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Publicaciones > Revista > 08V37N3          f             

La "resistencia a la aspirina". Cuando se instala un concepto
que no tiene fundamentación científica.

RAUL ALTMAN

Centro de Trombosis de Buenos Aires.
Cátedra de Magister en Trombosis, Facultad de Medicina y Unidad Docente Buenos Aires, Universidad Nacional de Tucumán.
Dirección postal: Viamonte 2008. 1056 Buenos Aires. Argentina
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La aspirina actúa primariamente interfiriendo con la biosíntesis de los prostanoides cíclicos, el tromboxano A2, la prostaciclina y otras prostaglandinas. La aspirina inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa-1 (COX-1). Acetila la serina-530, induciendo un defecto funcional permanente de la plaqueta. La vida media de la aspirina en la sangre circulante es de 20 minutos. Es rápidamente desacetilada y se convierte in vivo en salicilato, que no afecta la actividad de la COX-1 ni de la COX-2 [1]. Como las plaquetas no pueden generar nueva ciclooxigenasa, el efecto de la aspirina se prolongará durante el tiempo de sobrevida de la plaqueta, que es de alrededor de 10 días. Por ello, después de una dosis única de aspirina la actividad de la COX plaquetaria se recuperará en alrededor del 10% por día, de acuerdo con la generación de nuevas plaquetas por parte de los megacariocitos.

Pero desde el punto de vista funcional, no es necesario que se produzca la recuperación del 100% para lograr una hemostasia normal. Es suficiente que un 20% de ellas tenga una COX-1 normal para tener una hemostasia eficiente. Este dato es importante en las trombocitopenias o en pacientes que deban ir a cirugía estando bajo el efecto antiagregante de la aspirina.

Es necesaria la disminución en más del 95% de la generación del tromboxano A2 para inhibir la función de las plaquetas [2].

La inhibición de la función plaquetaria por aspirina indicada por agregometría se produce muy rápidamente, y depende, en parte, de la forma farmacológica en que se la administre. Después de la ingestión de 320 mg del acetilsalicilato de lisina, la agregación plaquetaria frente al ácido araquidónico estará inhibida a los 5 minutos, pero se producirá después de 30 a 60 minutos si se administra la misma dosis de ácido acetilsalicílico, también por vía oral [3].

Estudios epidemiológicos han demostrado que tanto las dosis muy bajas (30 mg) como las muy altas (1.500 mg) de aspirina tienen un efecto antitrombótico equivalente, lo cual sugeriría que la inhibición de la COX-1 es el factor crucial en su capacidad para la prevención de la trombosis [4]. No obstante, y según la publicación de Syrbe y colaboradores5, pareciera que son necesarias dosis individuales para conseguir una inhibición completa ex vivo de la agregación plaquetaria. Por ello deberían utilizarse dosis ajustadas en individuos con enfermedad cardiovascular, para prevenir el fracaso (¿o resistencia?) durante la terapéutica con aspirina.

No obstante los resultados favorables obtenidos en la prevención de los accidentes trombóticos arteriales, y que han determinado que se la considere el gold standard para el tratamiento de estas patologías, la aspirina es un inhibidor débil de la función plaquetaria, y no ofrece una actividad antitrombótica suficiente en ciertas circunstancias clínicas o experimentales. Esto permite suponer que ejercería sus efectos antitrombóticos a través de otros mecanismos y no sólo de la débil inhibición de la agregación plaquetaria. Y estos mecanismos podrían ser, al menos, tanto o más importantes que su actividad antiplaquetaria [6]. Entonces, el fracaso del ácido acetilsalicílico para lograr modificar la agregación plaquetaria o proteger al individuo de eventos cardiovasculares trombóticos, podría ser atribuido a variados y diferentes mecanismos [7]. Por ejemplo, la aspirina disminuye significativamente los niveles de los factores relacionados con la inflamación en modelos animales. Puede inhibir marcadamente el crecimiento de la placa ateromatosa. Inhibe la proliferación de las células musculares lisas del vaso. Disminuye ex vivo la generación de trombina en plasma rico en plaquetas activado por el ácido araquidónico, efecto que es potenciado por el clopidogrel [8].

Si esta disminución de la generación de trombina también se produce in vivo, a nivel de la lesión endotelial, y si puede tener implicancias clínicas, aún no está definido.

