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Publicaciones > Revista > 10V39N4

Fibrilación auricular ¿un desorden inflamatorio?

JUAN MUNTANER, RAMIRO CASTELLANOS

Centro Modelo de Cardiología SRL.
Dirección postal: Juan Muntaner. Centro Modelo de Cardiología SRL. Laprida 554. 4000
Tucumán. Pcia. de Tucumán. Argentina.
Correo electrónico
Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de intereses.


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La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida con mayor prevalencia, y contribuye de manera importante al incremento de la morbimortalidad cardiovascular en la población general. El papel de la inflamación en las enfermedades cardiovasculares toma cada vez mayor protagonismo; no obstante lo cual muchos aspectos fisiopatológicos permanecen controvertidos. La isquemia, la inflamación y la dilatación de las aurículas hacen más vulnerables los circuitos para desarrollar FA. Existe evidencia creciente, anatomopatológica, biológica y clínica, del papel de la inflamación en la FA. Es importante destacar el vínculo entre diversos factores de riesgo para aterotrombosis y la FA. En este contexto, se analiza el vínculo existente entre la inflamación y la FA, las estrategias de prevención, y el impacto del sustrato inflamatorio en la respuesta terapéutica a distintas drogas que, en forma directa o indirecta, se emplean en el manejo de la fibrilación auricular.

 

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más prevalente, y contribuye al incremento de la morbimortalidad cardiovascular en la población general. Más del 15% de los accidentes cerebrovasculares (ACV) se atribuyen a esta patología. A pesar de los avances realizados en el conocimiento de esta entidad, muchos aspectos fisiopatológicos permanecen controvertidos [1].

En la actualidad existe un creciente cuerpo de evidencia que vincula los procesos inflamatorios con un amplio espectro de condiciones cardiovasculares, tales como la enfermedad arterial coronaria (EAC), la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus y la hipertensión arterial (HTA). Se suman a este cuerpo de evidencia nuevos datos que apoyan la asociación entre la inflamación y la FA. Esto ha creado un abanico potencial de oportunidades orientadas hacia los procesos inflamatorios en FA [2].

La FA duplica la mortalidad independientemente de otros factores de riesgo, e incrementa de manera notable la morbilidad por hospitalizaciones, insuficiencia cardíaca y ACV, afectando de manera adversa la calidad de vida de los pacientes [3,4].

Las hospitalizaciones por FA han aumentado notablemente (entre 2 y 3 veces) en los últimos años. La carga sanitaria por esta patología es muy importante y se espera que siga aumentando en las próximas décadas. Nuevos enfoques en prevención primaria deben ser considerados para reducir la morbimortalidad cardiovascular de esta entidad [5].

 

EVIDENCIAS DEL PAPEL DE LA INFLAMACION
El papel de la inflamación en las enfermedades cardiovasculares toma cada vez mayor protagonismo. En el caso particular de la enfermedad ateroesclerótica llevó al concepto de ateroinflamación [6]. El sistema inmune se activa en presencia de diferentes factores de riesgo (FR) que juegan un papel importante sobre los elementos formes de la sangre que intervienen en los mecanismos de formación del trombo, lo cual lleva a que la respuesta trombótica a determinado estímulo (por ejemplo, ruptura de placa) sea mayor cuanto mayor cantidad de FR presente un sujeto. El control de los distintos FR demostró producir una disminución de la respuesta trombótica en estos pacientes; por lo tanto, la modulación de la inflamación puede llevar a una atenuación de la carga ateroesclerótica y, paralelamente, a una disminución de la carga trombótica [7-9].

Son múltiples los mecanismos que pueden producir FA. La reentrada involucra sustratos vulnerables que requieren de un disparador para gatillar/iniciar el circuito. La isquemia, la inflamación y la dilatación de las aurículas hacen más vulnerables a los circuitos para desarrollar FA [10].

En biopsias auriculares de doce pacientes con FA solitaria, Frustaci y colaboradores [11] encontraron una alta prevalencia de infiltrado inflamatorio, necrosis de miocitos y fibrosis, en tanto que las biopsias de los pacientes del grupo control fueron normales. Histología auricular anormal se encuentra de manera uniforme en múltiples muestras de biopsias en todos los pacientes con FA solitaria.

Se ha señalado una significativa asociación entre el número de células inflamatorias en el miocardio auricular en pacientes con FA. [12] El grupo de la Cleveland Clinic [13] también demostró que las aurículas fibriladas tienen mayor infiltración de células T que las aurículas que se mantuvieron en ritmo sinusal. De manera que se cuenta con evidencia histológica y humoral de que existe mayor infiltrado de células inflamatorias en el miocardio auricular de pacientes con FA.

 

¿Crea la inflamación un sustrato arritmogénico?
La FA es frecuente después de una cirugía cardíaca; se presenta en el 25-35% de los pacientes después de una revascularización arterial coronaria. Estudios previos han demostrado que la mayor incidencia de FA se produce en el segundo día del postoperatorio de bypass coronario. El 70% de los pacientes que experimentaron una FA después de un bypass aortocoronario lo han hecho en los primeros tres días. El aumento de la dispersión de la refractariedad auricular después de la cirugía es un mecanismo probable que facilita o gatilla la reentrada a nivel auricular. Se ha demostrado que las anormalidades en la conducción y repolarización auricular son importantes actores en el sustrato de una FA.

