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Publicaciones > Revista > 10V39N4

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Tratamiento combinado de la depresión postinfarto de miocardio

Señor Editor:
He leído con interés el artículo publicado en la Revista de la Federación Argentina de Cardiología, Vol 39, Nº 2 de este año, por el doctor Daniel Serrani Azcurra: Tratamiento combinado de la depresión postinfarto de miocardio con mirtazapina y terapia cognitiva. Estudio randomizado doble ciego [1].

Es interesante que en el país se lleve a cabo y se publique en nuestra revista un ensayo clínico aleatorizado (ECA). Sin embargo, quiero destacar algunos aspectos metodológicos y estadísticos controvertidos de este estudio.

El resumen aclara que el objetivo es comparar estrategias, pero no da cuenta del evento, es decir de sus puntos finales. Expresa que se aleatorizaron 30 individuos con depresión postinfarto agudo de miocardio (IAM) en 3 grupos de 10 pacientes cada uno, a saber: tratamiento combinado, tratamiento psicológico y cuidados habituales. De ello se puede intuir que el tratamiento combinado utiliza, en esa combinación, algún fármaco (consta en el título y no en el resumen).

Con posterioridad se menciona "grupo tratado y grupo control", donde se puede intuir que los 20 primeros son los tratados y los 10 restantes constituyen el grupo control. Por otra parte, se hace referencia a "terapia habitual", pero se omite explicar cuál es el significado de esa expresión, aunque se presume que es sin terapia psicológica o farmacológica.

Asimismo, los resultados son expresados como: media aritmética y sus desvíos estándar, proporciones, valores de p, odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%) y se muestra cómo el grupo tratado, según 2 escalas de medición, es significativamente superior a los no tratados en términos de reducción de la depresión.

Otro punto final, no aclarado en los objetivos del resumen, fue eventos combinados cardiovasculares, que fueron: 10% en los tratados y 29% en el grupo control, sin establecer el número de eventos. Al analizar estos resultados, se detecta que 10% significa un cociente de 2 pacientes en 20 tratados, pero 29% ocurrió en los 10 no tratados (o controles según el autor), lo que daría un número imposible de 2,9 individuos. Luego, este resultado se expresa como OR = 2,17; IC95% 0,57-2,00. Obsérvese que toda la extensión del IC queda por fuera del OR, lo que seguramente se trata de un error de escritura, pero el autor concluye que "mejora el pronóstico de eventos cardíacos"; aquí, sea cual fuere el error de tipeo, no existe posibilidad de realizar esta afirmación (el IC atraviesa largamente la unidad), por lo que se debe considerar como un resultado negativo para el tratamiento, no pudiendo descartarse un perjuicio de la intervención cercano al doble.

En el cuerpo del estudio, en el apartado "resultados", el autor muestra las características basales de la muestra, pero con un tamaño que ya no es 30 sino 40 (20 grupo tratamiento y 20 grupo control); nos informa acerca de la similitud de ambos grupos en términos de factores de riesgo cardiovasculares y "síntomas depresivos", pero no se reportan estos últimos en la tabla referenciada en el texto, y no se muestra un valor de p para confirmar dicha similitud.

El autor relata que hubo diferencias entre los tratamientos mostrando valores de OR (IC95%): 1,07 (0,57-2); 1,84 (0,38-1,84); 0,80 (0,35-1,80), y expresa como mayores a algunas diferencias con valores de p 0,33 y 0,34; como se puede ver, son todas diferencias que no alcanzan de ningún modo significación estadística. Posteriormente, se expresan los mismos errores para los objetivos de depresión y ansiedad (en su mayoría con IC que atraviesan la nulidad).

En conclusión, el estudio no explica el sistema de aleatorización, no refiere si se analizó con el principio de intención de tratar, son contradictorias las diferencias en los tamaños muestrales expresados en el resumen y los expresados en resultados, hay discordancias entre el análisis estadístico y la interpretación de los resultados, siendo ellos en su mayoría negativos, aunque se los dé por significativos a favor de la intervención.

