ISSN 0326-646X
 

 
 
 
 
 
 
 
 

 
 

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Sumario Vol. 42 - Nº 1 Enero - Marzo 2013

Prevención de muerte súbita en niño con Síndrome de Kearns-Sayre. Reporte de caso y revisión de las complicaciones cardíacas.

Prevention of sudden death in children with Kearns-Sayre syndrome.

Jorge Van Grieken [1], Mauricio Arce [1], Francisco Femenía [1], Martín Arrieta [1], Adrián Baranchuk [3].

1. Unidad de Arritmias. Departamento de Cardiología.
Hospital Español de Mendoza
2. Arrhythmia Service, Kingston General Hospital,
Queen’s University Kingston. Ontario, Canadá.
Av. San Martín 965. Godoy Cruz. Mendoza. Argentina.
CP: 5501 Tel/Fax: 54 261 4490341
Correo electrónico

Recibido 10-OCT-2012 – ACEPTADO después de revisión 06-NOVIEMBRE-2012.
Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de interés.


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RESUMEN

El síndrome de Kearns-Sayre es una rara anomalía genética que compromete primariamente el ADN mitocondrial, con una alteración en la codificación de las proteínas necesarias para la reacción de la cadena energética. Clasificado como un citopatía mitocondrial, el inicio de la enfermedad se produce precozmente y se manifiesta como oftalmoplejía externa progresiva crónica con degeneración de la retina. La afectación cardíaca es frecuente, especialmente los trastornos de conducción, siendo estos la causa más común de muerte súbita cardíaca, la cual podría ser evitada a través del implante precoz o preventivo de un marcapasos definitivo.

Palabras clave: Síndrome de Kearns-Sayre. Complicaciones. Bloqueo AV completo. Marcapasos.
Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(1): 49-52
SUMMARY

Kearns-Sayre syndrome is a rare genetic disorder that involves primarily the mitochondrial DNA, with an altered coding of proteins necessary for the energy chain reaction. It is a mitochondrial cytopathy and the onset of the disease usually occurs early in life and it manifests as a chronic progressive external ophthalmoplegia with retinal degeneration. Cardiac involvement is common, especially conduction disturbances being the most common cause of sudden cardiac death. This dramatic manifestation could be avoided by implanting a permanent pacemaker.

Key words: Kearns-Sayre syndrome; complete AV block; pacemaker.

 

 

 

El síndrome de Kearns-Sayre (SKS) es una citopatía mitocondrial causada por una delección a gran escala del ADN mitocondrial (ADNm) y caracterizado por disfunción multiorgánica con manifestaciones clínicas precoces antes de los 20 años de edad [1]. Los criterios diagnósticos incluyen la oftalmoplejía externa crónica progresiva, retinosis pigmentaria asociados a uno o más de las siguientes alteraciones: trastornos cardíacos de conducción, ataxia cerebelosa o proteinorraquia >1g/l. Además de estos criterios se pueden encontrar otras manifestaciones menos específicas como baja talla, retraso mental, sordera neurosensorial y trastornos endócrinos (diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, déficit de hormona de crecimiento) [2,3].

Debido a la baja frecuencia de esta enfermedad, se conoce poco acerca de su historia natural, aunque es aceptado que los trastornos de conducción y particularmente el bloqueo aurículo-ventricular (BAV) de alto grado son causa frecuente de muerte súbita (MS), afectando de manera crucial la supervivencia de estos pacientes [4].

 

CASO CLÍNICO.
Paciente masculino de 7 años de edad producto de embarazo gemelar por inseminación artificial, sin antecedentes familiares de enfermedades genéticas. Desde los 4 años presenta hipoacusia, debilidad muscular, déficit en el aprendizaje y ptosis palpebral bilateral. (Figura 1A) Ante la sospecha de la enfermedad, se realiza análisis genético demostrándose una gran delección del ADNm, compatible con SKS. Se le indicó tratamiento farmacológico a base de carnitina, tiamina, enzima Q10 y estimulación neuromotora evolucionando en forma estable. Cuatro meses previos a su internación actual se le realizó una evaluación cardiológica rutinaria, no encontrándose hallazgos clínicos de relevancia acompañados de un ecocardiograma transtoráxico que mostró un leve prolapso de válvula mitral sin repercusión clínica y un registro Holter de 24 hs. donde se evidenciaron episodios paroxísticos de BAV tipo 2:1, sin relación con síntomas, por lo que el médico tratante decide continuar con evaluaciones periódicas. (Figura 1B).