Algunos estudios demostraron que un incremento en el sustrato inflamatorio en los primeros días del postoperatorio de una cirugía cardíaca se correlaciona fuertemente con la instalación de una FA. Ishii y colaboradores [14], en modelos experimentales con animales, demostraron que la inflamación auricular altera distintas propiedades de la conducción en el atrio derecho. El grado de inflamación auricular se asoció con un incremento proporcional de la falta de homogeneidad de la conducción auricular después de cirugía cardíaca, mayor duración de la presentación de la FA e incremento de su incidencia. La terapia antiinflamatoria disminuyó significativamente la falta de homogeneidad de la conducción auricular y acortó la duración de la FA.

Otro aspecto a considerar es la relación bidireccional entre la inflamación y la trombosis. En determinados estados patológicos, la importancia de una intrincada interacción entre inflamación y trombosis se hace evidente. La inflamación y la activación del sistema de coagulación son importantes vías en la patogénesis de la enfermedad vascular. Existen pruebas abundantes de que hay un entrecruzamiento entre estos dos sistemas, según el cual la inflamación conduce a la activación de la coagulación, así como la coagulación afecta notablemente la actividad inflamatoria [15,16]. Los mecanismos responsables de algunos estados hipercoagulables fomentados por la inflamación comienzan a aclararse; por ejemplo, en la actualidad sabemos que el estado inflamatorio incrementa las micropartículas de factor tisular (FT) y también la reactividad plaquetaria pero, por otro lado, disminuye la concentración de trombomodulina y la fibrinólisis por incremento del PAI-1 [17].

El sustrato trombogénico de una FA es multifactorial y no está relacionado sólo con el estasis sanguíneo en la orejuela de una aurícula izquierda con déficit contráctil. En la FA están presentes los clásicos componentes de la tríada de Virchow [18]. En aurículas de pacientes con FA, Nakamura y colaboradores [19] demostraron la relación existente entre estado inflamatorio, presencia de células T activadas y presencia de FT, confirmando que el estado inflamatorio crea un estado de hipercoagulabilidad o estado protrombótico en las aurículas. También la presencia del factor de von Willenbrand está aumentada, y coexiste una disminución en la concentración del inhibidor de factor tisular.

 

CONTEXTO CLINICO
¿Cómo podemos incorporar a la práctica clínica estos mecanismos biológicos?[20].

Un estudio de la Cleveland Clinic mostró elevación de la PCR-us (proteína C reactiva ultrasensible) en pacientes con FA no relacionada con cirugía cardiovascular. En otro estudio caso-control, se comparó la PCR en 131 pacientes con arritmias auriculares con la PCR de 71 pacientes control. Seis de los pacientes que presentaban arritmias auriculares tenían frecuente ectopia auricular o colgajos de taquicardia, 86 presentaron FA paroxística, 39 FA persistente y 70 FA solitaria. Los valores de PCR-us fueron mayores en el grupo con FA que en los sujetos control (mediana 0,21 mg/dL versus 0,096 mg/dL; p < 0,001). Los pacientes con FA persistente presentaron cifras mayores de PCR-us (0,34 mg/dL) que los pacientes con FA paroxística (0,18 mg/dL) (p = 0,008); ambos grupos tenían niveles más altos de PCR que los controles (p = 0,005) [21].

En el Cardiovascular Heart Study[22] se valoró la PCR-us en 5.806 pacientes, 315 (5%) de ellos con FA de base, con niveles de PCR-us mayores que los sujetos con ritmo sinusal. Al analizar los 5.491 sujetos sin FA, 897 (16%) desarrollaron FA durante el seguimiento, y la PCR-us tuvo valor predictivo en los sujetos que desarrollaron FA. Cuando se consideró la elevación de la PCR-us como una variable continua, el incremento de este biomarcador predijo mayor riesgo para el desarrollo futuro de FA (p < 0,001).

Wang y colaboradores [23] examinaron diversos predictores de accidente cerebrovascular y accidente cerebrovascular o muerte en los sujetos que desarrollan de novo una FA. Datos existentes indicaban una fuerte asociación entre FA y alto riesgo de presentación de ACV o muerte. Los diversos FR se pueden utilizar para estratificar a los pacientes con FA, sobre todo a aquellos con alto o bajo riesgo de desarrollar ACV. En los pacientes con FA es más grave el pronóstico cuanto mayor es el número de FR clásicos.

En sujetos de edad avanzada, la presencia de distintos factores de riesgo es frecuente. La edad avanzada se asocia con HTA, obesidad, diabetes, enfermedad coronaria, con la consiguiente disminución de la compliance vascular y una mayor rigidez arterial que provoca el aumento de la impedancia al vaciado del ventrículo izquierdo y favorece la instalación de insuficiencia cardíaca diastólica, con incremento del riesgo de dilatación de las cavidades auriculares.
En 3.120 participantes del estudio Framingham [24] recientemente se demostró que el incremento de BNP, un marcador de estrés cardíaco, y la PCR-us son predictores del desarrollo de FA.