Ariel Dogliotti
Cardiólogo. Instituto Cardiovascular de Rosario.
Director de la Unidad de Epidemiología, Clínica y Estadística.
Grupo Oroño. Rosario. Argentina.
Bvrd. Oroño 450. 2000 Rosario.
Pcia. de Santa Fe. Argentina.
arieldogliotti@hotmail.com

BIBLIOGRAFIA

  1. Serrani Azcurra D: Tratamiento combinado de la depresión postinfarto de miocardio con mirtazapina y terapia cognitiva. Estudio randomizado doble ciego. Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39: 116-121.

 

Respuesta

Señor Editor:
En primer lugar, quisiera agradecer la atenta lectura del artículo por parte del doctor Ariel Dogliotti. En relación con las observaciones señaladas corresponde efectuar las siguientes aclaraciones:

En la sección de variables se señala que la ocurrencia de eventos cardíacos fue uno de los end-point primarios del estudio, incluyendo muerte o arritmia ventricular, nueva isquemia o infarto, cirugía de revascularización, insuficiencia cardíaca congestiva entre el ingreso y la última visita de control a los 24 meses. Por otra parte se aclara en el resumen y el resto del estudio que el objetivo es comparar eficacia del tratamiento antidepresivo con mirtazapina (MTZ) y/o terapia cognitiva conductal (TCC) sobre la depresión postinfarto de miocardio. Con relación al término tratamiento combinado, en efecto consta en el título, mientras que en el resumen y el resto del texto no se vuelve a utilizar esta expresión, ya que se definen explícitamente cada una de las variables, MTZ, TCC y tratamiento usual.

En el diseño de flujo, inicialmente se seleccionaron 50 sujetos, pero 10 de ellos, si bien tenían síntomas de depresión y ansiedad, no cumplían con los criterios del DSM-IV para depresión por lo cual no fueron incluidos en la selección final

De modo tal que quedaron conformados tres brazos, pero (desafortunadamente se omitió aclararlo en el texto) se agregó una cuarta rama (tratamiento usual o habitual de apoyo) a fin de compensar como variable de control, ya que la tercera rama (tratamiento usual o habitual + ansiolíticos) consideraba el uso de fármacos ansiolíticos y podría, de alguna manera, llegar a revelar efectos activos. De esta manera el grupo tratado y el grupo control quedaron conformados por dos ramas simétricas cada uno compuesto de 20 sujetos.

El empleo del término "terapia habitual" se admite aunque su definición no sea precisa pero sí operativa, de acuerdo a las líneas guías publicadas, que es la rama comparativa la que no provee tratamientos activos farmacológicos o psicológicos estandarizados [1]. En el texto se señala que hubo un porcentaje de drop-outs durante los controles de seguimiento de depresión; que para la rama activa fueron 2 pacientes en el grupo TCC+placebo, y en la rama inactiva fue 1 paciente en el grupo control con ansiolíticos (aclarado en el texto) y de 2 pacientes en el grupo control sin ansiolíticos (omitido en el texto). En este caso para la rama inactiva se contabilizaron 17 pacientes, de los cuales presentaron eventos combinados cardiovasculares un número de 5; lo cual representa el 29% de esta subpoblación.

Con relación a la diferencia de eventos combinados cardiovasculares, se expresa como odds ratio, lo cual implica que hubo una ventaja, respecto a los eventos cardiovasculares en los pacientes tratados, con relación a los no tratados de casi el doble como resultado del tratamiento (en ausencia de otros factores intervinientes). Debe tenerse en cuenta que OR se define como el exceso o defecto de ventaja (odds) que tienen los individuos expuestos (a tratamiento) de presentar la enfermedad o condición frente a no padecerla respecto a la ventaja de los individuos no expuestos (a tratamiento) de presentar la condición frente a no presentarla de acuerdo con la fórmula Logit = log (p/1-p) = b0 + bE XE + b1 X1 + ... + bk Xk, mientras que el IC95% fue calculado de acuerdo con la fórmula (RR) exp (Error Estándar del Ln RR): EE = Ö1/a-1/(a+b)+1/c-1/(c+d). Es decir que señala el tamaño de efecto de la diferencia entre los grupos tratados y no tratados, aun cuando las muestras no fueran simétricas.

