1024x768


ISSN 0326-646X

f Editores
f Ejemplar actual
f Ejemplares anteriores
f Búsqueda de Artículos
f Instrucciones para autores
f Suscripción a la edición electrónica
f Actualice sus datos para recibir la Revista
f Contacto

 

Publicaciones > Revista > 10V39N4

La importancia del control de la frecuencia
cardíaca en el manejo de la falla cardíaca.

FLORIAN CUSTODIS, JAN CHRISTIAN REIL, ULRICH LAUFS, MICHAEL BÖHM

Klinik für Innere Medizin III.
Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin.
Dirección postal: Florian Custodis. Universitätsklinikum des Saarlandes. 66421 Homburg/Saar. Germany.
Correo electrónico
Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de intereses.

 


Versión en PDF - Versión para imprimir Imprimir sólo la columna central

 

La frecuencia cardíaca, una variable clínica de fácil acceso, depende del control del sistema nervioso autónomo. Durante la actividad física, la frecuencia cardíaca se acelera debido a un aumento del tono simpático y a una disminución del tono parasimpático. Además de la tensión de pared y la contractilidad miocárdica, la frecuencia cardíaca determina el consumo energético y la demanda de oxígeno, y define el gasto cardíaco [1]. En las últimas décadas una amplia línea de investigación se centró en el valor predictivo de la frecuencia cardíaca en la población general y en los pacientes afectados por enfermedades cardiovasculares. La literatura reciente indica que una elevada frecuencia cardíaca en reposo es un importante factor de riesgo cardiovascular, independientemente de los clásicos factores de riesgo y de otras variables potenciales de confusión, demográficas y fisiológicas [2-5]. El incremento de la frecuencia cardíaca en reposo ha demostrado ser un predictor importante de mortalidad en los trastornos cardiovasculares, como sucede en la enfermedad arterial coronaria, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca crónica [6-8]. Datos experimentales y clínicos sugieren que el incremento sostenido de la frecuencia cardíaca, independientemente de qué lo dispare, desempeña un papel directo en la patogénesis de la ateroesclerosis y en la injuria miocárdica, afectando la iniciación, progresión y severidad de la enfermedad, y contribuyendo a la precipitación de eventos vasculares y miocárdicos [9-13] (Tabla 1).

 

FISIOPATOLOGIA
La frecuencia cardíaca se vuelve relevante en determinadas circunstancias fisiopatológicas; tal el caso de la enfermedad arterial coronaria, al afectar el balance entre el aporte y la demanda miocárdica de oxígeno. El aumento de la frecuencia cardíaca propicia un desequilibrio entre la oferta, que disminuye, y la demanda, cada vez mayor, lo cual contribuye a la isquemia miocárdica y a posterior angina [1]. Con la circulación coronaria intacta, la vasodilatación metabólica sirve para aumentar el flujo sanguíneo coronario, hecho que coincide con el aumento de la demanda de oxígeno. Sin embargo, en presencia de una estenosis coronaria severa, cuando la capacidad de autorregulación de la circulación coronaria no puede mantener el flujo normal de sangre coronaria, cualquier incremento en la frecuencia cardíaca (o más precisamente, una reducción adicional en el tiempo de perfusión diastólica) compromete el flujo sanguíneo coronario [14]. En presencia de una isquemia miocárdica regional, una arteria coronaria severamente estenótica se conecta a través de colaterales con una arteria coronaria intacta, dando lugar a una redistribución típica de la sangre hacia la arteria coronaria intacta (fenómeno de robo). Además de este fenómeno de robo, la severidad hemodinámica de una estenosis coronaria es mayor con el incremento de la frecuencia cardíaca debido también al fenómeno de mayor turbulencia. Este efecto contribuye a comprometer aún más el flujo coronario [15].

El incremento de la frecuencia cardíaca en reposo es un hallazgo clave en la insuficiencia cardíaca aguda y crónica, y representa un predictor de pronóstico negativo [16]. Mecanismos neuroendocrinos, como el aumento de la actividad simpática y del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se activan en la insuficiencia cardíaca y contribuyen a la progresión de la disfunción ventricular [17].