La inflamación juega un papel clave al aumentar la vulnerabilidad de la aurícula para desarrollar FA [25]. En un análisis de 2.340 pacientes, los niveles de PCR-us fueron significativamente mayores en los pacientes con FA (14,0 mg/L vs 9,1 mg/L; p < 0,001). El incremento del score CHADS2 se asoció de manera significativa, en forma lineal, con cifras mayores de PCR-us (p < 0,001). En pacientes con FA, el sustrato inflamatorio se vincula fuertemente con el score CHADS2, remarcando el  impacto de los clásicos FR en la inflamación [26].

En la práctica clínica, según la evidencia analizada, el estado inflamatorio es un predictor de FA, probablemente porque existen diversos factores de riesgo cardiovascular que activan al sistema inmunoinflamatorio, que tiene como órgano de choque no sólo la pared vascular para el desarrollo de ateroesclerosis, sino también a la aurícula para el desarrollo de FA. En consonancia con esto, el score CHADS2 es importante predictor de tromboembolia en FA, no sólo por la anatomía de la aurícula sino por el riesgo clínico que presentan los pacientes portadores de los clásicos FR que indica un importante estado inflamatorio [27] (Figura 1).

Figura 1. El continuo de la fibrilación auricular (FA). Los factores de riesgo (FR) per se producen un estado inflamatorio sistémico con impacto a nivel vascular (anatómico y electrofisiológico), incrementando la carga trombótica en estos pacientes, mostrando una clara relación entre FR, FA, inflamación y riesgo de eventos.

 

Recientemente se presentó una clasificación para establecer el riesgo de tromboembolia y de sangrado en FA, el score CHA2DS2-VASC (Congestive heart failure/LV dysfunction, Hypertension, Age 75 y Diabetes mellitus, Stroke/TIA/TE, Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease, or aortic plaque), Age 65-74, Sex Category (Ej. female gender), suma FR al CHADS2 para mejorar el valor predictivo de las complicaciones tromboembólicas [28].

Asimismo, el riesgo de sangrado es tenido en cuenta cada vez más antes de iniciar un tratamiento anticoagulante en diferentes escenarios cardiológicos [29]. En FA, recientemente el HASBLED (Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly [> 65], Drugs/alcohol concomitantly) valora el riesgo de sangrado en función de distintos FR clínicos30.

 

FARMACOTERAPIA
¿Es posible intervenir modulando farmacológicamente el estado inmunoinflamatorio en pacientes con FA? O, mejor aún, ¿es posible prevenir o retardar la aparición de FA?

Existe evidencia de que la modulación inflamatoria disminuye la incidencia de FA en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular.

Un reciente metaanálisis de 50 ensayos controlados aleatorizados, con 3.323 pacientes, valoró el riesgo/beneficio de la prevención de las complicaciones en cirugía cardíaca con el empleo de corticoides. La profilaxis con corticosteroides redujo el riesgo de fibrilación auricular (25,1% vs 35,1%; p = 0,01). El uso de corticosteroides no se asoció con mayor riesgo de infección por todas las causas, pero la hiperglucemia después de la profilaxis con corticosteroides fue un hecho común (28,2%, riesgo relativo 1,49; p = 0,01) [31].

Las estatinas, por sus propiedades pleiotrópicas, disminuyen la actividad inflamatoria, aumentan la concentración de óxido nítrico y modulan el sistema nervioso autónomo [32], lo cual puede contribuir a prevenir la presentación de FA en el postoperatorio de cirugías torácicas no cardíacas, independientemente de las cifras de PCR-us [33].

En el estudio ARMYDA-3 se enrolaron 200 pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, sin previo tratamiento con estatinas e historia de FA. Los pacientes fueron asignados, al azar, a atorvastatina 40 mg/dL (n = 101) o placebo (n = 99) siete días antes de la intervención quirúrgica. El punto final primario fue la incidencia de FA postoperatoria; puntos finales secundarios fueron la duración de la internación, los eventos adversos cardíacos y cerebrovasculares, y las variaciones en las cifras de PCR-us. La atorvastatina redujo significativamente la incidencia de FA versus el placebo ( 35% vs 57%; p = 0,003). El tiempo de internación fue mayor en el grupo placebo (6,9 ± 1,4 vs 6,3 ± 1,2 días; p = 0,001). Los niveles pico de PCR-us fueron más bajos en pacientes sin FA (p = 0,01). El análisis multivariado mostró que el tratamiento con atorvastatina disminuyó un 61% el riesgo de FA (p = 0,017) y que los niveles altos de PCR-us en el postoperatorio se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar FA. La incidencia de los principales eventos adversos cardíacos y cerebrovasculares a 30 días fue similar en los dos brazos del estudio [34].

Un análisis de 19 estudios (3 ensayos clínicos prospectivos randomizados y 16 estudios observacionales) informó resultados de 31.725 pacientes sometidos a una cirugía cardíaca, con tratamiento previo con estatinas (n = 17.201; 54%) o sin ellas (n = 14.524; 46%). Con estatinas se observó un 1,5% de reducción del riesgo absoluto (2,2% vs 3,7%; p < 0,0001) y un 43% de reducción del riesgo relativo de mortalidad por todas las causas (OR 0,57; IC95% 0,49-0,67). En pacientes pretratados con estatinas se observó una reducción significativa (p < 0,01) para FA y ACV, pero no para infarto de miocardio o insuficiencia renal [35].