En el grupo de varones sanos del Physicians Health Study, quienes se encontraban dentro del cuartilo más alto entre aquellos con elevación de la proteína C-reactiva, mostraron un beneficio significativo por el tratamiento con dosis de 325 mg/día por medio de aspirina en comparación con quienes se encontraban en el cuartilo más bajo [9].

Además, en pacientes con enfermedad coronaria, la aspirina redujo los niveles de proteína C-reactiva y también los de interleuquina-1beta, así como la activación plaquetaria después de dos meses de tratamiento con dosis bajas [10,11].

La aspirina también modula la fibrinólisis, aumenta la porosidad de la fibrina, facilita la inhibición de la activación plaquetaria por los neutrófilos (efecto que parece estar mediado por el óxido nítrico), protege a las lipoproteínas de baja densidad de las modificaciones oxidativas, etcétera.

Por estas razones, es muy simplista suponer que el débil efecto antiplaquetario de la aspirina es la única causa que favorece su acción antitrombótica, o es el que determinaría solamente el fracaso del tratamiento.

El fracaso de la aspirina para producir la esperada inhibición de la agregación plaquetaria puede ser atribuido a diversos mecanismos. En algunos sujetos no se obtiene la esperada inhibición plaquetaria en base a las pruebas de laboratorio que miden la activación o la agregación de las plaquetas, una situación denominada "resistencia a la aspirina" [12].

Como señalan Antonio de Miguel y colaboradores, en su artículo de revisión publicado en este número de la Revista [13], y como también lo han hecho otros autores [7,14], "resistencia" a la aspirina es un término pobremente definido. Una respuesta inadecuada a la aspirina fue definida por Friend y colaboradores [15] como una agregación mayor o igual al 50% usando el instrumento PFA-100. Gum y colaboradores [16] definieron la resistencia a la aspirina sobre la base de la agregación plaquetaria: una agregación del 70% o mayor con 10 µM de ADP y del 20% o mayor con 0,5 mg/mL de ácido araquidónico, conforma la resistencia a la aspirina. Adicionalmente, también definen como semirrespondedores a quienes presentan uno solo de los dos criterios. Y existen también numerosas definiciones adicionales.

No parece existir correlación entre los resultados que se obtienen por agregometría y aquellos que se obtienen con otros métodos, como el uso del PFA-100, según lo demostrado por Gum y colaboradores [16] en 18 pacientes en quienes se detectó resistencia a la aspirina por agregación plaquetaria en tanto sólo 4 presentaron resistencia con el PFA-100.

A través de experimentos de agregación plaquetaria ex vivo en plasma rico en plaquetas demostramos, hace varios años, que el efecto inhibitorio de la aspirina administrada a voluntarios normales, usando como agonista el ácido araquidónico, desaparecía por el uso de dos estímulos: ácido araquidónico más ADP o más colágeno. En estas condiciones experimentales se obtenía una agregación plaquetaria normal, aun cuando la determinación de tromboxano A2 se encontraba en menos del 5% de su valor normal, en todos los plasmas ricos en plaquetas aspirinizados. Este sistema de estímulos sinérgicos de la agregación plaquetaria refleja mejor lo que sucede in vivo ante la lesión endotelial: múltiples estímulos actúan al mismo tiempo para lograr un tapón plaquetario. Desde que estos estímulos combinados constituyen una respuesta "fisiológica" en los sitios ante una eventual lesión endotelial, obtener una agregación normal no puede llamarse "resistencia a la aspirina" [17-19].

De manera que la resistencia a la aspirina no sólo depende de las condiciones del paciente sino también de la metodología que se emplea para determinar la respuesta ex vivo en el laboratorio.

A pesar de las dificultades para definir la "resistencia a la aspirina" y de que sería más adecuado englobar a estos pacientes dentro de los "fracasos de la aspirina" a largo plazo, los pacientes resistentes se encontrarían en un grupo de riesgo mayor para la presentación de eventos cardiovasculares clínicos comparados con aquellos pacientes sensibles. Pese a lo controvertido de los estudios aislados, dos metaanálisis recientes han encontrado una relación directa entre "resistencia a la aspirina" y eventos cardiovasculares [20-22].