Con respecto a los intervalos de confianza, en efecto existe un error de tipeo; se deberá consignar como fe de errata. La expresión final debe quedar de esta forma: OR = 1,84 (IC95% 0,38-0,84) [1,84 error de tipeo] (consta en resultados) de acuerdo con la fórmula de Mantel y Haenszel (long-rank): L0=exp{-[ln (1/UD/1/LD)]2/4Öln(1/UD)ln(1/LD)} [2].

En el resumen se deslizó involuntariamente un error al asignar una OR de [OR = 2,17; IC95% 0,57-2,00], el cual no deberá ser tenido en cuenta y reemplazado con el valor indicado en el párrafo precedente de 1,84. Un inconveniente de esta medida es que no da una idea clara del tamaño real de la diferencia entre los grupos comparados. Si se aplica la fórmula de diferencia relativa de riesgo DRR = OR - 1; [1,84 - 1] = 0,84, lo que significa que en el grupo no tratado se produce el 84% de los eventos primarios cardiovasculares combinados, o que en el grupo tratado se da un 26% menos de dichos eventos adversos [3]. Es necesario aclarar que en el presente trabajo la medida de OR es diferente del riesgo relativo (RR), aunque en algunas ocasiones pueden aproximarse ambas de manera asintótica, especialmente cuando se trabaja con probabilidades bajas. Sin embargo, cuando se trata de sucesos frecuentes, la discrepancia entre ambos parámetros se acentúa. En este caso, si la proporción de eventos primarios en brazo activo fue del 30% y en el brazo inactivo del 40%, su graficación en una tabla tetracórica quedaría de la siguiente manera:

El riesgo relativo de presentar eventos cardiovasculares asociados con la ausencia de tratamiento quedaría expresado en la siguiente fórmula: RR = a / (a+b) / c (c+d) = 30/100 / 40/100 = 0,75 es decir que los tratados correrían un riesgo 25% menor de presentar eventos cardiovasculares, en tanto que el odds ratio implica una ventaja de casi el doble.

El hecho de haber usado log-rank tests para evaluar el tamaño del efecto entre los grupos tratado y no tratado impone también utilizar el cálculo del odds ratio en vez del riesgo relativo. Debe reconocerse, no obstante, que el riesgo relativo es una medida más intuitiva de efectividad [4-8]. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las ramas activa e inactiva de tratamiento, por lo cual no se incluyó el detalle en la Tabla 1.

La diferencia de eventos cardíacos (end-points) primarios entre los tratamientos implementados fue significativa al comparar las ramas de tratamiento TCC+MTZ con TCC+placebo con IC95% 0,38-0,84 [1,84 fue un error de tipeo].

Hubo mayor incidencia de end-points secundarios en grupo placebo con relación al grupo de tratamiento activo, pero no alcanzaron significación estadística, como queda reflejado en valores de p = 0,33 y 0,34, lo cual tiene sentido si se considera que se miden eventos relativamente comunes en cualquier paciente con patología cardiovascular.

En el efecto de las ramas activas de tratamiento sobre depresión y ansiedad se verificaron diferencias significativas con valores de OR = 0,76 (IC95% 0,24-0,56) [1,56 fue error de tipeo] lo cual corresponde a un p = 0,01.

En relación con el sistema de aleatorización, se realizó con un generador de números integrales aleatorios con un modelo estadístico de ruido atmosférico accesible en http://random.org con asignación de números en 4 columnas de 10 valores cada una.