En la actualidad, en la práctica clínica los agentes antiarrítmicos disponibles suprimen parcialmente la recurrencia de FA con perfiles de seguridad no ideales. Las drogas empleadas más comúnmente son la amiodarona y el sotalol, cuya capacidad para mantener el ritmo sinusal a 6 meses no supera el 55% [36]. Nuevos agentes, como la dronaderona, no sólo impiden FA periódicas sino que también disminuyen el punto final compuesto hospitalizaciones cardiovasculares y muertes cardiovasculares [37].

La ablación con radiofrecuencia surgió como una intervención eficaz para mantener el ritmo sinusal, y el manejo del estado inflamatorio puede ser una meta a alcanzar en los próximos años.

Dernellis y colaboradores mostraron que con bajas dosis de corticoides se logra disminuir la concentración de PCR-us y la recurrencia de FA. Esta línea de investigación sostiene la hipótesis de que otros agentes con propiedades antiinflamatorias pueden tener un lugar en el manejo de los pacientes con FA [38,39].

Llamativamente, el uso crónico de antiinflamatorios no esteroides (AINES) y corticoides aumentó el índice de recurrencia de FA en un registro médico de Inglaterra. De Caterina y colaboradores concluyeron que esto se debería al estado inflamatorio subyacente, causa del empleo de los AINES, y no al empleo de AINES per se [40].

La HTA induce daño de órgano blanco, lo cual implica mayor riesgo de ACV, enfermedad cardiovascular y falla renal. Drogas antihipertensivas, como los IECA y los ARA-II, pueden reducir el impacto en los órganos blanco. La angiotensina II (AG-II) no sólo produce hipertrofia y fibrosis sino que activa el factor de necrosis kappa-beta, factor que inicia la activación del estado inflamatorio.

La angiotensiona II, además de sus propiedades vasoconstrictoras, puede ser considerada una citoquina proinflamatoria "honoraria". La AG-II aumenta la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria, como el VCAM-1, estimula la expresión de sustancias químicas que atraen leucocitos-monocitos, como MCP-1 (chemoattractant protein-1), y estimula también la expresión de IL-6, instigador de la respuesta de fase aguda, que provoca la producción de PCR-us, amiloide A sérico y fibrinógeno, promoviendo el estrés oxidativo que es proinflamatorio [41].

La fibrosis es una característica común en la FA. La exposición a la AG-II o al factor de transformación de crecimiento (TGF-1) influye de manera espectacular sobre los fibroblastos, aumentando la síntesis y secreción de proteínas en la matriz extracelular. Tanto la producción de AG-II como la expresión del receptor AT1 se incrementan durante la remodelación de fibroblastos in vivo. Los niveles de AG-II aumentan en aurículas de sujetos con corazones en insuficiencia cardíaca inducida por taquicardia por marcapaseo ventricular [42]. Independientemente de la fibrosis, la AG-II, por sí misma, modifica las propiedades electrofisiológicas de las aurículas, actuando en forma indirecta sobre canales iónicos, empeorando el acoplamiento célula-célula asociado con el remodelamiento de uniones gap [43].

El olmesartán reduce la gravedad de la miocarditis experimental aguda en ratas, y esta cardioprotección se puede deber a la supresión de citoquinas inflamatorias y a la supresión de la actividad citotóxica de los linfocitos contra las fibras miocárdicas. Para Yuan y colaboradores, el tratamiento con olmesartan moduló el aumento de la IL-1 y el estudio inmunohistoquímico, y puso de manifiesto la reducción del número de macrófagos, linfocitos CD4+, linfocitos T CD8+ y de IL-1 por el tratamiento con ARA-II. Esto pone de manifiesto que el bloqueo de los receptores de AG-II puede disminuir la activación de la cascada inflamatoria en el músculo cardíaco [44].

El European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) evaluó 199 pacientes con marcadores de inflamación vascular. El grupo olmesartan redujo significativamente los niveles de PCR-us, factor de necrosis tumoral, interleucina-6 y proteína quimiotáctica para monocitos, tanto a las 6 como a las 12 semanas de seguimiento [45].

El significado fisiopatológico de las moléculas de adhesión en FA quedó demostrado al realizar marcapaseo auricular durante 8 horas. Este marcapaseo aumenta la expresión de moléculas de adhesión en el endocardio de la aurícula izquierda de conejos en asociación con la adhesión de leucocitos al endocardio auricular. La expresión endotelial de moléculas de adhesión puede ser un paso muy temprano en la trombogénesis. Goette y colaboradores encontraron mayor expresión auricular de la molécula de adhesión VCAM-1 en pacientes con FA paroxística y persistente, a las pocas horas de iniciado el marcapaseo auricular. Sabemos que la insuficiencia cardíaca es un importante factor de riesgo de ACV en pacientes con FA. A su vez, la presencia de enfermedades concomitantes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus) y el sexo parecen influir en la expresión auricular de VCAM-1 durante la FA. El impacto de la terapia sistémica con ARA-II sobre los niveles de molécula de adhesión se ha demostrado en pacientes con ateroesclerosis e insuficiencia cardíaca. El estudio de Goette fue el primero en demostrar el impacto directo del tratamiento con un ARA-II en la expresión endocárdica de las moléculas de adhesión [46].

