) [3]. En pacientes de alto riesgo, el tratamiento con aspirina está asociado con una reducción del 34% en la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) y del 18% en la de mortalidad por cualquier causa [4].

El clopidogrel es una tienopiridina de segunda generación que bloquea de forma irreversible y selectiva al receptor P2Y12 del adenosín difosfato (ADP) [3]. A pesar de su efecto antiagregante, tanto la aspirina como el clopidogrel en monoterapia son considerados fármacos seguros, aunque con un débil efecto inhibitorio de la agregación plaquetaria, especialmente en pacientes de alto riesgo; debido a su diferente mecanismo de acción, la administración combinada de aspirina y clopidogrel alcanza un mayor grado de inhibición de la agregación plaquetaria [5]. Diferentes ensayos clínicos han demostrado el efecto beneficioso del clopidogrel asociado con aspirina para prevenir la trombosis del stent coronario después del ICP [6-8] y la reducción en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores en pacientes con SCASEST [9] e IAMCEST [10,11]. No obstante, la doble terapia antiagregante con aspirina y clopidogrel no está recomendada como prevención de las complicaciones de la ateroesclerosis en pacientes con enfermedad cardiovascular estable o con múltiples factores de riesgo cardiovasculares [12].

Sin embargo, no todos los pacientes presentan la misma respuesta al efecto inhibitorio de la agregación plaquetaria mediado por la aspirina y el clopidogrel. Hay pacientes que sufren eventos adversos a pesar de seguir la terapia antiagregante correctamente. La variabilidad en la respuesta a estos fármacos está ampliamente descripta en diferentes escenarios clínicos en los que aparece el concepto de resistencia a la aspirina y al clopidogrel; sin embargo este término es confuso y, en el momento actual, no existe una definición consensuada y aceptada universalmente. Asimismo, a pesar del diferente mecanismo de inhibición de la agregación plaquetaria, una peor respuesta a la aspirina también se ha asociado con una peor respuesta al tratamiento con clopidogrel [13].

Finalmente, estudios recientes han sugerido un riesgo aumentado de trombosis tardía asociado con el implante de stents farmacoactivos, en comparación con los stents convencionales, destacándose la importancia del tratamiento antiagregante en este contexto clínico; la interrupción prematura de la terapia antiagregante y una peor respuesta a estos fármacos están fuertemente asociadas con un mayor riesgo de trombosis tardía. Estas observaciones han acentuado la potencial relevancia clínica de la resistencia a los fármacos antiagregantes, debido a la amplia utilización de los stents farmacoactivos en los procedimientos de revascularización coronaria percutánea.

Esta revisión está enfocada en la definición, mecanismos responsables e implicaciones clínicas de la resistencia y/o variabilidad en la respuesta a la aspirina y al clopidogrel, así como en las posibles estrategias para mejorar la respuesta a estos fármacos antiagregantes.

 

RESISTENCIA/VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE
¿Existe realmente?

En la actualidad no existen definiciones consensuadas y estandarizadas de la resistencia a la aspirina y al clopidogrel, y la prevalencia exacta es desconocida. En diferentes estudios se han descripto rangos de resistencia del 5% al 65% para la aspirina, y del 5% al 44% para el clopidogrel.

La definición de resistencia se puede orientar desde un enfoque clínico o bioquímico.

La definición clínica de resistencia está basada en el fracaso de la prevención de eventos adversos cardiovasculares en pacientes en tratamiento. Existe amplia evidencia que relaciona una peor respuesta a los antiagregantes con la recurrencia de complicaciones cardiovasculares en el seguimiento a largo plazo, pero dada la compleja fisiopatología de la progresión de la ateroesclerosis y sus complicaciones trombóticas agudas, así como los numerosos factores relacionados, resulta verdaderamente inexacto e inviable definir la resistencia a la aspirina y al clopidogrel basándose en la recurrencia de eventos clínicos adversos. Bajo esta perspectiva clínica, el término "resistencia clínica" debería ser evitado, resultando más apropiado emplear el término insuficiencia del tratamiento.

La definición bioquímica de resistencia está basada en el fracaso para alcanzar unos niveles adecuados de inhibición de la función plaquetaria valorada mediante pruebas de laboratorio. El efecto inhibitorio de los fármacos antiagregantes ha sido valorado clásicamente como la diferencia absoluta entre los valores de reactividad plaquetaria pre y post tratamiento, y como la reducción porcentual en los valores de reactividad plaquetaria pre y post tratamiento; esta última forma es conocida como IPA (inhibición de la agregación plaquetaria).