En lo referente al método de análisis de los datos, en un principio se pensó en utilizar el principio de intención de tratar, lo cual tiene la ventaja de preservar la aleatorización inicial, pero luego se decidió evaluar los datos con sistema de análisis de protocolo, ya que el objetivo primario del estudio era evaluar la efectividad del tratamiento sobre la depresión postIAM. No obstante las anteriores consideraciones, se realizó el cálculo del NNT, número necesario a tratar para obtener mejoría (no incluido en el artículo original); en relación a la mejoría del cuadro depresivo postIAM con el tratamiento combinado respecto de los pacientes asignados a la rama control. El NNT calculado fue de 2 (IC95% 1,2-3,7) con una reducción absoluta del riesgo (ARR) de 53,74%, considerando que hubo un 75% de mejoría en el grupo activo y 25% en el grupo control. Esto implica que prácticamente 1 de cada 2 pacientes con un cuadro depresivo postIAM se beneficiará con el tratamiento combinado TCC+MTZ.

Nuevamente mi agradecimiento al doctor Ariel Dogliotti porque con su atenta lectura permitió aclarar las dudas que hubiere generado esta publicación.

 

Daniel Serrani Azcurra
Zeballos 1625. 2000 Rosario. Pcia. de Santa Fe. Argentina.
serranidaniel@argentina.com

 

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Department of Health, National Service Framework for Mental Health: Modern Standards and Service Models. Department of Health, 1999.Burns T, Creed F, Fahy T, Thompson S, Tyrer P, White I: Intensive versus standard case management for severe psychotic illness: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 2185-2189.
  2. Mantel N: Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep 1966; 50: 163-170.
  3. Argimón JM, Jiménez J: Métodos de investigación clínica y epidemiológica (2ªed). Madrid, Ediciones Harcourt 2002.
  4. Escrig-Sos J: On how to analyze the credibility of a clinical trial or meta-analysis whose main result is expressed in odds ratio, relative risk or hazard ratio. Cir Esp 2005; 78: 351-356.
  5. Martínez-González MA, De Irala-Estévez J, Guillén-Grima F: ¿Qué es un odds ratio? Med Clin (Barc) 1999; 112: 416-422.
  6. Lee J: Odds ratio or relative risk for cross-sectional data? Int J Epidemiol 1994; 23: 201-203.
  7. Wacholder S: Binomial regression in glim: estimating risk ratios and risk differences. Am J Epidemiol 1986; 123: 174-184.
  8. Sacket DL, Deeks JJ, Altman DG: Down with odds ratios! Evidence-Based Med 1996; 1: 164-166.

 

Como nace un paradigma
Recepción: 09-OCT-2010
Aceptada: 16-OCT-2010

A propósito del postulado del profesor Bayés de Luna que intentó quebrar un paradigma, y de hecho lo hizo. Paradigma es un modelo o patrón en cualquier disciplina científica u otro contexto epistemológico. El concepto fue originalmente específico de la gramática; en 1900 el diccionario Merriam-Webster definía su uso solamente en tal contexto, o en retórica para referirse a una parábola o a una fábula. En lingüística, Ferdinand de Saussure ha usado paradigma para referirse a una clase de elementos con similitudes. El término alude, en el campo de la psicología, a acepciones de ideas, pensamientos, creencias incorporadas generalmente durante  nuestra primera etapa de vida, que se aceptan como verdaderas o falsas sin ponerlas a prueba de un nuevo análisis. El término paradigma se origina en la palabra griega parádeigma que, a su vez, se divide en dos vocablos: "pará" (junto) y "déigma" (modelo), en general, etimológicamente significa "modelo" o "ejemplo". A su vez tiene las mismas raíces que "demostrar".