El estudio LIFE demostró que el tratamiento de un grupo de pacientes con losartán se asoció con una significativa reducción en la aparición de FA y ACV al comparararlo con un grupo tratado con atenolol [47]. En el meetaanálisis de Healy y colaboradores, que incluyó 56.308 pacientes de 11 estudios, los ARA-II y los IECA redujeron el riesgo relativo de FA en un 28% (p = 0,0002). La reducción de la FA fue similar para las dos clases de fármacos (IECA 28%, p = 0,01; ARA-II 29%, p = 0,0002), con una reducción mayor del riesgo relativo del 44% (p = 0,007) en pacientes con insuficiencia cardíaca [48].

Pero el GISSI-AF, estudio multicéntrico, aleatorizado, prospectivo, controlado con placebo, de grandes dimensiones (1.442 pacientes incluidos), valoró si el valsartán (320 mg/día) disminuía la recurrencia de FA. La recurrencia se presentó en 371 de los 722 pacientes (51,4%) del grupo valsartán, en comparación con 375 de 720 (52,1%) en el grupo placebo (p = 0,73). Este estudio prospectivo de prevención secundaria de fibrilación auricular no soporta la hipótesis de que los IECA/ARA-II pueden disminuir la recurrencia de FA [49].

Es posible que el mayor beneficio de los ARA-II o de los inhibidores de la ECA para la prevención de la FA pueda valorarse en los ensayos de prevención primaria (prevención de la aparición de nueva FA), ya que estos fármacos podrían modular el desarrollo de la remodelación auricular eléctrica y estructural, fenómeno que se requiere para proporcionar el sustrato para la FA.

El estudio Angiotensin-II Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation (ANTIPAF), que incluyó más de 400 pacientes con FA paroxística, no demostró, en el seguimiento a un año, que 40 mg de olmesartán reduzcan el número de episodios de FA comparado con el grupo placebo [50].

En una reciente publicación sobre 682.993 pacientes con HTA se analizaron 4.661 pacientes con FA, tomando como controles a 18.642 sujetos. El empleo de IECA disminuyó el riesgo de FA en un 25%, los ARA-II un 29% y los betabloqueantes un 22% [51]. Esto confirma la hipótesis de que una estrategia de prevención primaria, con el adecuado control de los FR con determinadas drogas, puede prevenir o retrasar la aparición de FA.

Existen indicios de una interacción entre dislipidemia y la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Por ejemplo: las moléculas de LDL oxidada pueden incrementar los receptores de AG-II. Las estatinas disminuyen tanto el nivel de colesterol como el estrés oxidativo, lo que resulta en una disminución de la actividad del SRAA. Las estatinas mejoran la función endotelial dependiente de ON, son antiinflamatorias y antiproliferativas. Habida cuenta de la asociación entre FA y la enfermedad ateroesclerótica, las estatinas podrían tener un papel protector contra el desarrollo de FA a través de sus propiedades antiaterogénicas [52,53].

En animales de experimentación en los que se indujo pericarditis estéril, se midió el tiempo de duración de la FA, el período refractario auricular efectivo, el tiempo de conducción intraatrial, y los niveles de PCR-us. Todos estos parámetros disminuyeron en el grupo atorvastatina en comparación con el grupo control. El examen histopatológico demostró que la atorvastatina se asoció con una importante regresión de la inflamación y la fibrosis miocárdica. Estos hallazgos sugieren el efecto antiarrítmico de la atorvastatina que se asocia con su actividad antiinflamatoria [54].

En el Registro Canadiense de Fibrilación Auricular (CARAF) después de una cardioversión exitosa en 625 pacientes se evaluó, prospectivamente al año, el uso de estatinas y la recurrencia de FA. Hubo 23,4% de recurrencia en los pacientes tratados con estatinas en comparación con el 33,8% en los sujetos no tratados con estatinas (p = 0,07). Se debe resaltar que el uso de estatinas se asoció con un 74% de reducción de la recurrencia en FA, pero sólo en los usuarios que combinaron estatinas y betabloqueantes [55].

 

¿La inflamación puede influenciar la respuesta a las drogas antiarrítmicas?
El estudio canadiense demostró menor respuesta al sotalol al analizar la prolongación de los intervalos PR y QT en ratas con inflamación, tanto aguda como crónica. Esto puede deberse a una farmacocinética alterada, una reducción betaadrenérgica o una menor respuesta de los receptores de los canales de calcio. Esta alteración en ratas destaca la importancia de la interacción medicamentosa con el estado inflamatorio subyacente [56].

Hanafy y colaboradores [57] demostraron que, en condiciones inflamatorias, la reducción de la respuesta a los bloqueadores de los canales de calcio (verapamil) se puede revertir con un antagonista de la AG-II. Estas observaciones pueden arrojar luz sobre la variabilidad de la respuesta a distintos agentes utilizados en el tratamiento de pacientes portadores de enfermedades cardiovasculares con elevadas concentraciones de citocinas inflamatorias.

De lo antes señalado podemos inferir que:
1) La inflamación reduce la respuesta a algunas drogas cardiovasculares.
2) La inflamación puede ser un blanco terapéutico a considerar.
3) Se puede revertir la falta de efecto de las drogas antiarrítmicas.

Esto abre un interesante campo de investigación clínica, dado que la concentración de una droga en sangre puede inducir a errores, porque aun con concentraciones elevadas en sangre, la respuesta puede ser inadecuada en presencia de un estado inflamatorio [58-60].