El incremento de la actividad simpática se asocia con un aumento de las catecolaminas circulantes, especialmente la norepinefrina, y provoca una estimulación cronotrópica positiva, que puede resultar en un ritmo cardíaco acelerado en reposo. Este aumento de la frecuencia cardíaca puede afectar directamente al rendimiento cardíaco por la alteración del consumo de oxígeno, la reducción de la perfusión coronaria de llenado diastólico, el deterioro de la relajación y, finalmente, el efecto proarrítmico de las catecolaminas. Además, el aumento de la frecuencia cardíaca puede, por sí mismo, causar insuficiencia cardíaca.

En los pacientes con fibrilación auricular y con un inadecuado control del ritmo cardíaco, la disminución de la fracción de eyección ventricular puede producirse en cuestión de días [18]. Después del adecuado control de la frecuencia ventricular, la mejoría gradual de la función ventricular izquierda puede lograrse en las semanas y/o meses siguientes. En condiciones fisiológicas, el corazón presenta una correlación positiva entre frecuencia y fuerza (efecto Bowditch), desarrollándose un aumento gradual de la contractilidad cuando el ritmo cardíaco se acelera. Esta fuerte correlación positiva entre frecuencia y fuerza se suprime, e incluso se invierte, en el miocardio insuficiente.

La frecuencia cardíaca asociada con deterioro de la relajación miocárdica es especialmente importante en los corazones con insuficiencia cardíaca diastólica [19], la cual se caracteriza por una alteración de la relajación y/o disminución de la distensibilidad del ventrículo, mientras que la función sistólica del ventrículo izquierdo se encuentra conservada en gran medida. El incremento de la frecuencia cardíaca acorta la duración de la diástole; además, limita el lleno ventricular y compromete la alteración de relajación preexistente de estos corazones.

 

ABORDAJE TERAPEUTICO
Basándonos en la evidencia que aporta un importante número de estudios clínicos y grandes ensayos de insuficiencia cardíaca, las estrategias terapéuticas que disminuyen la frecuencia cardíaca mejoran el pronóstico, mientras que aquellas estrategias que se acompañan de un incremento de la frecuencia cardíaca han exhibido efectos adversos en sobrevida. El significado de la frecuencia cardíaca sobre la mortalidad fue evaluado retrospectivamente en un subanálisis del estudio CIBIS II con bisoprolol, del MERIT-HF con metoprolol y del COMET con carvedilol/metoprolol [20.

Estos estudios de grandes dimensiones incluyeron un total de casi 10.000 pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica avanzada (NYHA clase II-IV). La tendencia general de esos tres ensayos demuestra claramente que el incremento de la frecuencia cardíaca en reposo contribuye a la pobre sobrevida de estos pacientes. Estas experiencias están en consonancia con estudios previos con betabloqueantes y otros fármacos aprobados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca que mostraron mayores beneficios en los sujetos con elevadas frecuencias cardíacas basales (> 80 lat/min), y en quienes se logró una importante reducción de la frecuencia cardíaca (> 10 lat/min) después del tratamiento implementado [2].

Sin embargo aún se desconoce si o en qué medida los beneficios de los betabloqueantes en pacientes con insuficiencia cardíaca se deben a la reducción de la frecuencia cardíaca por sí misma o a otros efectos beneficiosos derivados de la interrupción de las vías de señalización beta maladaptativas (apoptosis, expresión de genes fetales, manejo de Ca2, etc.). Con el propósito de determinar si el beneficio que se logra con los betabloqueantes en la sobrevida de la falla cardíaca se asocia con la magnitud de la reducción de la frecuencia cardíaca o con la dosis betabloqueante, un metaanálisis reciente [20] demostró una estrecha relación de los resultados con la reducción de la frecuencia cardíaca, y no así con la dosis de betabloqueantes.

Como los betabloqueantes reducen considerablemente la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo) son los agentes más apropiados para ser comparados con la ivabradina, un inhibidor de los canales I(f) que actúan directamente en el nodo sinusal [21].