La respuesta de los pacientes al efecto antiagregante de la aspirina y del clopidogrel sigue una típica distribución (algo común en la mayoría de los fármacos, en general). Por lo tanto, la respuesta a los fármacos antiagregantes no debería ser valorada de una manera dicotómica (respuesta SI/NO) sino como una variable continua. De acuerdo con la curva de distribución normal (con forma de campana) que sigue la respuesta a los fármacos antiagregantes, es esperable que exista al menos aproximadamente un 5% de pacientes hiper e hiporrespondedores, como sucede con la mayoría de los fármacos [14]. La magnitud de la (reducida) respuesta a la aspirina y al clopidogrel podría ser dinámica, como ocurre con otras variables biológicas (por ejemplo, la tensión arterial), variando a lo largo del tiempo en pacientes en tratamiento crónico. Asimismo, los valores de corte empleados y definidos por los autores son arbitrarios y varían en los diferentes estudios clínicos; por lo tanto, teniendo en cuenta la distribución normal de la respuesta a la aspirina y al clopidogrel, sería más apropiado referirse a este fenómeno como variabilidad en la respuesta más que como resistencia.

Estudios recientes defienden que la reactividad plaquetari post tratamiento es una estimación mejor del riesgo trombótico del paciente que el grado de inhibición de la agregación plaquetaria (descenso porcentual en los valores de agregación plaquetaria), ya que este último no tiene en cuenta los valores absolutos de reactividad plaquetaria. Estos conceptos pueden volverse incluso más equívocos con los resultados publicados por Gurbel y colaboradores [15], quienes pusieron de manifiesto que había pacientes que presentaban una baja reactividad plaquetaria post tratamiento y, sin embargo, eran considerados como no-respondedores al clopidogrel (definidos en función del descenso porcentual en los valores de agregación plaquetaria), en tanto que había pacientes considerados como respondedores al clopidogrel que continuaban presentando valores elevados de reactividad plaquetaria post tratamiento.

La definición bioquímica de resistencia o variabilidad en la respuesta a los fármacos antiagregantes (en función de los resultados de los tests de laboratorio) presenta varias limitaciones: diferentes métodos de laboratorio para valorar la función plaquetaria (cada uno de ellos con sus propias limitaciones), empleo de distintos agonistas (y dosis) para inducir y medir la agregación plaquetaria, puntos de corte variables para definir la resistencia al fármaco, así como distintas ventanas de tiempo para valorar el efecto.

Además, el impacto de las estimaciones de las pruebas de laboratorio en respuesta al efecto de los antiagregantes no está completamente comprendido, ya que la relación entre la resistencia/variabilidad de la respuesta y la aparición de eventos clínicos adversos es muy heterogénea. Por otra parte, la relación entre los resultados de los tests de función plaquetaria y los eventos adversos en el seguimiento se ha realizado en diferentes escenarios clínicos, con distintos criterios de inclusión, diferentes seguimientos clínicos y objetivos primarios, distintas dosis de carga y mantenimiento de los antiagregantes y, lo que es más importante, en ensayos clínicos de pequeño tamaño y con un reducido número de eventos cardiovasculares. Un metaanálisis reciente ha revelado que existe una relación inversa entre la frecuencia de la resistencia a la aspirina y la dosis empleada, y que existen diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de resistencia a la aspirina, dependiendo del test de función plaquetaria empleado: 6% versus 26%, con agregometría óptica y analizadores rápidos de función plaquetaria portátiles disponibles "a pie de cama del paciente", respectivamente [16].

El nivel óptimo de inhibición de la agregación plaquetaria para prevenir la aparición de eventos cardiovasculares puede variar en función de la situación clínica, y hasta la fecha no existen umbrales universalmente aceptados de porcentaje de inhibición de la agregación plaquetaria ni tampoco de reactividad plaquetaria post tratamiento para identificar a los pacientes con mayor riesgo de padecer eventos adversos cardiovasculares. Existen estudios en marcha que están evaluando si el alcanzar un nivel determinado de inhibición de la agregación plaquetaria, ya sea con nuevos fármacos antiagregantes o con diferentes dosis de los actualmente disponibles, se relaciona con una disminución en la incidencia de eventos clínicos en el seguimiento, así como la seguridad de estas nuevas estrategias de tratamiento más agresivas. Además, estos estudios determinarán la validez de los tests de función plaquetaria para monitorizar la respuesta a los antiagregantes en pacientes con enfermedades cardiovasculares en escenarios clínicos concretos. Debido a la falta de una definición consensuada de "resistencia" a los antiagregantes, y a la ausencia de un test de función plaquetaria universalmente aceptado para valorar la respuesta a estos fármacos, las guías de práctica clínica actuales no recomiendan el uso de los tests de función plaquetaria de forma rutinaria para guiar el tratamiento antiagregante [17-19].

Otro factor a tener en cuenta a la hora de analizar la respuesta a los fármacos antiagregantes es la imposibilidad práctica de conocer los valores basales reales de reactividad plaquetaria (pre tratamiento) en algunas situaciones clínicas concretas, como en el caso del síndrome coronario agudo, caracterizado por presentar un estado protrombótico que induce un aumento de la activación plaquetaria y, por tanto, de la reactividad, por encima de los valores basales previos al evento agudo, lo cual dificulta la posibilidad de conocer los verdaderos valores previos de reactividad plaquetaria.

 

MECANISMOS RELACIONADOS CON LA VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA A LA ASPIRINA Y AL CLOPIDOGREL

Existe una variabilidad interindividual en la respuesta a la aspirina y al clopidogrel que es multifactorial, y cuyos mecanismos no están completamente aclarados.