 

La fibrilación auricular ¿es un desorden inflamatorio?
Las evidencias biológicas e histológicas demuestran una estrecha relación entre inflamación y FA. En este contexto existen cada vez más datos sobre el estado inflamatorio y la FA en cirugía cardiovascular, y también que este estado inflamatorio está presente en la FA paroxística, persistente y permanente.

En cuanto a la farmacoterapia antiinflamatoria en la FA, queda un largo camino por recorrer; sin embargo, algunos avances en este campo, en los últimos años, nos hacen ser optimistas.

El estudio piloto NUT-2 [61], al agregar al tratamiento convencional de los síndromes coronarios agudos sin ST un antiinflamatorio no esteroide (meloxican, un inhibidor preferencial de la COX-2) redujo el punto final de eventos combinados a 90 días. Esta experiencia muestra cómo, actuando sobre el componente inflamatorio en los SCA, se puede modificar el desarrollo de futuros eventos clínicos. En el estudio JUPITER [62], en prevención primaria, se indujo inmunomodulación del estado inflamatorio, estado que se tornó blanco terapéutico [63].

La Lp-PLA2 (lipoprotein-asociated phosfolipase A2) es un nuevo biomarcador de riesgo cardiovascular. Es producida por células inflamatorias que participan en la aterogénesis humana (macrófagos, células T, mastocitos) y se acumulan en las lesiones ateroescleróticas. Esta hipótesis la sostienen estudios que sugieren mayor riesgo de eventos cardiovasculares con niveles elevados de Lp-PLA2. Un inhibidor selectivo de Lp-PLA2 produce una inhibición sostenida de su actividad en plasma en los pacientes tratados agresivamente con 160 mg de darapladib (SB-480848). Esto produjo una reducción de la carga inflamatoria, lo que sugiere que se puede realizar una profunda inmunomodulación en pacientes con importante riesgo cardiovascular, aun en sujetos tratados con estatinas [64]. Serruys y colaboradores compararon, en 330 pacientes, el efecto a 12 meses del tratamiento con darapladib (160 mg/día) contra placebo en la deformabilidad de la placa de ateroma coronaria, documentada angiográficamente, y la PCR-us en plasma. Después de 12 meses, el volumen central del core necrótico aumentó significativamente en el grupo tratado con placebo, mientras que darapladib logró detener de manera significativa este incremento, con una diferencia entre ambos tratamientos de 5,2 mm3 (p = 0,012). La inhibición de la Lp-PLA2 con darapladib impide la expansión del núcleo necrótico, un determinante clave de la vulnerabilidad de la placa. Estos hallazgos sugieren que la inhibición de Lp-PLA2 puede representar sin dudas un nuevo blanco terapéutico [65].

El campo de la inmunomodulación de las enfermedades cardiovasculares es un terreno en constante evolución, con un promisorio futuro terapéutico [66], teniendo presente que lo más importante es actuar en forma preventiva sobre la activación del sistema inmune, lo cual, en 2010, se logra con el manejo agresivo de los clásicos factores de riesgo [67].

 

