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Publicaciones > Revista > 10V39N4

Lp-PLA2 ¿Cuál es su importancia?

CHRISTOPHER P. CANNON, THOMAS F. O’DONNEL

Harvard Medical School.
Dirección postal: Christopher P. Cannon. Harvard Medical School. Brigham and Women’s Hospital. 75 Francis Street. Boston. MA 02115. USA.
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El autor de este trabajo declara al mismo no afectado por conflictos de intereses.

 


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A pesar del continuo progreso en el campo de la enfermedad arterial coronaria (EAC), la incidencia de eventos cardiovasculares aún es importante, y la enfermedad cardíaca sigue siendo la principal causa de muerte en la población americana [1]. El ensayo PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) mostró que, a pesar de la terapia con altas dosis de estatinas, persiste en los pacientes un riesgo residual del 22,4% para muerte o eventos cardiovasculares mayores dos años después de un síndrome coronario agudo [2]. En el estudio TNT (Treating to New Targets Trial), los pacientes con enfermedad coronaria estable tratados intensivamente con estatinas todavía tenían un riesgo residual del 8,7% de presentar un evento adverso mayor cardiovascular en los 4 años siguientes [3,4]. En consecuencia, son necesarias nuevas terapias para optimizar el estándar actual de tratamiento, si el progreso ha de hacerse.

 

Lp-PLA2
La lipoproteína asociada a la fosfolipasa A2 (Lp-PLA2) es una enzima sintetizada y secretada por distintas células del sistema inmune (monocitos, macrófagos, linfocitos T y mastocitos) [5]. En los seres humanos, el 80% de la Lp-PLA2 en plasma circula unida al C-terminal de la ApoB, en fragmentos de la lipoproteína de baja densidad (LDL). La fracción restante circula unida a lipoproteínas de alta densidad (HDL) o se sintetiza localmente en el sitio de inflamación6. Luego de que la LDL se oxida en un sitio de inflamación, como ocurre en una placa de la neoíntima, la Lp-PLA2 se escinde en dos mediadores de la inflamación, lisofosfatidilcolina (Liso-PC) y ácidos grasos oxidados no esterificados (oxNEFAs) [5].

La Lp-PLA2 tiene una afinidad particular por fragmentos pequeños y densos de LDL, que son considerados los más patogénicos [7].

 

Lp-PLA2 Y LAS PLACAS VULNERABLES
Se ha observado que la concentración de la Lp-PLA2 aumenta en los casos de ruptura de placas, con niveles de expresión significativamente más bajos en placas estables [8,9]. La Lp-PLA2 puede constituirse en un marcador de inestabilidad de la placa [10]. Sus productos, la lisofosfatidilcolina (Liso-PC) y los ácidos grasos oxidados no esterificados (oxNEFAs) son quimiotácticos para los macrófagos y se ha demostrado que la Liso-PC induce apoptosis de macrófagos en la placa ateromatosa [9]. La Lp-PLA2 que penetra, con las partículas de LDL, en una placa en desarrollo, produce liso-PC, que recluta más macrófagos en el sitio. Esta migración de macrófagos  produce y secreta cantidades adicionales de Lp-PLA2, antes de inducirse la apoptosis de la Liso-PC. El bucle de retroalimentación positivo resultante puede conducir a la progresión y expansión del núcleo necrótico de la placa y al adelgazamiento de la capa fibrosa (Figura 1) [11].

Figura 1. Lp-PLA2 un actor clave en la aterosclerosis. Progresión y expansión del core necrótico de la placa. Lp-PLA2 es transportada al interior de la placa por las partículas de LDL. La molécula de LDL oxidada se constituye en el sustrato de la Lp-PLA2. Lp-PLA2 escinde a las moléculas de LDL en Lyso-PC y oxNEFAs, las cuales promueven inflamación y apoptosis, y contribuyen a la formación del core necrótico y al adelgazamiento de la capa fibrosa. (Adaptado de Zalewsky y Macphee. ATVB 2005).

La Lp-PLA2 y la Liso-PC también pueden contribuir al proceso de ateroesclerosis mediante la inducción de disfunción endotelial. La Liso-PC incrementa el estrés oxidativo, disminuye la síntesis de la enzima óxido nítrico sintetasas endotelial y disminuye la migración de células endoteliales a los sitios de injuria [12].