Estos mecanismos se pueden dividir en factores farmacocinéticos (fracaso para alcanzar y/o mantener unos niveles adecuados del metabolito activo) y farmacodinámicos (a pesar de haber alcanzado y mantenido unos niveles adecuados del metabolito activo, existe un fallo en la inhibición de los receptores específicos o de las vías metabólicas dependientes). Factores clínicos, ambientales, celulares y genéticos juegan un papel en la respuesta a estos fármacos.

Existen determinadas situaciones clínicas que van acompañadas por un mayor nivel de reactividad plaquetaria (síndrome coronario agudo, diabetes mellitus, dislipidemia, insuficiencia cardíaca congestiva, tabaco, ICP y obesidad) y que, por lo tanto, también pueden contribuir a que exista un menor grado de respuesta al efecto antiagregante. La aspirina y el clopidogrel ejercen su efecto antiagregante inhibiendo específicamente una de las múltiples vías de activación de la agregación plaquetaria. Además, no inhiben la agregación plaquetaria en respuesta a agonistas más potentes como la trombina, la epinefrina y el colágeno. En pacientes de alto riesgo, como los que sufren un síndrome coronario agudo, situación clínica caracterizada por presentar un estado de intensa generación de trombina, se necesitaría un mayor grado de inhibición de la agregación plaquetaria para protegerse frente a potenciales eventos adversos aterotrombóticos. Sin embargo, existen ensayos clínicos en pacientes con SCASEST [20] y con IAMCEST [21] en los que alcanzar un nivel de inhibición de la agregación plaquetaria significativamente mayor con el uso de inhibidores de los receptores de las glucoproteínas IIb/IIIa no ha implicado, invariablemente, un beneficio clínico significativo.

Otro factor que puede afectar a la respuesta a los fármacos antiagregantes son las interacciones medicamentosas (los pacientes con enfermedades cardiovasculares frecuentemente reciben tratamientos combinados). A pesar de que inicialmente se había descripto que las estatinas ejercían un efecto inhibitorio sobre el efecto antiagregante del clopidogrel [22,23], estudios recientes han desestimado esa interacción [24,25].

 

¿ES POSIBLE DETERMINAR CON EXACTITUD EL GRADO DE INHIBICION DE LA AGREGACION PLAQUETARIA MEDIADO POR LA ASPIRINA Y EL CLOPIDOGREL?

Al momento de evaluar la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por cualquier antiagregante se debe tener en cuenta el mecanismo específico de acción de cada fármaco.

Como se ha descripto previamente, la aspirina bloquea la vía del ácido araquidónico, mientras que el clopidogrel bloquea al receptor P2Y12 del ADP. Por lo tanto, para valorar la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por la aspirina o por el clopidogrel se deben utilizar técnicas dependientes del ácido araquidónico o del ADP, respectivamente.
Existen diversas opciones para determinar el grado de inhibición de la agregación plaquetaria mediada por la aspirina y por el clopidogrel [3,26], algunas de ellas específicas para cada fármaco. Sin embargo, ninguno de estos métodos está aceptado universalmente como técnica gold standard, y ninguno valora la agregación plaquetaria en su conjunto, ya que las plaquetas son activadas por múltiples vías diferentes.

La agregometría óptica ha sido clásicamente considerada como el gold standard para valorar la actividad plaquetaria, lo cual se debe más a la cuantiosa información disponible con esta técnica que a sus ventajas sobre otras. Varias circunstancias, como el tiempo, el equipo y el entrenamiento para llevar a cabo esta técnica provocan que su uso no sea factible en un laboratorio de cardiología intervencionista. Así, varios analizadores rápidos disponibles "a pie de cama de los pacientes" han aparecido sucesivamente para intentar superar las limitaciones prácticas de la agregometría óptica. Algunos de ellos han sido modificados para valorar específicamente la respuesta a la aspirina y al clopidogrel.

El analizador VerifyNow (Accumetrics, San Diego, California, USA) es un analizador rápido que emplea el mismo principio que la agregometría óptica, pero mide la aglutinación de capas cubiertas de fibrinógeno en sangre completa en respuesta al ácido araquidónico, en el caso del kit específico para aspirina, y al ADP y la prostaglandina E1, en el caso del kit específico para clopidogrel.

El sistema Platelet Function Assay-100 (PFA-100) es un analizador rápido que estimula la agregación plaquetaria al circular la sangre a través de un tubo que contiene un cartucho con una hendidura cubierta de colágeno y epinefrina o ADP; el tiempo empleado para que se cierre la hendidura y cese el flujo de sangre es una medida del grado de activación plaquetaria.

La citometría de flujo de la fosfoproteína activada por vasodilatadores (VASP-fosforilado) (BioCytex, Marseille, France) es un marcador específico de la actividad del receptor P2Y12 y, por tanto, de la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por el clopidogrel; sin embargo este método es caro, requiere la preparación de la sangre, citometría de flujo y un técnico experimentado.