La ivabradina induce una rápida y sostenida reducción de la frecuencia cardíaca, de manera dosis-dependiente en reposo y durante el ejercicio, sin efectos significativos sobre la conducción auriculoventricular, la contracción/relajación del ventrículo izquierdo y/o de los tejidos vasculares. Experiencias individuales con ivabradina pueden extraerse de reportes de casos de falla cardíaca con alteraciones hemodinámicas especiales [22].

En pacientes en falla cardíaca que cursen una descompensación aguda del ventrículo izquierdo, con medicación óptima para el tratamiento de la misma, que evolucionen con taquicardia sinusal (120 lat/min) y disnea en virtud de la infusión de dobutamina en la unidad de cuidados cardíacos intensivos, ameritan titular cuidadosamente ivabradina oral hasta una dosis de 15 mg/día para reducir la frecuencia cardíaca en sujetos en tratamiento con dobutamina en curso. La frecuencia cardíaca disminuye 34% al cabo de cinco días, con un notable incremento del volumen sistólico (40%) y disminución simultánea de la resistencia vascular sistémica y pulmonar. Después de retirar la ivabradina, los parámetros hemodinámicos vuelven a empeorar, pero la restitución del tratamiento con ivabradina permite retirar la terapia con dobutamina en los días siguientes, con recuperación posterior.

Teniendo presentes estos efectos es evidente que la reducción de la frecuencia cardíaca puede mejorar el pronóstico de la falla cardíaca.

 

EL ESTUDIO BEAUTIFUL
El primer estudio prospectivo de mortalidad y morbilidad sobre la reducción de la frecuencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad arterial coronaria fue publicado por los investigadores del estudio BEAUTIFUL [23] (Morbidity-mortality Evaluation of the I(f)-inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Artery Disease and Left Ventricular Dysfunction). Este estudio multicéntrico internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grandes dimensiones, enroló 10.917 pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada y severa disfunción ventricular izquierda (FE < 40%). Su objetivo fue investigar si la disminución de la frecuencia cardíaca con ivabradina reducía la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en esos pacientes. Al grupo de intervención se le asignó una dosis inicial de 5 mg de ivabradina dos veces por día para, conforme la frecuencia cardíaca, llegar a una dosis de 7,5 mg dos veces por día, tratamiento éste que se agregaba a la medicación óptima de base: agentes ARA-II (90% de los pacientes), betabloqueantes (87%) y estatinas (76%). La frecuencia cardíaca media de ingreso fue bastante baja (71,6 lat/min) y la fracción de eyección del VI 32,4%. El punto final primario combinado estuvo compuesto por muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio y admisión hospitalaria o readmisión por empeoramiento de la falla cardíaca y revascularización. Los pacientes fueron analizados según la estrategia de intención de tratar. El tratamiento con ivabradina no redujo el punto final primario compuesto al compararlo con el tratamiento médico estándar (Figura 1A).

En el subgrupo de pacientes con frecuencia cardíaca mayor de 70 lat/min (media 79,2 lat/min) la ivabradina redujo el riesgo de mortalidad y de infartos no fatales (-36%) y el riesgo de revascularización coronaria (-30%) comparado con el grupo placebo. En contraste con este resultado beneficioso, en este subgrupo de pacientes la ivabradina no mejoró la morbilidad asociada con la insuficiencia cardíaca.

Un subanálisis del grupo placebo del ensayo probó la hipótesis de que la elevada frecuencia cardíaca basal en reposo es un marcador de mortalidad y morbilidad cardiovascular futuras, y confirmó que una frecuencia cardíaca en reposo > 70 lat/min se asocia con eventos cardiovasculares [8] (Figura 1B). Los pacientes con una frecuencia cardíaca media de 79,2 lat/min presentaron mayor riesgo de revascularización coronaria (38%), admisión hospitalaria por infarto de miocardio (46%), por insuficiencia cardíaca (53%) y por muerte cardiovascular (34%), comparados con aquellos con una frecuencia cardíaca promedio de 64,1 lat/min. La frecuencia cardíaca relativamente baja al ingreso (media 71,6 lat/min) y una reducción de la frecuencia cardíaca de tan sólo 6 lat/min con ivabradina en el estudio BEAUTIFUL, pueden explicar por qué la ivabradina no logró mejores resultados, en este estudio, en pacientes con angina estable y disfunción ventricular izquierda. Estos resultados indicarían que la baja frecuencia cardíaca basal, posiblemente por el betabloqueo preexistente, es responsable de que la inhibición de los canales I(f) no fuese capaz de lograr mayor impacto terapéutico en estos pacientes.