 

Lp-PLA2 Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
La Lp-PLA2 es un marcador fiable del riesgo incrementado de eventos cardiovasculares. Un metaanálisis de 32 estudios mostró que la masa de Lp-PLA2 y su actividad se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, ictus isquémico y mortalidad vascular independiente de los factores de riesgo convencionales y de las cifras de PCR ultrasensible [13]. El estudio de prevención WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) encontró que los niveles en plasma de Lp-PLA2 masa se asociaron independientemente con una duplicación del riesgo de infarto de miocardio no fatal, muerte por enfermedad coronaria o necesidad de revascularización, en pacientes con cardiopatía coronaria establecida [14]. En el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), en los pacientes con niveles de LDL < 130 mg/dL, el incremento en plasma de la Lp-PLA2 masa se asoció con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares [15]. El estudio PROVE-IT demostró que la actividad de la Lp-PLA2, treinta días después de un síndrome coronario agudo, se asocia con un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, independientemente de las cifras de LDL y de PCR ultrasensible [16]. La expresión de Lp-PLA2 en la túnica media de placas carotídeas se vinculó con un incremento triplicado del riesgo de eventos cardiovasculares [17] (Figura 2).

Figura 2. Expresión de Lp-PLA2 carotídea y evolución cardiovascular. La expresión de Lp-PLA2 por encima de la media se vinculó con el incremento de la frecuencia de eventos 3 veces (A) y con el aumento de la frecuencia de revascularización (B). (Hermann J, et al. Eur Heart J 2009; 30: 2930)

 

DARAPLADIB
El darapladib es un potente inhibidor competitivo de la enzima Lp-PLA2, selectivo y reversible, que ha demostrado capacidad para reducir la actividad de Lp-PLA2 hasta en un 95% de manera dosis dependiente [18]. El darapladib también es efectivo como complemento de la terapia hipolipemiante vigente. Incluso en presencia de un tratamiento intensivo con estatinas, 160 mg/día de darapladib logran la reducción de la actividad de Lp-PLA2 en un 66% (Figura 3) [19].

Figura 3. Efecto de darapladib en la actividad de Lp-PLA2 en pacientes con enfermedad coronaria estable. Darapladib como terapia adjunta al tratamiento intensivo con estatinas redujo significativamente (66%) la actividad de Lp-PLA2. (Mohler ER, et al. JACC 2008; 51: 1632-1641)

La inhibición de la enzima Lp-PLA2 ha demostrado ser efectiva para limitar el desarrollo de la placa y mejorar la evolución de los pacientes. En cerdos diabéticos con niveles altos de colesterol, el darapladib redujo la progresión de ateroesclerosis [10]. El estudio IBIS-2 (Integrated Biomarkers and Imaging Study) mostró, con la integración de biomarcadores e imágenes, cómo el empleo de darapladib redujo en un 50% la actividad de la Lp-PLA2 y detuvo la expansión del núcleo necrótico. En el grupo placebo, el núcleo necrótico continuó creciendo, a pesar de la adherencia a las normas vigentes de atención (Figura 4) [20].

Figura 4. Resultados del estudio IBIS-2. Este estudio demostró que darapladib detuvo la expansión del core necrótico. En el grupo placebo, el core necrótico continuó su expansión. (Serruys PW, et al. Circulation 2008).

 

Dos ensayos, actualmente en curso, han sido diseñados para investigar más a fondo al darapladib y precisar su potencial terapéutico: el estudio STABILITY (Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Inhibition of Darapladib Therapy Trial) y el estudio SOLID-TIMI 52 (Stabilization of Plaques Using Darapladib Trial).

El estudio STABILITY es un estudio de fase III con darapladib, multicéntrico internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo, en pacientes con enfermedad arterial crónica. Su objetivo es comprobar si la estabilización de la placa ateroesclerótica, mediante la inhibición de la enzima Lp-PLA2 con darapladib como terapia de primera instancia, reduce el riesgo de muerte por eventos cardiovasculares, de infarto no mortal o de ictus no fatal. Este estudio tiene como meta enrolar 15.500 pacientes con un seguimiento previsto de tres años [21].

A diferencia del estudio STABILITY, el estudio SOLID-TIMI 52 ha sido diseñado para investigar y valorar la utilidad terapéutica del darapladib en la estabilización de la placa cuando se lo emplea en los primeros 30 días de un síndrome coronario agudo, en un grupo de pacientes de alto riesgo. También es un estudio de fase III, multicéntrico internacional, aleatorizado, doble ciego, con darapladib controlado frente a placebo, con una meta de enrolamiento de 11.500 pacientes y un seguimiento promedio de 3 años [22].

 

POSIBLES EFECTOS ATEROPROTECTORES DE Lp-PLA2
Cuando fue descubierta, la Lp-PLA2 fue descripta como un factor ateroprotector. Estudios posteriores han sugerido que los efectos proaterotrombóticos posiblemente sobrepasan cualquier capacidad ateroprotectora, teniendo presente que aún existe cierta controversia. La Lp-PLA2 fue inicialmente descubierta y descripta como factor acetilhidrolasa activador de plaquetas (PAF-AH) debido a su capacidad para degradar in vitro al factor activador de plaquetas. Sin embargo no se ha demostrado que este efecto persista in vivo [20].