Además de la citometría de flujo, existen otros analizadores rápidos, como los sistemas Plateletworks (Helena Laboratories, Beaumont, Texas, USA), Thromboelastography Platelet Mapping System (Haemascope, Niles, Illinois, USA) e Impact Cone and Plate Analyzer (DiaMed, Cressier, Switzerland), para medir la activación dependiente de los cambios de la selectina P o glucoproteínas IIb/IIIa en la superficie de las plaquetas, así como de los agregados plaqueta-leucocitarios. Sin embargo, estos tests de función plaquetaria están menos estudiados que los descriptos previamente, y los resultados no han sido contrastados clínicamente para predecir la recurrencia de eventos adversos. Además, la citometría de flujo es un método demasiado laborioso para realizarlo paciente a paciente en un contexto clínico.

Desde un punto de vista práctico, se podría resumir diciendo que existen múltiples alternativas para valorar la respuesta a los fármacos antiagregantes. A pesar de la mayor comodidad y rapidez de los analizadores rápidos "a pie de cama del paciente", la agregometría óptica y la citometría de flujo todavía están considerados como los mejores métodos para valorar la reactividad plaquetaria.

 

IMPLICACIONES CLINICAS DE LA VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA A LA ASPIRINA

Diversos estudios en diferentes contextos clínicos han demostrado una asociación entre una menor respuesta al tratamiento con aspirina (valorada mediante el porcentaje de inhibición de la agregación plaquetaria) y la recurrencia de eventos adversos en el seguimiento. Gum y colaboradores [27] siguieron durante 2 años a pacientes estables que recibían 325 mg/día de aspirina; la resistencia a la aspirina (valorada mediante agregometría óptica) fue un predictor independiente de eventos a largo plazo. Marcucci y colaboradores28, empleando el analizador PFA-100, también observaron que la resistencia a la aspirina era un predictor independiente de eventos adversos cardiovasculares mayores en el seguimiento a 1 año en pacientes con IAMCEST sometidos a angioplastia primaria. Chen y colaboradores29 relacionaron la resistencia a la aspirina (valorada mediante el analizador Ultegra Rapid Platelet Function Assay, actualmente denominado VerifyNow) con la aparición de mionecrosis (cualquier elevación de la CK-MB por encima del límite alto de la normalidad) después del ICP electivo en pacientes en pre tratamiento con clopidogrel.

Las consecuencias clínicas de la mala respuesta a la aspirina también han sido descriptas en pacientes con enfermedad vascular periférica [30] y accidente cerebrovascular isquémico [31]. A pesar del amplio número de estudios que relacionan una peor respuesta a la aspirina con la recurrencia de eventos adversos cardiovasculares a largo plazo, esta relación no ha sido ampliamente estudiada y establecida mediante estudios grandes, con períodos de seguimiento largos, como en el caso del clopidogrel [32]. No obstante, Krasopoulos y colaboradores [33] han publicado recientemente un metaanálisis en el que se incluyeron 2.930 pacientes, provenientes de 20 estudios, de los cuales 810 (28%) fueron clasificados como resistentes a la aspirina. El 39% de los pacientes resistentes a la aspirina presentó eventos cardiovasculares en el seguimiento versus el 16% de los pacientes con una respuesta adecuada (odds ratio 3,85; IC95% 3,08-4,80; p < 0,001); asimismo, los pacientes con resistencia a la aspirina presentaron un riesgo de mortalidad significativamente mayor (odds ratio 5,99; IC95% 2,28-15,72; p < 0,003).

 

IMPLICACIONES CLINICAS DE LA VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA AL CLOPIDOGREL

Las implicaciones clínicas de la resistencia al clopidogrel han sido extensamente descriptas en varios estudios clínicos. Geisler y colaboradores [34] demostraron que los pacientes con peor respuesta al clopidogrel presentaban un riesgo mayor de sufrir eventos adversos comparados con pacientes normorrespondedores sometidos a ICP electivo. Del mismo modo, Matetzky y colaboradores [35], en un estudio con pacientes con IAMCEST sometidos a angioplastia primaria, demostraron que una menor inhibición de la agregación plaquetaria a los 3 y 6 días del ICP se relacionaba con la recurrencia de eventos adversos a los 6 meses. En una cohorte de pacientes estables seleccionados para ICP electivo, únicamente los dos casos de trombosis subaguda del stent tuvieron lugar en pacientes no-respondedores al clopidogrel36.

El valor pronóstico de la reactividad plaquetaria post tratamiento está ampliamente relacionado con la recurrencia de eventos adversos en diferentes estudios clínicos, la mayoría de los cuales incorporó un reducido número de pacientes con un pequeño número de eventos. Por encima de los demás, dos estudios han originado una gran expectativa. Gurbel y colaboradores [37] demostraron que la reactividad plaquetaria post tratamiento era mayor en los pacientes que sufrieron trombosis del stent en comparación con los que no la habían sufrido. La diferencia de reactividad plaquetaria post tratamiento era estadísticamente significativa entre ambos grupos; sin embargo, al realizar un cuidadoso análisis de los datos, se puede observar que existe un evidente solapamiento de los valores individuales de agregación plaquetaria y/o tromboelastografía entre ambos grupos. El solapamiento de estos resultados reduce el valor de los tests de función plaquetaria a la hora de ser aplicados en los pacientes individualmente, debilitando la posibilidad e idoneidad de realizar una medicina individualizada basada en los resultados de procedimientos de laboratorio.