SUMMARY
ATRIAL FIBRILLATION. AN INFLAMMATORY DISORDER?
Atrial fibrillation (AF), the most prevalent sustained arrhythmia, is a major contributor to increased cardiovascular morbidity and mortality in the general population. The role of inflammation in cardiovascular disease becomes increasingly greater, however many pathophysiologic aspects remain controversial. Ischemia, inflammation and dilation of the atria are more vulnerable to develop atrial fibrillation circuits. There is growing evidence, pathological, biological and clinical, about the role of inflammation in AF. It is important to highlight the link between different risk factors for atherothrombosis with the atrial fibrillation. In this context we analyze the link between inflammation and AF, prevention strategies and the impact of the inflammatory substrate in the therapeutic response to different drugs, which directly or indirectly are employed in the management of atrial fibrillation.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Nattel S, Opie LH: Controversies in atrial fibrillation. Lancet 2006; 367: 262-272.
  2. Boos CJ, Anderson RA, Lip GY: Is atrial fibrillation an inflammatory disorder?. Eur Heart J 2006; 27: 136-149.
  3. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al: AmericanCollege of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) / European Society of Cardiology (ESC) Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: executive summary report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines and the ESC Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation) developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation 2001; 104: 2118-2150.
  4. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al: Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. JAMA 2001; 285: 2370-2375.
  5. Wattigney W, Mensah G, Croft J: Increasing trends in hospitalization for atrial fibrillation in the United States, 1985 through 1999: Implications for Primary Prevention. Circulation 2003; 108: 711-716.
  6. Muntaner J, Luciardi H, Altman R: Ateroesclerosis ¿por qué una enfermedad inflamatoria? Fundamentos, marcadores, biología molecular. Rev Fed Arg Cardiol 1999 ; 28: 201-216.
  7. Altman R: Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation: the meeting point. Thromb J 2003: 1-4.
  8. Muntaner J, Badimon JJ, Piredda A: Placa y sangre vulnerable. Rev CONAREC 2006; 86: 176-182.
  9. Sambola A, Osende J, Hathcock J, et al: Role of risk factors in the modulation of tissue factor activity and blood thrombogenicity. Circulation 2003; 107: 973-977.
  10. Nattel S, Burstein B, Dobrev D: Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanisms and implications. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008; 1: 62-73.
  11. Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, Morgante E, Russo MA, Maseri A: Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation. Circulation 1997 ; 96: 1180-1184.
  12. Chen MC, Chang JP, Liu WH, et al. Increased inflammatory cell infiltration in the atrial myocardium of patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2008; 102: 861-865.
  13. Stavros E, Mountantonakis R, Ram A, Gillinov M, Chung MK, Wagoner V: The role of T-cells as inflammatory mediators in perpetuation of atrial fibrillation. Heart Rhythm 2006; 3: S112.
  14. Ishii Y, Schuessler RB, Gaynor SL, et al: Inflammation of atrium after cardiac surgery is associated with inhomogeneity of atrial conduction and atrial fibrillation. Circulation 2005; 111: 2881-2888.
  15. Libby P, Simon D: Inflammation and thrombosis. The clot thickens. Circulation 2001; 103: 1718-1720.
  16. Levi M, van der Poll T: Two way interactions between inflammation and coagulation. Trends Cardiovasc Med 2005; 15: 254-259.
  17. Esmon CT: Inflammation and thrombosis. J Thromb Haemost 2003: 1: 1343-1348.
  18. Watson T, Shantsila E, Lip G: Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow’s triad revisited. Lancet 2009; 373: 155-166.
  19. Nakamura Y, Nakamura K, Fukushima-Kusano K, et al: Tissue factor expression in atrial endothelia associated with nonvalvular atrial fibrillation: possible involvement in intracardiac thrombogenesis. Thromb Res 2003; 111: 137-142.
  20. Muntaner J, Castellanos R: ¿Es la fibrilación auricular un desorden inflamatorio?. Evidencias fisiopatológicas. 6º Congreso Internacional de Cardiología por Internet. 1 Set-30 Nov 2009. http://www.fac.org.ar/6cvc/llave/c099/index.htm
  21. Chung MK, Martin DO, Sprecher D, et al: C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation. Circulation 2001; 104: 2886-2891.
  22. Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C, et al: Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation 2003; 108: 3006-3010.
  23. Wang TJ, Massaro JM, Levy D, et al: A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. JAMA 2003; 290: 1049-1056.
  24. Schnabel RB, Larson MG, Yamamoto JF, et al: Relations of biomarkers of distinct pathophysiological pathways andatrial fibrillation incidence in the community. Circulation 2010; 121: 200-207.
  25. Gersh B, TsangT, Barnes M, et al: The changing epidemiology of non-valvular atrialfibrillation: the role of novel risk factors. Eur Heart J 2005; 7S: C5-C11.
  26. Crandall MA, Horne BD, Day JD, et al: Atrial fibrillation and CHADS2 risk factors are associated with highly sensitive C-reactive protein incrementally and independently. PACE 2009; 32: 648–665.
  27. Muntaner J, Castellanos R: Es la fibrilación auricular un desorden inflamatorio? Evidencias fisiopatológicas. 6º Congreso Internacional de Cardiología por Internet. 1 Set.-30 Nov 2009. http://www.fac.org.ar/6cvc/llave/c100/index.htm.
  28. Lip G, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ: Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolismin atrial fiibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest 2010; 137: 263-272.
  29. Luciardi H, Muntaner J: Significado de la hemorragia en el síndrome isquémico coronario agudo. En: Carlos Martínez Sánchez: Síndromes Isquémicos Coronarios Agudos (SICA) (2ª ed). México DF, Inter Sistemas Editores 2010; pp 264-270.
  30. Pisters R, Lane D, Nieuwlaat R, et al: A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation. patients: The Euro Heart Survey. Chest 2010. [Prepublished online March 18, DOI 10.1378/chest.10-0134]
  31. Ho K, Aik Tan J: Benefits and risks of corticosteroid prophylaxis in adult cardiac surgery: a dose-response meta-analysis. Circulation 2009; 119: 1853-1866.
