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Publicaciones > Revista > 10V39N4
ARTICULO SELECCIONADO DEL BOLETIN EDUCATIVO PROEDUCAR - MAYO 2010 (www.solaci.org)

Stents liberadores de fármacos: reestenosis intrastent

ARTURO J. FERNANDEZ MURGA

Instituto de Cardiología de Tucumán.
Dirección postal: Arturo J. Fernández Murga. Av. Mitre 750. 4000 Tucumán. Pcia. de Tucumán. Argentina.
Correo electrónico
Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de intereses.


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La reestenosis de un stent (RIS) se define como una disminución del diámetro > 50% [1], que ocurre dentro de la prótesis (reestenosis del stent) o en los extremos (en un segmento de 5 mm) proximal o distal al mismo (reestenosis del segmento). Las lesiones por reestenosis fueron clasificadas como focales (tipo I, < 10 mm), difusas (tipo II), proliferativas (tipo III) y oclusiones totales (tipo IV) [2].

Los stents farmacoactivos (SF) redujeron fuertemente la hiperplasia neointimal y con ello el riesgo de reestenosis comparados con los stents metálicos (SM). Este beneficio se ha confirmado en el escenario del mundo real, con situaciones clínicas y anatómicas cada vez más complejas (indicaciones off label).

En la era de los SM, los estudios demostraron que si la reestenosis se producía, lo hacía en los primeros seis meses [3], mientras que la reestenosis en los SF se produce siempre en un tiempo mayor [4].

La incidencia de reestenosis en los SF varía en un amplio rango, del 6% al 20%, dependiendo de las series y de la complejidad de las lesiones [5,6]. Así, en lesiones simples, la necesidad de nueva revascularización de la lesión tratada (RLT) a 5 años fue del 10% [7] mientras que en situaciones más complejas fue necesaria en el 17,2% [8].

Desde el punto de vista histopatológico, parecería que no existen diferencias significativas entre los constituyentes de los tejidos reestenóticos de los SF y de los SM, con un contenido rico, principalmente, en células musculares lisas (CML), en proteoglicanos, en regiones fibrolipídicas con importante presencia de colágeno y fibras reticulares; pero sí con diferencias en el fenotipo de las CML entre los tejidos reestenóticos de SM y SF, y a su vez también entre diferentes SF, que podrían explicar diferentes mecanismos de reestenosis. Debe destacarse la escasez de células inflamatorias, que pareceno estar asociadas con la fase tardía de la reestenosis después de la implantación de un ST, aunque no se puede excluir su papel en estadios previos [9].

 

IMPACTO DE LA TECNICA
1. Selección del stent farmacoactivo
Algunos trabajos indican que los stents liberadores de sirolimus (SES) son más efectivos que los liberadores de paclitaxel (PES) en pacientes con vasos finos (< 2,75 mm), con una significativa reducción en la incidencia de reestenosis (SES 4,5% vs PES 16,2%; p = 0,003). La selección particular de un SF parece menos relevante en vasos de mayor calibre [10].

El registro sueco SCAAR, de angiografía y angioplastia, identificó que la RIS es mayor en pacientes diabéticos, en sujetos con RIS previa, en lesiones largas o complejas y en vasos pequeños. También señaló mayor tasa de reestenosis con los stents liberadores de zotarolimus y menor con paclitaxel [11].

2. Ultrasonido intravascular (IVUS)
Es conocida la importancia del impacto clínico negativo después de una técnica de implantación subóptima; el uso rutinario del IVUS puede reducir la incidencia de reestenosis, hecho de capital importancia que aún no ha sido constatado en estudios aleatorizados.

La inadecuada cobertura de la lesión y/o pérdida geográfica (PG) del stent incrementa cuatro veces la incidencia de reestenosis en los bordes. Marco Costa observó, en el estudio e-Cypher STLLR [12], la frecuente PG del stent (66,5%) y el mayor impacto que tuvo sobre la reestenosis la pérdida geográfica longitudinal respecto de la axial (Figura 1).

 

Figura 1. Esquema de los diferentes tipos de pérdida geográfica del stent.

 

PREDICTORES DE REESTENOSIS
Distintos estudios han identificado numerosos predictores de reestenosis, después de implantar un SF, en una población no seleccionada (mundo real).

Predictores clínicos
-Diabetes mellitus.
-Hemodiálisis.

Predictores angiográficos
-Vaso pequeño.
-Longitud de la lesión.
-Longitud del stent.
-Diámetro luminal mínimo pre y postintervención.
-Lesiones complejas [13].

Predictores del procedimiento.
-Pérdida geográfica del stent.
-No finalizar con kissing en lesiones bifurcadas.
-Implantación de más de un stent.
-Stent directo.
-Area luminal mínima postintervención, valorada por IVUS.
-Uso de stents liberadores de paclitaxel (PES) comparado con los stents liberadores de sirolimus (SES) [14].

Predictor postprocedimiento
-Fractura del stent.
El tamaño luminal final, al igual que en la era de los stents metálicos o desnudos, parecería ser el determinante más importante de reestenosis, sugiriendo que un área luminal intrastent mayor contribuye notoriamente a disminuir la tasa de reestenosis. Un área luminal mínima del stent (< 5,0 a 5,5 mm2 postintervención) es un importante predictor de reestenosis [15].