En la misma línea están los resultados publicados por Hochholzer y colaboradores [38] que estudiaron a pacientes sometidos a ICP electivo después de haber recibido una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel; un aumento del 10% en la agregabilidad plaquetaria inducida por el ADP valorada en el momento previo a la realización de la angioplastia coronaria se asoció con un mayor riesgo de sufrir eventos adversos en el seguimiento a 30 días. Además de remarcar la asociación entre una elevada reactividad plaquetaria residual post tratamiento y el riesgo de eventos adversos a los 30 días, se debe destacar que esos mismos pacientes presentaban el intervalo de tiempo más corto entre la dosis de carga de clopidogrel y la realización de la angioplastia coronaria (media 1,8; rango 0,8-4,0 horas). Esta observación es crítica porque estudios previos han sugerido que deben transcurrir al menos 4-6 horas para alcanzar el efecto máximo de inhibición de la agregación plaquetaria mediada por clopidogrel.

Cuisset y colaboradores [39] demostraron, en pacientes con SCASEST, la relación entre la recurrencia de eventos cardiovasculares mayores a los 30 días y la reactividad plaquetaria post tratamiento medida antes de la angioplastia coronaria: independientemente de la dosis de carga de clopidogrel (300 mg versus 600 mg) solamente la persistencia de una elevada reactividad plaquetaria post tratamiento se relacionaba con la recurrencia de eventos adversos, resaltando la importancia del efecto por encima de la dosis. Una menor reactividad plaquetaria en el momento del ICP, independientemente de si es secundaria a una inhibición farmacológica o debida a una baja reactividad plaquetaria basal, es beneficiosa desde el punto de vista pronóstico a largo plazo [38]. No obstante, a pesar del número de pacientes reclutados en estos estudios, la baja incidencia de eventos ensombrece la validez de las conclusiones.

 

STENT FARMACOACTIVO

Varios metaanálisis han relacionado al stent farmacoactivo con un mayor riesgo de trombosis tardía del stent y con una mayor incidencia de eventos adversos, comparado con el stent convencional [40,41]. En este contexto clínico, la resistencia aguda o una menor respuesta al tratamiento antiagregante no debería ser un factor clave ya que, por definición, la trombosis tardía tiene lugar un mes después del implante, y un año después la muy tardía. Un análisis multivariado ha identificado la interrupción prematura del tratamiento combinado antiagregante como el predictor independiente más importante para sufrir la trombosis tardía de un stent farmacoactivo [42] y, a pesar de que una menor respuesta al tratamiento antiagregante [43] y una mayor reactividad plaquetaria post tratamiento44 están relacionadas con un incremento del riesgo de trombosis tardía del stent farmacoactivo, la trombosis tardía y la muy tardía del stent farmacoactivo parece estar relacionada más con la interrupción prematura que con el fracaso del tratamiento.

Por esa razón se recomienda prolongar la doble antiagregación al menos durante un año en los pacientes con implante de un stent farmacoactivo. Cualquier procedimiento electivo que implique un riesgo significativo de sangrado debe ser aplazado hasta completar correctamente la duración de la doble terapia antiagregante [45]. En caso de que sea absolutamente necesario interrumpir la antiagregación, el tratamiento debe ser reinstaurado tan pronto como sea posible. No obstante, se necesitan estudios clínicos randomizados para establecer específicamente la duración de la doble terapia antiagregante en pacientes sometidos a angioplastia coronaria con stent farmacoactivo.

 

¿QUE HACER CON LOS PACIENTES CON RESPUESTA REDUCIDA AL TRATAMIENTO CON ASPIRINA Y CLOPIDOGREL?

No existe consenso acerca de cómo debe ser el manejo de los pacientes con mala respuesta a la aspirina y/o al clopidogrel. En primer lugar, se ha de confirmar el cumplimiento terapéutico por parte del paciente y que las dosis sean adecuadas. El control estricto de los factores de riesgo cardiovasculares puede mejorar la respuesta a los fármacos antiagregantes.

La respuesta a la aspirina, valorada mediante métodos de laboratorio, se puede mejorar incrementando la dosis de 100 mg/día a 300 mg/día o más, pero esta mejoría no va acompañada de una reducción en la incidencia de eventos adversos [44]. Actualmente no está establecido el uso rutinario de dosis de aspirina mayor de 75-81 mg/día como tratamiento de mantenimiento a largo plazo en la prevención cardiovascular, y las dosis mayores de aspirina no sólo no disminuyen la aparición de eventos desfavorables sino que aumentan la incidencia de síntomas gastrointestinales y problemas hemorrágicos [46].