Los estudios de pacientes con mutaciones en el gen de la Lp-PLA2 que resultan en una reducción de su expresión, han arrojado resultados mixtos. Los primeros estudios encontraron mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular en los portadores de esta mutación, pero un estudio reciente, de mayores dimensiones y con mayor poder, no encontró evidencia del incremento de riesgo citado previamente [18,23]. Se espera que los estudios STABILITY y SOLID aporten una visión más completa del papel de la Lp-PLA2 y de los potenciales beneficios terapéuticos de su inhibición con darapladib, un inhibidor selectivo de la Lp-PLA2 representante de una nueva clase de agentes terapéuticos cuyo blanco es la inflamación en el tratamiento de la ateroesclerosis.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Loyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al: Executive summary. Heart disease and stroke statistics-2010 update: a report from The American Heart Association. Circulation 2010; 121: 948-954.
  2. Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, McCabe CH, Braunwald E: Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive lipid-lowering statin therapy compared with moderate lipid-lowering statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) trial. JACC 2009; 54: 2358-2362.
  3. Waters DD: Clinical insights from the Treating to New Targets trial. Prog Cardiovasc Dis 2009; 51: 487-502.
  4. La Rosa JC, Deedwania PC, Shepherd J, et al: Comparison of 80 versus 10 mg of atorvastatin on occurrence of cardiovascular events after the first event (from the Treating to New Targets [TNT] trial). Am J Cardiol 2010; 105: 283-287.
  5. Macphee CH, Nelson J, Zalewski A: Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis and its potential as a therapeutic target. Curr Opin Pharmacol 2006; 6: 154-161.
  6. Madjid M, Ali M, Willerson JO: Lipoprotein-associated phospholipase A2 as a novel risk marker for cardiovascular disease: a systematic review of the literature: Tex Heart Inst J 2010; 37: 25-39.
  7. Lonn E: Lipoprotein.associated phospholipase A2: a new therapeutic target. Can J Cardiol 2010 (Suppl A): 27A-31A.
  8. Mannheim D, Herrmann J, Versari D, et al: Enhanced expression of Lp-PLA2 and lysophosphatidylcholine in symptomatic carotid atherosclerotic plaques. Stroke 2008; 39: 1448-1455.
  9. Kolodgie FD, Burke AP, Skorija KS, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 2523-2529.
  10. Wilensky RL, Shi Y, Mohler ER 3rd, et al: Inhibition of lipoprotein-associated phospholipase A2 reduces complex coronary atherosclerotic plaque development. Nat Med 2008; 14: 1059-1066.
  11. White H: Why inhibition of lipoprotein-associated phospholipase A2 has the potential to improve patient outcomes (Editorial). Curr Opin Cardiol 2010; 25: 299-301.
  12. Levi S, McConnell JP, Rihal CS, et al: Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans. Circulation 2007; 115: 2715-2721.
  13. Thompson A, Gao P, Orfei L, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010; 375: 1536-1544.
  14. Packard CJ, O’Reilly DS, Caslake MJ, et al: Lipoprotein-associates phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. NEJM 2000; 343: 1148-1155.
  15. Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 2004; 109: 837-842.
  16. O’Donoghue M, Morrow DA, Sabatine MS, et al: Lipoprotein-associated phospholipase A2 and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes in the PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction) trial. Circulation 2006; 113: 1745-1752.
  17. Herrmann J, Mannheim D, Wohlert C, et al: Expression of lipoprotein-associated phospholipase A(2) in carotid artery plaques predicts long-term cardiac outcome. Eur Heart J 2009; 30: 2930-2938.
  18. Bui QT, Wilensky RL: Darapladib. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19:161-168.
  19. Mohler ER 3rd, Ballantyne CM, Davidson MH, et al: The effect of darapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease risk equivalent: the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. JACC 2008; 51: 1632-1641.
  20. Serruys PW, Garcia-Garcia HM, Buszman P, et al: Effects of the direct lipoprotein associated phospholipase A(2) inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque. Circulation 2008; 118: 1172-1182.
  21. The stabilization of atherosclerotic plaque by initiation of darapladib therapy trial (STABILITY). ClinicalTrials.gov 2009. In.
  22. The Stabilization of Plaques Using Darapladib-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SOLID-TIMI): ClinicalTrials.gov 2009. In.
  23. Yamada Y, Izawa H, Ichihara S, et al: Prediction of the risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidate genes. NEJM 2002; 347: 1916-1923.

 

 

 

Había engullido montones de sabiduría, pero daba la impresión de que toda ella hubiera seguido un camino equivocado.

LICHTENBERG

 

Publicación: Diciembre 2010

 


 

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