 

Figura 1. A: punto final primario combinado del estudio BEAUTIFUL (muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio, y admisión hospitalaria por empeoramiento de la falla cardíaca). B: riesgo de muerte cardiovascular en el grupo placebo del estudio BEAUTIFUL. (Adaptado de Fox et al [23 y 8].)

 

EL ESTUDIO SHIFT
El propósito del estudio SHIFT fue evaluar el efecto aditivo de la reducción de la frecuencia cardíaca con ivabradina al tratamiento de la falla cardíaca, según lo recomiendan las guías, sobre la evolución cardiovascular, los síntomas y la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica [24]. Este estudio multicéntrico internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, enroló 6.558 pacientes con severa disfunción ventricular izquierda (FE < 35%), el 68% de ellos isquémico y el 32% no isquémico, en ritmo sinusal (> 70 lat/min) e insuficiencia cardíaca sintomática de más de 4 semanas de duración (principalmente en estadio II-III de la NYHA). El grupo de intervención fue tratado con una dosis media de 6,4 mg de ivabradina dos veces por día, que se agregó a la terapia óptima estándar con agentes IECA y ARA-II (91%), betabloqueantes (89%) a la dosis máxima tolerada. El 56% de los pacientes con betabloqueantes fueron tratados con al menos el 50% de la dosis recomendada por las guías, y sólo el 26% con la dosis óptima, pese a la recomendación explícita de aumentar las dosis realizada por el comité de estudio. Las razones predominantes reportadas para pacientes que no recibieron la dosis óptima de betabloqueantes fueron la hipotensión y la fatiga.

El tratamiento con ivabradina se asoció con una reducción media de la frecuencia cardíaca de 15 lat/min a partir de un valor basal de 80 lat/min, reducción que se mantuvo durante el curso del estudio. En la población en estudio, la disminución de la frecuencia cardíaca con ivabradina redujo en un 18% el riesgo del punto final compuesto (muerte cardiovascular o admisión hospitalaria por empeoramiento de la falla cardíaca). Este resultado lo impulsó principalmente la tasa de hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca que se produce en los primeros tres meses siguientes al inicio del tratamiento.

Figura 2. Punto final primario combinado del estudio SHIFT [24]: muerte cardiovascular u hospitalización por empeoramiento de la falla cardíaca.

 

Más aún: la disminución de la frecuencia cardíaca con ivabradina redujo la mortalidad por falla cardíaca y la hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y por cualquier otra causa. La mortalidad cardiovascular no fue afectada por la ivabradina. Como en ensayos clínicos previos, el tratamiento con ivabradina fue bien tolerado.

En el grupo ivabradina se produjeron menos eventos adversos serios que en el grupo placebo. El 5% de los pacientes tratados con ivabradina presentó bradicardia sintomática, en comparación con el 1% del grupo placebo. Efectos visuales no deseados (fosfenos) fueron reportados en el 3% de los pacientes con ivabradina, y en el 1% de los del grupo placebo.

Un análisis posterior de los datos del estudio SHIFT demostró que los pacientes con frecuencias cardíacas más altas que el valor de la media (80 lat/min) presentaron mayor riesgo de efectos adversos y recibieron mayor beneficio del tratamiento con ivabradina que los pacientes con frecuencias cardíacas inferiores a la media. Este hallazgo se corresponde con los resultados de los ensayos con betabloqueantes. En pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica existe una relación continua entre frecuencia cardíaca y resultados adversos. El riesgo se modificó y se redujo significativamente con la disminución de la frecuencia cardíaca con ivabradina [25] (Figura 3).