El efecto inhibidor de la agregacion plaquetaria mediado por el clopidogrel es tiempo y dosis dependiente. Una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg produce una inhibición de la agregación plaquetaria más rápida, precoz y sostenida que una dosis de carga de 300 mg [47,48]. Existe una fuerte evidencia a favor del uso de dosis de carga de 600 mg ya que, en comparación con 300 mg, reduce significativamente la incidencia de complicaciones aterotrombóticas sin provocar un aumento de las complicaciones hemorrágicas mayores en pacientes derivados a ICP [39,49]. Sin embargo, el uso de dosis de carga de 900 mg no provoca un mayor grado de inhibición de la agregación plaquetaria dependiente de la vía del ADP y el impacto clínico derivado de dosis de carga superiores a 600 mg no está bien establecido [50,51].

L'Allier y colaboradores [52] han demostrado que una segunda carga de 600 mg de clopidogrel a las 24 horas de haberse administrado una carga inicial de 600 mg, proporciona un grado mayor de inhibición de la agregación plaquetaria que la estrategia habitual, consistente en 300 mg de dosis de carga seguidos de 75 mg/día. En pacientes seleccionados para ICP electivo, para alcanzar un efecto antiagregante completo con una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, ésta se debe administrar por lo menos 6 horas antes [51], y 2 horas antes en el caso de que la dosis de carga sea de 600 mg [38]. Las guías de práctica clínica vigentes [17-19] no apoyan el uso rutinario de dosis de carga de clopidogrel mayores de 300 mg, y únicamente cuando sea necesario alcanzar una rápida inhibición de la agregación plaquetaria se deben emplear dosis de carga de 600 mg.

En relación con la posibilidad de optimizar la dosis de clopidogrel en función de los resultados de los tests de función plaquetaria, Neubauer y colaboradores [53], en un estudio observacional con pacientes estables seleccionados para ICP electivo, han propuesto, en pre tratamiento con una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg/día, un algoritmo para reducir la incidencia de resistencia al clopidogrel valorada mediante agregometría de impedancia. Los pacientes con mala respuesta recibían una dosis adicional de carga de 600 mg de clopidogrel, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg dos veces al día; en caso de que persistiera la mala respuesta al tratamiento con este régimen de dosis altas, el tratamiento antiagregante se cambiaba por ticlopidina 250 mg dos veces al día. Con esta estrategia de tratamiento, la incidencia de resistencia al clopidogrel se reducía significativamente: del 23,6% al 5,0%. No obstante, este estudio no ofrece datos del seguimiento clínico de los pacientes para relacionar la disminución de la resistencia al clopidogrel con una potencial reducción de las complicaciones aterotrombóticas en el seguimiento.

En la misma línea, Bonello y colaboradores [54] han presentado los resultados de una estrategia de tratamiento basada en los resultados del grado de inhibición de la agregación plaquetaria valorada mediante citometría de flujo del VASP-fosforilado (marcador específico de la actividad del receptor P2Y12). De esta forma, en pacientes programados para ICP electiva después de haber recibido una dosis de carga de 600 mg se estudiaba la respuesta al tratamiento antiagregante mediante citometría de flujo del VASP-fosforilado. Se definió resistencia al clopidogrel como un índice de VASP-fosforilado mayor del 50% después de la dosis inicial de carga. Los pacientes con resistencia al clopidogrel asignados al grupo de tratamiento optimizado recibían una segunda dosis de 600 mg de clopidogrel a las 24 horas; si persistía la resistencia al clopidogrel, recibían una tercera dosis de 600 mg de clopidogrel a las 24 horas siguientes y, en el caso de que todavía presentaran una respuesta inadecuada, recibían una cuarta y última dosis de 600 mg de clopidogrel a las 24 horas de la última recibida. Los pacientes del grupo control, comparados con los del grupo con tratamiento optimizado, presentaron una incidencia de eventos adversos cardiovasculares significativamente mayor a los 30 días de seguimiento (10% versus 0%; p = 0,007), sin que se encontraran diferencias en la aparición de sangrados mayores o menores (5% versus 4%; p = NS). No obstante, debido al pequeño tamaño de la muestra y a la baja incidencia de eventos (menor que la esperada) estos resultados deben ser considerados con cautela, y se necesitaría más evidencia basada en ensayos clínicos de gran tamaño antes de asentar los tests de función plaquetaria como una herramienta para individualizar el tratamiento antiagregante en la práctica clínica habitual.

La seguridad y la eficacia de las dosis de mantenimiento de clopidogrel superiores a 75 mg/día no están establecidas. Angiolillo y colaboradores [55] demostraron, en un estudio con pacientes diabéticos en tratamiento con dosis de mantenimiento de 150 mg/día de clopidogrel, un mayor grado de inhibición de la agregación plaquetaria que en los pacientes que recibían la dosis convencional (75 mg/día). Sin embargo, el grado de inhibición de la agregación plaquetaria persistía ampliamente variable, y el 60% de los pacientes que recibían 150 mg/día presentaba una respuesta considerada subóptima; asimismo, este estudio no tiene potencia estadística suficiente para relacionar la incidencia de complicaciones y eventos hemorrágicos con dosis de mantenimiento de 150 mg/día. Von Beckerath y colaboradores [56], en un grupo de pacientes estables, sometidos a ICP, que habían recibido una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg, comprobaron que una dosis de mantenimiento de 150 mg/día presenta mayor inhibición de la agregación plaquetaria que una dosis de 75 mg/día, pero en este estudio no se valoraron los potenciales beneficios clínicos derivados de un mayor grado de inhibición de la agregación plaquetaria. Las guías de práctica clínica vigentes no recomiendan dosis de mantenimiento de clopidogrel superiores a 75 mg/día [17-19].