También se ha descripto la "resistencia al clopidogrel" [23]. Se han definido como no respondedores al clopidogrel a los pacientes en quienes la agregación plaquetaria ex vivo en plasma rico en plaquetas estimuladas con 5 y 20 mol/L de ADP induce una inhibición de la agregación plaquetaria menor del 10% de los valores basales a las 4 horas de la ingestión de 600 mg de clopidogrel. Semirrespondedores han sido considerados los pacientes con una inhibición de la agregación plaquetaria del 10% al 29%. Y respondedores han sido considerados los sujetos con una inhibición de la agregación plaquetaria mayor del 30% al compararlos con los valores basales que corresponderían a una agregación del 100%.

Las causas de la variabilidad de la respuesta al clopidogrel son diversas y muchas aún no han sido explicadas. En primer lugar, hay que considerar el estado de reactividad basal de las plaquetas (suponemos que plaquetas con diferente reactividad basal deberían tener diferente sensibilidad a los metabolitos activos del clopidogrel).

En segundo lugar, el polimorfismo del citocromo P450 influye en la velocidad y en la tasa de formación del metabolito activo del clopidogrel. Sólo el 15% del clopidogrel ingerido se transforma en sustancia activa; el resto se metaboliza en productos que no afectan la función de las plaquetas. La tasa de formación del metabolito activo es mayor con una nueva tienopiridina (prasugrel) [24]. El efecto de esta nueva droga, medido por la agregación plaquetaria, es más rápido que el que se obtiene con el clopidogrel y también será menor la cantidad de no-respondedores [25,26].

Finalmente, hay que tener en cuenta las interacciones medicamentosas, de las cuales la más mencionada en la literatura es la interacción del clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones [27]. En cambio no se ha demostrado su interacción con las estatinas [28].

Dentro de los esquemas de tratamiento, hay que tener presente que es de práctica asociar a las tienopiridinas (clopidogrel y prasugrel) con la aspirina en la prevención cardiovascular.

En conclusión, la "resistencia" a la aspirina depende de muchas circunstancias independientes de su acción antiagregante, y sería más adecuado utilizar el término "fracaso del tratamiento", lo cual puede ser avalado por el hecho de que el aumento de la dosis de aspirina puede inhibir sensiblemente la agregación plaquetaria en pacientes no-respondedores o parcialmente respondedores.

Como han señalado Patrono [14] y otros autores [7], la recurrencia de un evento vascular en pacientes en tratamiento crónico con aspirina debe ser definida como "fracaso de la terapéutica" y no como "resistencia", y el artículo de Antonio De Miguel y colaboradores [13] refuerza el concepto de "insuficiencia del tratamiento" o "variabilidad en la respuesta" más que el de resistencia.

Las combinaciones de aspirina y clopidogrel, así como la de los nuevos antiagregantes plaquetarios, determinan una mayor potencia en su capacidad para inhibir la función plaquetaria, con lo cual se logra una menor incidencia de fracasos terapéuticos (menor resistencia, si se quisiera homologar ambas terminologías) y una mayor capacidad para prevenir las complicaciones trombóticas arteriales.

Las drogas antitrombóticas interfieren tanto con el mecanismo trombótico como con la hemostasia normal, por lo cual la contrapartida de una mayor prevención por drogas más efectivas es el potencial aumento de las complicaciones hemorrágicas [29-31]. Incluyendo las hemorragias fatales. Este no es un dato menor, ya que la hemorragia, de por sí una complicación preocupante, determina la suspensión del tratamiento, con la posibilidad del  incremento de las complicaciones trombóticas (riesgo de muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y trombosis del stent).

Sin duda, resolver una hemorragia que no resulta fatal ni compromete la vida del paciente es más fácil que obtener la remisión de un cuadro trombótico, pero deberíamos encontrar vías terapéuticas alternativas, no sólo la de medicamentos más eficaces que aumentan el índice de prevención trombótica a costa de un mayor potencial hemorrágico, sino la reducción de la capacidad trombogénica de la placa ateromatosa a través de la disminución de la potencia inflamatoria de la misma [32] y, con ello, la capacidad de generar trombina localmente con la consecuente aparición o extensión del proceso trombótico. Existen estudios que orientan hacia esta posibilidad terapéutica [33-35].

 

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No existe libertad para el hombre débil.
GEORGE MEREDITH

Publicación: Octubre 2008

 


 

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