Bayés de Luna con su singular inteligencia hizo eso, puso a prueba un paradigma en el caso de infartos de diversas paredes comparando el electrocardiograma (ECG) con la resonancia nuclear magnética (RNM)1. Así, Bayés sostiene y lo demuestra que la cara posterior del corazón no existe2 (Figura 1), ésta es la región basal de la cara inferior visible en el ojo de buey de la RNM3 (Figura 2). El cambio de paradigma tiende a ser dramático en las ciencias, ya que estas parecen ser estables y maduras, como la física a fines del siglo XIX. En aquel tiempo, la física aparentaba ser una disciplina que completaba los últimos detalles de un sistema muy trabajado. Es famosa la frase de Lord Kelvin, en 1900, cuando dijo: "No queda nada por ser descubierto en el campo de la física actualmente. Todo lo que falta son medidas más y más precisas". Cinco años después de esta aseveración, Albert Einstein publicó su trabajo sobre la relatividad especial que fijó un sencillo conjunto de reglas superando a la mecánica de Newton, que había sido utilizada para describir la fuerza y el movimiento por más de doscientos años. En este ejemplo, el nuevo paradigma reduce al viejo a un caso especial, ya que la mecánica de Newton sigue siendo una excelente aproximación en el contexto de velocidades lentas en comparación con la velocidad de la luz. En La estructura de las revoluciones científicas, Kuhn escribió que "las sucesivas transiciones de un paradigma a otro vía alguna revolución, es el patrón de desarrollo usual de la ciencia madura". La idea de Kuhn era revolucionaria en su tiempo, y causó más cambios que todos los académicos hablando sobre ciencia. De esta manera fue, en sí misma, un "cambio paradigmático" en la historia científica y de la sociología. Los filósofos e historiadores científicos, incluyendo al mismo Kuhn, finalmente aceptaron una versión modificada de este modelo, que consigue una síntesis entre su visión original y el modelo gradualista que lo precedió. El modelo original de Kuhn es considerado actualmente muy limitado. Lo mismo ocurre con la centenaria electrocardiografía, que aún tiene aspectos a ser modificados o esclarecidos, como la génesis de la onda U, la base electrofisiológica de las arritmias en el síndrome de Brugada, la demostración de la existencia del bloqueo del fascículo medioseptal, la necesaria revitalización de la vectocardiografía, el esclarecimiento de los cambios isquémicos y su relación con la arteria culpable, que nuestro Samuel Sclarowski debe todavía desvendar en su nuevo libro y mostrar al mundo su verdad, etcétera.

 

Figura 1. Demostración de la inexistencia de la pared dorsal. El segmento 4 corresponde a la región basal de la pared inferior. El segmento 4 se llama inferobasal y no dorsal. La pared inferior está formada por los segmentos 15 (apical inferior), 10 (medio inferior) y 4 (inferobasal).

 

Figura 2. Ojo de buey de la resonancia nuclear magnética (RMN).

 

Andrés Ricardo Pérez Riera
Jefe de Electrovectocardiología. Departamento Cardiología.
Facultad ABC - Foundación ABC. Santo André. São Paulo. Brasil.
riera@uol.com.br

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Bayés de Luna A: Nueva terminología de las paredes del corazón y nueva clasificación electrocardiográfica de los infartos con onda Q basada en la correlación con la resonancia magnética. Rev Esp Cardiol 2007; 60: 683-689.
  2. Alarcón-Duque JA, Lekuona-Goya I, Laraudogoitia-Zaldumbide E, Salcedo-Arruti A: Electrocardiografía e infarto "posterior": ¿está resuelto el enigma? Rev Esp Cardiol 2008; 61: 657.
  3. Bayés de Luna A, Wagner G, Birnbaum Y, et al: International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiography. A new terminology for left ventricular walls and location of myocardial infarctions that present Q wave based on the standard of cardiac magnetic resonance imaging: a statement for healthcare professionals from a committee appointed by The International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiography. Circulation 2006; 114: 1755-1760.

 

 

 

 

Publicación: Diciembre 2010

 


 

Editorial Electrónica
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