Actualmente está en marcha el ensayo clínico CURRENT/OASIS-7 que compara el impacto clínico de dos estrategias de tratamiento con clopidogrel en pacientes con SCASEST seleccionados para ICP (dosis de carga de 600 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 150 mg/día durante una semana y luego 75 mg/día versus dosis de carga de 300 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg/día). También se evaluarán a mayores diferentes dosis de aspirina: en un diseño factorial 2 3 2, los pacientes serán randomizados a > 300 mg/día versus <100 mg/día durante 30 días (todos los pacientes recibirán una dosis de carga inicial > 300 mg).

El ensayo ARMYDA-4, en curso, determinará el beneficio clínico adicional de dosis de carga de 600 mg de clopidogrel, previas al ICP, en pacientes en tratamiento crónico con clopidogrel. Y el ensayo clínico ARMYDA-5 valorará la incidencia de eventos clínicos en pacientes seleccionados para ICP que reciben una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel entre 4 y 8 horas antes del procedimiento versus quienes reciben esa dosis de carga inmediatamente antes del procedimiento.

 

TERAPIAS EMERGENTES

Los mismos estudios que han establecido la seguridad y la eficacia del tratamiento con clopidogrel también han puesto de manifiesto la variabilidad en la respuesta a este fármaco. En un intento por mejorar la eficacia del tratamiento antiagregante y evitar las complicaciones trombóticas derivadas de la mala respuesta, han aparecido sucesivamente fármacos inhibidores del receptor P2Y12 del ADP de nueva generación. Estos nuevos fármacos (prasugrel, cangrelor y AZD6140) son más potentes, con un comienzo de acción más rápido y presentan menor variabilidad interindividual en la respuesta.

El prasugrel (en dosis de carga de 60 mg seguida por una dosis de mantenimiento de 10 mg/día) comparado con el clopidogrel (en dosis de carga de 600 mg seguida por una dosis de mantenimiento de 150 mg/día) exhibe un comienzo de acción más rápido, un mayor grado de inhibición y una menor variabilidad en la respuesta antiagregante derivada de una mayor y más eficiente generación de su metabolito activo [57,58]. En el ensayo clínico aleatorizado TRITON-TIMI 38, pacientes con SCASEST e IAMCEST sometidos a ICP primaria fueron randomizados a recibir prasugrel o clopidogrel (300 mg de dosis de carga); en el grupo de pacientes que recibieron prasugrel se observó una reducción significativa del objetivo primario combinado (muerte por causa cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular) pero a expensas de un incremento significativo de sangrados mayores y amenazantes para la vida, así como de hemorragias fatales, de manera que, por cada muerte por causa cardiovascular evitada por el prasugrel se observó un episodio adicional de sangrado fatal, resultando en un beneficio clínico neto final sin diferencias en cuanto a la mortalidad de cualquier causa con ambos tratamientos [59].

En el TRITON-TIMI 38 la dosis de carga de clopidogrel fue de 300 mg (régimen aprobado por la FDA) mientras que en el ensayo clínico aleatorizado PRINCIPLE-TIMI 4457, el prasugrel fue comparado con una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel, régimen empleado cada vez con mayor frecuencia en los pacientes sometidos a ICP.

También están en marcha otros ensayos clínicos aleatorizados en fase III con agentes antiagregantes diferentes: el ensayo clínico PLATO (que compara el AZD6140 con clopidogrel en pacientes con SCASEST de moderado-alto riesgo), el CHAMPION-PCI (compara el cangrelor con el clopidogrel en pacientes sometidos a ICP) y el CHAMPION-PLATFORM (compara cangrelor versus placebo en pacientes sometidos a ICP). Estos ensayos clínicos aclararán diferentes aspectos relacionados con la utilidad y seguridad del uso de los nuevos antagonistas de los receptores P2Y12. La seguridad del tratamiento de mantenimiento a largo plazo es una cuestión de importancia capital teniendo en cuenta el incremento de las complicaciones hemorrágicas observado en los estudios CHARISMA y TRITON-TIMI 38, que lleva a contrarrestar y anular el potencial beneficio clínico derivado de un menor número de complicaciones trombóticas [12,59].