La longitud de la lesión y del stent se correlaciona, aunque más débilmente, con la reestenosis, apoyando el concepto estratégico de obtener la más completa cobertura de la lesión.

 

MECANISMOS DE REESTENOSIS
Factores biológicos
-Resistencia a la droga.
-Hipersensibilidad.

Aunque existen posibles etiologías mecánicas para la reestenosis de un SF, basadas en las características de la lesión, la resistencia a la droga también puede jugar su rol. En cultivos de tejidos se ha descripto resistencia a la rapamicina y al paclitaxel, y el polimorfismo de los genes que codifican las proteínas involucradas en el metabolismo del paclitaxel ha sido asociado con reestenosis [16,17].

Factores mecánicos
-Distribución no uniforme de los strutt del stent.
-Rotura y pérdida del polímero.
-Deposición no uniforme de la droga.
-Fractura del stent.

Una importante causa de reestenosis focal y oclusiva es la fracturadel stent [18]. Su incidencia varía según se trate de informes clínicos (del 1,9% al 7,7%) o anatomopatológicos (29%), como lo ha señalado Renu Virmani.

Factores técnicos
-Incompleta expansión del stent.
-Pérdida geográfica.
-Barotrauma.

 

MORFOLOGIA DE LA REESTENOSIS
La reestenosis no sólo es poco común con los SF sino que, además, es más frecuente que la reestenosis sea focal que no focal, a diferencia de lo que ocurre con los SM [6,19].

De acuerdo con la clasificación de Mehran y colaboradores [2], existen distintos patrones de distribución morfológica de la reestenosis en los stents farmacoactivos (Figura 2).

Figura 2. Patrones de distribución morfológica de la reestenosis en los stents farmacoactivos. (Tomado de Mehran R et al.)

 

Hay factores de riesgo vinculados con la morfología de la reestenosis; por ejemplo, la presencia de diabetes mellitus se asocia con una mayor incidencia de reestenosis difusa que de focal (52,9% vs 28,8% respectivamente; p = 0,0001) [15].

Lee y Park observaron que la reestenosis no-focal era más frecuente en lesiones complejas, en los casos de mayor empleo de stents liberadores de paclitaxel, menor diámetro luminal mínimo final y menor uso rutinario del IVUS.

La reestenosis focal más frecuente en los stents liberadores de sirolimus puede reflejar barotrauma en la dilatación previa o un problema local del stent, como ocurre con la fractura del stent y con la expansión no uniforme o incompleta cobertura de la lesión (pérdida geográfica).

Es probable que la respuesta a la inhibición de la proliferación neointimal sea la principal responsable de la reestenosis difusa.

 

TRATAMIENTO
Como en los stents metálicos, en los liberadores de droga, o farmacoactivos, el patrón de reestenosis focal es un importante predictor de la mejor respuesta al tratamiento. La incidencia de revascularización de la lesión tratada (RLT) se incrementa con la severidad del patrón de reestenosis tratado (focal 9,8% vs difusa 23%; p = 0,007) [20].

Dado que el tratamiento óptimo no está bien definido han sido implementadas diferentes estrategias. Básicamenente las opciones son: la dilatacion simple con balón, balón de corte (cutting balloon), balón liberador de droga, implantación de un nuevo SF con la misma o diferente plataforma, o un stent biodegradable y redilatar con balón más braquiterapia.

Menos frecuente es redilatar la lesión más administración vía oral de sirolimus, implantar un SM o proceder a la realización de una aterectomía; sin olvidar por supuesto, la revascularización quirúrgica de la lesión tratada.

No obstante los reportes existentes, se debe tener presente que las comparaciones entre las diversas estrategias de revascularización se caracterizan, en general, por tratarse de muestras de pequeño tamaño, con un acotado poder estadístico, y/o registros o estudios aleatorizados en los que las poblaciones a comparar no son del todo similares.

Como el mecanismo más común de reestenosis es la subexpansión del stent, es de suma utilidad el empleo del IVUS para identificar y excluir causas mecánicas.

Una expansión adecuada del stent reestenosado mediante la dilatación agresiva con un balón de mayor tamaño o con balones no complacientes a muy altas presiones evitará que el problema se perpetúe, y permitirá, si se desea, implantar otro SF.

También es útil reconocer con precisión el intervalo de tiempo entre el momento en que se implantó el SR y la aparición de la reestenosis, porque si es mayor de 6-9 meses muchos cardiólogos intervencionistas consideran razonable sólo dilatar con balón, mientras que si el lapso es corto (menos de 6 meses) podríamos estar ante una hiperplasia más agresiva, y la mayoría sería partidaria de implantar un nuevo SF, particularmente si la reestenosis es difusa o involucra los bordes del stent.

Aunque el empleo de un stent farmacoactivo es un excelente tratamiento para pacientes con reestenosis de un stent metálico, no puede decirse lo mismo para pacientes con reestenosis de un SF [21].