Figura 3. Efecto de ivabradina comparado con placebo en el punto final primario combinado (muerte cardiovascular u hospitalización por empeoramiento de la falla cardíaca) en la población global, definida por quintiles según distribución de la frecuencia cardíaca basal [25].

 

Al menos ciertas características del estudio dejan espacio para el debate. Las dosis concomitantes de betabloqueantes fueron relativamente bajas en este estudio. Sólo el 23% de los pacientes recibía la dosis máxima, y menos de la mitad (49%) recibía el 50% o más de la dosis máxima de betabloqueantes (a pesar del estímulo explícito indicado en el protocolo). La población de estudio refleja, en cierta medida, el patrón visto en la comunidad en la práctica diaria. Otras limitaciones son una tasa bastante baja de pacientes con dispositivos como los desfibriladores automáticos implantables (3%) o con terapia de resincronización cardíaca (1%), además de una baja proporción de pacientes de edad avanzada y de estar ausentes los pacientes con fibrilación o flúter auricular.

Por estas razones, la generalización de los resultados a la población general con insuficiencia cardíaca crónica es casi imposible. Por lo tanto, los resultados del estudio SHIFT deben ser interpretados como los efectos de la ivabradina, agregados al tratamiento habitual en la práctica clínica, en una población de pacientes con insuficiencia cardíaca y frecuencia cardíaca de 70 lat/min o superior, que es poco probable que toleren la dosis más alta de betabloqueantes.

No obstante estos resultados demuestran, por primera vez, los efectos beneficiosos de la reducción de la frecuencia cardíaca con ivabradina de manera aditiva en la evolución clínica de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, reducción de la función ventricular izquierda y una frecuencia cardíaca en reposo > 70 lat/min.

Además el estudio SHIFT confirmó que la frecuencia cardíaca elevada es un factor de riesgo independiente en la insuficiencia cardíaca y un importante objetivo terapéutico.

 

CONCLUSIONES
Los estudios clínicos y experimentales apoyan la fuerte asociación entre la elevada frecuencia cardíaca en reposo y una amplia gama de efectos cardiovasculares maladaptativos. La elevada frecuencia cardíaca es uno de los hallazgos clave en la insuficiencia cardíaca aguda y crónica, y ha demostrado ser un importante predictor de morbilidad y mortalidad cardiovascular. La disminución de la frecuencia cardíaca con los betabloqueantes demostró reducir la morbimortalidad en insuficiencia cardíaca, por lo cual representa una piedra angular del tratamiento médico. A pesar del importante porcentaje de pacientes en insuficiencia cardíaca tratados con betabloqueantes, sólo un tercio de ellos recibe la dosis prescripta por sus efectos secundarios, y por lo tanto es baja la proporción de pacientes que presenta una apropiada frecuencia cardíaca en reposo [26].

Los resultados del estudio SHIFT mostraron que la reducción de la frecuencia cardíaca con ivabradina optimiza los resultados clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, con deterioro de la función ventricular izquierda y una frecuencia cardíaca en reposo > 70 lat/min. Los pacientes con frecuencia cardíaca superior a la media (80 lat/min) presentaron un mayor riesgo de efectos adversos y fueron los más beneficiados con la reducción de la frecuencia cardíaca, más aún que los pacientes con frecuencias cardíacas inferiores a la mediana. El estudio SHIFT enfatizó la importancia de la reducción de la frecuencia cardíaca como diana terapéutica en insuficiencia cardíaca, brindando una alternativa para la población de pacientes con insuficiencia cardíaca que es probable que no toleren la dosis máxima recomendada de betabloqueantes.