 

CONCLUSIONES
Existe amplia evidencia que apoya la variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento con aspirina y clopidogel. Sin embargo no se conoce con exactitud la incidencia de mala respuesta a los fármacos antiagregantes, a causa, fundamentalmente, de la falta de una definición consensuada y universalmente aceptada. La incidencia de resistencia a la aspirina y al clopidogrel documentada varía significativamente de un estudio a otro (entre el 5% y el 65%) lo cual pone de manifiesto la heterogeneidad de los criterios empleados para definir este fenómeno. Además, tampoco existe un método de laboratorio concreto y reconocido universalmente para determinar la respuesta a los antiagregantes. A pesar de que han aparecido sucesivamente varios analizadores rápidos "a pie de cama del paciente", hasta el momento ninguno se ha impuesto como el más apropiado para estudiar el efecto de la aspirina y el clopidogrel, y actualmente los métodos considerados más exactos para determinar la respuesta a estos fármacos son la agregometría óptica y la citometría de flujo. No existe definición consensuada y universalmente aceptada de resistencia a la aspirina y al clopidogrel, y las guías de práctica clínica no recomiendan el uso de los tests de función plaquetaria para monitorizar el efecto de estos fármacos y optimizar la respuesta.

La utilización de dosis de aspirina superiores a los 100 mg/día como tratamiento de mantenimiento a largo plazo en la prevención cardiovascular no sólo no disminuye la aparición de eventos aterotrombóticos sino que aumenta la incidencia de síntomas gastrointestinales y problemas hemorrágicos. El empleo de dosis de carga de clopidogrel superiores a 300 mg y dosis de mantenimiento mayores de 75 mg/día no está recomendado rutinariamente por las guías de práctica clínica vigentes, aunque la utilización de 600 mg como dosis de carga parece segura y eficaz, y es empleada cada vez con mayor frecuencia, especialmente cuando el paciente va a ser sometido a ICP y necesita una rápida inhibición de la agregación plaquetaria. En caso de implante de un stent farmacoactivo se debe mantener doble terapia antiagregante durante un año como mínimo.

Diferentes dosis de carga y mantenimiento de aspirina y clopidogrel, así como nuevos agentes antiagregantes inhibidores del receptor P2Y12 del ADP más potentes y con un efecto más predecible, están siendo investigados en diferentes ensayos clínicos aleatorizados (PLATO, CHAMPION y CURRENT/OASIS-7), proporcionando información más específica del manejo práctico del tratamiento antiagregante en diferentes situaciones clínicas.

La persistencia de una elevada reactividad plaquetaria post tratamiento se relaciona fuertemente con la recurrencia de eventos clínicos adversos en el seguimiento: sin embargo, se desconoce qué estrategia específica se debe seguir con estos pacientes. Distintos ensayos clínicos han propuesto dosis más agresivas y nuevos agentes antiagregantes, pero la conocida hipótesis "cuanto más bajo, mejor" clásicamente empleada en el campo de los tratamientos hipolipemiantes, no puede ni debe ser extrapolada al campo de los tratamientos antiagregantes, ya que los beneficios derivados del mayor grado de inhibición de la agregación plaquetaria pueden verse contrarrestados e incluso anulados por la aparición de complicaciones hemorrágicas, debido al mal pronóstico asociado con los sangrados en los pacientes con enfermedades cardiovasculares, especialmente durante la fase aguda. Este viejo dogma aplicado al campo del tratamiento antitrombótico ha asociado habitualmente a los agentes más potentes con una mayor incidencia de eventos hemorrágicos mayores.

 

 

SUMMARY
ASPIRINE AND CLOPIDOGREL RESISTANCE OR A VARIABLE RESPONSE. CLINICAL IMPLICATIONS
Aspirin and clopidogrel benefits in coronary artery disease treatment and prevention are widely recognized; nevertheless, not all the patients answer from the same degree to this treatment, and some of them have adverse cardiovascular events in the long term follow up regardless the optimal treatment. This review is focused in the definition, responsible mechanisms and clinical implications of resistance and/or variability in the response to aspirin and to clopidogrel, as well as in the possible strategies to improve the response to these drugs. A minor response to the antiplatelet drug effects is widely related to recurrence of mayor adverse cardiovascular events in the long term follow up. Nevertheless, there is not an exact and agreed definition of aspirin and clopidogrel resistance. The therapeutic response to these drugs follows a normal distribution, therefore, it would be more appropriate to refer this phenomenon as response variability instead of resistance, with clinical implications: to minor response, major probability of adverse events in the long term follow up. Highest doses of aspirin, more than 75-81 mg/24 h, in the prevention of mayor adverse cardiac events not only is not related to a major recurrence of thrombotic complications, but it is also associated with an increase of hemorrhagic complication risk. Clopidogrel loading dose >300 mg and maintenance dose >75 mg/24 h are not still recommended by the current guides of clinical practice, although a loading dose of 600 mg of clopidogrel seems sure and effective.

 

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Cuando un estudiante llega a mí y me dice que desea ser útil a la humanidad y dedicarse a la investigación para aliviar el sufrimiento humano, le aconsejo que se dedique a la caridad. La investigación científica necesita auténticos egoístas que busquen su propio placer y satisfacción, y los encuentren resolviendo los rompecabezas de la naturaleza.
ALBERT SZENT-GYÖRGI

Publicación: Octubre 2008

 


 

Editorial Electrónica
de FAC





XXXI Congreso
Nacional de Cardiología
Buenos Aires


31 Mayo,
1-2 Junio 2013



7vo. Congreso Virtual
de Cardiología

1º Setiembre al
30 Noviembre, 2013