Otro punto de discusión vigente es si se debe utilizar un SF con la misma o diferente plataforma. Liistro y colaboradores [22] compararon 3 estrategias de tratamiento en 100 pacientes: dilatación con balón simple versus implantación de un nuevo SF con la misma droga o con una diferente, con un seguimiento de 16 ± 6 meses. La angioplastia con balón mostró similares resultados clínicos al compararla con la implantación de un nuevo SF (con igual y diferente plataforma). La necesidad de revascularización al tratar la lesión con angioplastia con balón fue 25%, 23% al implantar un SF con la misma plataforma y 17% cuando el SF tuvo diferente plataforma.

Garg y colaboradores [23], del grupo de Washington, señalaron que en el seguimiento a un año de 116 pacientes con implantación repetida de un SF, fue necesario RLT en el 28,8% de los casos, sin encontrar diferencias significativas según se hubiese empleado un SF con la misma o diferente plataforma.

La experiencia del grupo de Milán evaluó dos estrategias en 174 pacientes con 201 lesiones tratadas con SF, con la misma droga (n = 107) y con diferente droga (n = 94) a la del SF inicialmente colocado. En el grupo al que se colocó un SF con diferente droga hubo, en grado significativo, mayor incidencia de reestenosis difusa (¿peor patrón angiográfico?), aunque no hubo diferencias en la tasa de reestenosis (26,4% vs 25,8%), ni en la necesidad de RLT entre ambas estrategias, tanto para lesiones focales (8,5% vs 12,8%) como no-focales (23,4% vs 24,1%) respectivamente [24].

Solinas y colaboradores [25] compararon los patrones de reestenosis intrastent y la evolución de las intervenciones coronarias percutáneas repetidas en una población de pacientes consecutivos con SF. El patrón de reestenosis intrastent fue focal en la mayoría de los SF, con mayor tasa de reestenosis difusa intrastent en los SF liberadores de paclitaxel en comparación con los liberadores de sirolimus (30,3% vs 13,6%; p = 0,03). El tratamiento de la reestenosis intrastent, tanto con angioplastia con balón como con un SF, fue seguro, con escasa necesidad de RLT al año.

En el estudio ISAR-DESIRE 2, 450 pacientes con reestenosis de un SF liberador de sirolimus (SES) fueron asignados aleatoriamente a la implantación de un nuevo SES o de uno liberador de paclitaxel (PES). La necesidad de revascularizar la lesión tratada fue similar en ambos grupos: 16,1% vs 14,6% respectivamente (p = 0,52) [26].

Recientemente se publicaron los resultados del registro japonés (j-Cypher Registry) [27], en el cual se incluyeron 990 pacientes con 1.094 lesiones por reestenosis de SES; 537 lesiones fueron tratadas con la implantación de un nuevo SES y 557 mediante la dilatación con balón. En el seguimiento a 2 años hubo una significativa reducción de RLT en el grupo de implantados con un nuevo SES versus el grupo tratado con balón (23,8% vs 37,7%; p < 0,0001). Este registro identificó a la hemodiálisis como un factor de riesgo independiente para RLT. Como hecho importante, se debe señalar que la incidencia de trombosis fue similar en ambos grupos (0,6%).

Al momento de decidir qué nuevo stent implantar, algunos cardiólogos intervencionistas prefieren cambiar de plataforma y recurrir a un stent con una plataforma con diferente mecanismo de acción, mientras que otros prefieren emplear SF de nueva generación, que se caracterizan por tener struts más delgados, diferentes drogas y menor cantidad de polímero.

De lo expuesto, se puede inferir que ante un patrón de reestenosis no-focal (reestenosis > 10 mm) donde pudo fallar la droga, implantar un SF diferente puede ser una estrategia apropiada.

Los casos excepcionales de pacientes que presentan reestenosis repetidas (no respondedoras a multidrogas) después de implantar dos SF diferentes son candidatos a cirugía o braquiterapia.

La braquiterapia intravascular, comparada con la implantación de un segundo SF, ha demostrado ser segura y efectiva, con similares resultados [28].

El estudio RIBS-II [29] comparó los resultados del tratamiento de la reestenosis intrastent con balón en 74 pacientes, y con stent liberador de sirolimus en 76. La supervivencia libre de eventos (muerte, infarto o RLT) fue significativamente mejor con el SF liberador de sirolimus, a 1 y 4 años, con similar tasa de trombosis. No obstante, recientes estudios han mostrado buenos resultados con el empleo de balones recubiertos con fármacos antiproliferativos. Un ejemplo es el estudio aleatorizado de Rotenburg [30] (Alemania) en el cual el uso del balón liberador de paclitaxel consiguió similar tasa de reestenosis y de eventos que con el stent liberador de paclitaxel.

La reestenosis es frustrante tanto para el médico como para el paciente; sin embargo, algunas líneas de investigación actualmente en marcha avizoran un promisorio futuro con el desarrollo de stents farmacoactivos sin polímeros, SF totalmente degradables y balones liberadores de droga.

 

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La época más oscura es siempre hoy en día.
STEVENSON

 

Publicación: Diciembre 2010

 


 

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