  32. Liu T, Li GP: Statins may prevent postoperative atrial fibrillation through autonomic modulation. Am J Cardiol 2006; 97: 55-60
  33. Amar D, Zhang H, Heerdt P, Park B, Fleisher M, Thaler HT: Statin uses associated with a reduction in atrial fibrillation after noncardiac thoracic surgery independent of C-reactive protein. Chest 2005; 128: 3421-3427.
  34. Patti G, Chello M, Candura D, et al: Randomized Trial of Atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After Cardiac Surgery) Study. Circulation 2006; 114: 1455-1461.
  35. Liakopoulos O, Choi Y, Haldenwang P, et al: Impact of preoperative statin therapy on adverse postoperative outcomes in patients undergoing cardiac surgery: a meta-analysis of over 30,000 patients. Eur Heart J 2008; 29: 1548-1559.
  36. Naccarelli GV, Wolbrette DL, Khan M, et al: Old and new antiarrhythmic drugs for converting and maintaining sinus rhythm in atrial fibrillation: Comparative efficacy and results of trials. Am J Cardiol 2003; 91: 15D-26D.
  37. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al: Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. NEJM 2009: 360: 668–678.
  38. Dernellis J, Panaretou M: Relationship between C-reactive protein concentrations during glucocorticoid therapy and recurrent atrial fibrillation. Eur Heart J 2004; 25: 1100-1107.
  39. Abdelhadi RH, Chung MK, Van Wagoner DR: New hope for the prevention of recurrent atrial fibrillation. Eur Heart J 2004; 25: 1089-1090.
  40. De Caterina R, Ruigomez, A, Garcia Rodriguez L: Long-term use of anti-inflammatory drugs and risk of atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010; 170: 1450-1455.
  41. Libby P: Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104: 365-372.
  42. Burstein B, Nattel S: Atrial fibrosis: mechanisms and clinical relevance in atrial fibrillation. JACC 2008; 51: 802-809.
  43. Suzuki Y, Ruiz-Ortega M, Lorenzo O, Ruperez M, Esteban V, Egido J: Inflammation and angiotensin II. Int J Biochem Cell Biol 2003; 35: 881-900.
  44. Yuan Z, Nimata M, Okabe T: Olmesartan a novel AT1 antagonist, suppresses cytotoxic myocardial injury in autoimmune heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H1147-H1152.
  45. Fliser D, Buchholz K, Haller H, for the European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators: Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation 2004; 110: 1103-1107.
  46. Goette A, Bukowska A, Lendeckel U, et al: Angiotensin II receptor blockade reduces tachycardia-induced atrial adhesion molecule expression. Circulation 2008; 117: 732-774.
  47. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al: Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. JACC 2005; 45: 712-719.
  48. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, et al: Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. JACC 2005; 45: 1832-1839.
  49. The GISSI-AF Investigators: Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. NEJM 2009; 360: 1606-1617.
  50. Gotte A: Angiotensin II-Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation-ANTIPAF-European Society of Cardiology 2010Congress. Aug 31. Stockolm, Sweden.
  51. Schaer BA, Schneider C, Jick SS, Conen D, Osswald S, Meier CR: Risk for incident atrial fibrillation in patients who receive antihypertensive drugs: a nested case-control study. Ann Intern Med 2010; 152: 78-84.
  52. Lozano HF, Conde CA, Florin T, Lamas GA: Treatment and prevention of atrial fibrillation with nonantiarrhythmic pharmacologic therapy. Heart Rhythm 2005; 2: 1000-1007.
  53. Kostapanos M, Liberopoulos E, Goudevenos J: Do statins have an antiarrhythmic activity?. Cardiovasc Res 2007; 75: 10-20.
  54. Kumagai K, Nakashima H, Saku K: The HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model. Cardiovasc Res 2004; 62: 105-111.
  55. Humphries KH, Lee M, Sheldon R, et al: Statin use and recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion: the CARAF Investigators. Am Heart J 2007; 154: 908-913.
  56. Kulmatycki KM, Abouchehade K, Sattari S, Jamali F: Drug-disease interactions: reduced beta-adrenergic and potassium channel antagonist activities of sotalol in the presence of acute and chronic inflammatory conditions in the rat. Br J Pharmacol 2001; 133: 286-294.
  57. Hanafy S, Dagenais NJ, Dryden WF, Jamali F: Effects of angiotensin II blockade on inflammation induced alterations of pharmacokinetics and pharmacodynamics of calcium channel blockers.Br J Pharmacol 2008; 153: 90-99.
  58. Guirguis MS, Jamali F: Disease-drug interaction: reduced response to propranolol despite increased concentration in the rat with inflammation. J Pharm Sci 2003; 92: 1077-1084.
  59. Dagenais NJ, Jamali F: Protective effects of angiotensin II interruption: evidence for antiinflammatory actions. Pharmacotherapy 2005; 25: 1213-1229.
  60. Clements JD, Jamali F: Pravastatin reverses the down-regulating effect of inflammation on beta-adrenergic receptors: a disease-drug interaction between inflammation, pravastatin, and propranolol. Vascul Pharmacol 2007; 46: 52-55.
  61. Altman R, Luciardi HL, Muntaner J, et al: Efficacy of assessment of meloxicam, a preferential COX-2 inhibitor in acute coronary syndromes without ST-segment elevation: the NUT-2 pilot study. Circulation 2002; 106: 191-195.
  62. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. NEJM 2008; 359: 2195-2207.
  63. Ashikaga H, Marine JE: Prevention of atrial fibrillation: another good reason to recommend statins to women? Heart 2009: 95: 693-694.
  64. Mohler ER 3rd, Ballantyne CM, Davidson MH, et al, for the Darapladib Investigators: The effect of darapladib on plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease risk equivalent: the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study JACC 2008; 51: 1632-1642.
  65. Serruys PW, García-García HM, Buszman P, et al, for the Integrated Biomarker and Imaging Study-2 Investigators: Effects of the irect lipoprotein-associated phospholipase A2 inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque. Circulation 2008; 118: 1172-1182.
  66. Cannon CP, O´Donnell TF: Lp-PLA2 ¿Cuál es su importancia? Rev Fed Arg Cardiol 2010; 29: www-www.
  67. Muntaner J, Castellanos R: ¿Es la fibrilación auricular un desorden inflamatorio? Evidencias Fisiopatológicas. 6º Congreso Internacional de Cardiología por Internet. 1 Set-30 Nov 2009. http://www.fac.org.ar/6cvc/llave/c101/index.htm

 

 

Si un ángel aceptara transmitirnos algo de su filosofía, creo que algunas de sus proposiciones sonarían como 2 x 2 = 13.
LICHTENBERG

 

Publicación: Diciembre 2010

 


 

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