En la actualidad todavía quedan varias preguntas sin respuesta. Será importante conocer en qué medida debe reducirse la frecuencia cardíaca en reposo para beneficiar a los pacientes con insuficiencia cardíaca. Futuras investigaciones [27] deberán valorar si la reducción del ritmo cardíaco, sola o en conjunto con el modo de acción específico de betabloqueantes, inhibidores del canal I(f), entrenamiento, etcétera, pueden optimizar la evolución clínica de los pacientes con falla cardíaca.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Heusch G: Heart rate in the pathophysiology of coronary blood flow and myocardial ischaemia: benefit from selective bradycardic agents. Br J Phamacol 2008; 153: 1589-1601.
  2. Fox K, Borer JS, Camm AJ, et al: Resting heart rate in cardiovascular disease. JACC 2007; 50: 823-830.
  3. Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS, et al: Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489-1494.
  4. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al: European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 2375-2414.
  5. Reil JD, Custodis F, Swedberg K, et al: Heart rate reduction in cardiovascular disease and therapy. Clin Res Cardiol 2010; Sep. 1 [Epub ahead of print].
  6. Hjalmarson A, Gilpin EA, Kjekshus J, et al: Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 65: 547-553.
  7. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC: Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 967-974.
  8. Fox K, Ford I, Steg PG, et al: Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 817-821.
  9. Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, et al: Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atheroslerosis in apoliprotein E-deficient mice. Circulation 2008; 117: 2377-2387.
  10. Baumhäkel M, Custodis F, Schlimmer N, et al: Heart rate reduction with ivabradine improves erectile dysfunction in parallel to decrease in atherosclerotic plaque load in ApoE-knockout mice. Atherosclerosis 2010 [Epub ahead of print].
  11. Beere PA, Glagov S, Zarins CK: Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984; 226: 180-182.
  12. Drouin A, Gendron ME, Thorin E, Gillis MA, Mahlberg-Gaudin F, Tardif JC: Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice. Br J Phamacol 2008; 154: 749-757.
  13. Böhm M, Reil JC, Danchin N, Thoenes M, Bramlage P, Volpe M: Association of heart rate with microalbuminuria in cardiovascular risk patients: data from I-SEARCH. J Hypertens 2008; 26:18-25.
  14. Heusch G, Yoshimoto N: Effects of heart rate and perfusion pressure on segmental coronary resistances and collateral perfusion. Pflugers Arch 1983; 397: 284-289.
  15. Heusch G, Schulz R: The pathophysiological role of heart rate in acute myocardial ischemia and the benefits of heart rate reduction. London-New York, Taylor & Francis 2005.
  16. Panina G, Khol UN, Nunziata E, et al: Assessment of autonomic tone over a 24-hour period in patients with congestive heart failure: relation between mean heart rate and measures of heart rate variability. Am Heart J 1995; 129: 748-753.
  17. Kaye DM, Lefkovits J, Jennings GL, et al: Adverse consequences of high sympathetic nervous activity in the failing human heart. JACC 1995; 26: 1257-1263.
  18. Umana E, Solares CA, Alpert MA: Tachycardia-induced cardiomyopathy. Am J Med 2003; 114: 51-55.
  19. Reil JC, Reil GH, Bohm M: Heart rate reduction by I(f)-channel inhibition and its potential role in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Trends Cardiovasc Med 2009; 19: 152-157.
  20. McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA, et al: Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med 2009; 150: 784-794.
  21. DiFrancesco D, Camm JA: Heart rate lowering by specific and selective I-f current inhibition with ivabradine: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004; 64: 1757-1765.
  22. Link A, Reil JC, Selejan S, Bohm M: Effect of ivabradine in dobutamine induced sinus tachycardia in a case of acute heart failure. Clin Res Cardiol 2009; 98: 513-515.
  23. Fox K, Ford I, Steg PG, et al: Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 807-816.
  24. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al: Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010; 376: 875-885.
  25. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al: Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: 886-894.
  26. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. NEJM 2003; 348: 1309-1321.
  27. Palatini P, Benetos A, Grassi G, et al: Identification and management of the hypertensive patient with elevated heart rate: statement of a European Society of Hypertension Consensus Meeting. J Hypertens 2006; 24: 603-610.

 

 

La verdad es bella, y también lo son ciertas mentiras.
EMERSON

 

Publicación: Diciembre 2010

 


 

Editorial Electrónica
de FAC





XXXI Congreso
Nacional de Cardiología
Buenos Aires


31 Mayo,
1-2 Junio 2013



7vo. Congreso Virtual
de Cardiología

1º Setiembre al
30 Noviembre, 2013