Figura 1. A: Fotografía del paciente donde se observa la característica ptosis palpebral característica del síndrome de Kearns-Sayre. B: registro Holter de 24 hs de tres canales, meses previos a la internación. Se evidencian ondas P anticipadas (flecha) con polaridad similar a las ondas P conducidas compatible con BAV tipo 2:1 con arritmia sinusal ventrículofásica.

Dos días previos a la internación actual, el niño presenta cansancio e hipoactividad progresiva y de forma súbita un episodio sincopal de reposo (sentado) y sin pródromos de aproximadamente 1 minuto de duración, siendo trasladado a la sala de emergencias, donde se constató BAV completo con frecuencia de escape ventricular entre 30 a 35 lpm. (Figura 2A).

Es referido inmediatamente al servicio de electrofisiología donde realizamos el implante de un marcapasos definitivo unicameral programado en modo VVIR (RELIATM RESR01, Medtronic, MN, USA), con electrodo bipolar espiculado (CAPSURE® Z NOVUS 5054, Medtronic, MN, USA), bajo sedación general y manejo de la vía aérea con asistencia anestesiológica. El procedimiento se realizó de la forma habitual, descripta previamente por nuestro grupo [5], con una duración total del procedimiento de 35 minutos, un minuto de radioscopia y sin complicaciones. El paciente permaneció en observación en terapia intermedia en buenas condiciones siendo dado de alta a las 24 hs. Durante el período de seguimiento, el niño presenta buen estado general y normal funcionamiento del marcapasos. (Figura 2B).

Figura 2. A: Registro electrocardiográfico continuo (derivación II y aVF), al ingreso del paciente por episodio sincopal. Se observa BAV completo frecuencia de escape ventricular de menos de 40 lpm. B: registro electrocardiográfico continuo (derivaciones I, II, III, aVR, aVL y aVF), realizado a los 7 días del alta médica del paciente. Ritmo de marcapasos a 80 lpm con normal funcionamiento del dispositivo.

 

 

DISCUSIÓN.
El SKS se debe a una gran delección o supresión del ADNm, ocasionando alteración en la fosforilación oxidativa lo que deriva en una anormal producción de energía celular [6].

Los órganos con mayores requerimientos energéticos como el sistema nervioso central y la musculatura general, se ven principalmente afectados. Estas alteraciones del ADNm son transmitidas por el ADN materno y el diagnóstico genotípico se realiza en la mayoría de los casos mediante una reacción en cadena de polimerasa (PCR) [3], tal y como se llevó a cabo en este paciente una vez que presentó síntomas inespecíficos de afectación del sistema nervioso central y la musculatura esquelética proximal.

El desarrollo de complicaciones cardiacas graves domina el cuadro clínico de este raro síndrome, y es considerado el factor pronóstico más importante en la evolución de la enfermedad. Berenberg y cols7 reportaron que el 57% de los pacientes con SKS presentaron manifestaciones clínicas de afectación cardiaca, incluidos síncope (45%), muerte súbita (23%) y miocardiopatía con insuficiencia cardíaca (20%). Así mismo se ha establecido una importante asociación entre el SKS y el prolapso de la válvula mitral con diversos grados de insuficiencia valvular [7-9].

En lo que se refiere a trastornos de conducción cardiaca, el sistema eléctrico se ve frecuentemente afectado, siendo el compromiso variable pero indefectiblemente progresivo. Estos trastornos incluyen prolongación del tiempo de conducción intraventricular, bloqueos de rama y BAV de alto grado.

Se ha planteado que los pacientes con SKS y bloqueo bifascicular, comparados con la población general, presentan un mayor riesgo de progresar a BAV completo. Este aspecto cobra mayor importancia debido a que, como se mencionó anteriormente, el 23% de estos pacientes mueren súbitamente por BAV completo; por lo que algunos autores plantean el implante de marcapaso definitivo de manera profiláctica, como medida preventiva para disminuir la morbimortalidad cardiovascular [7,10].

Consideramos y enfatizamos enérgicamente la necesidad de una evaluación preventiva, rutinaria y regular de la integridad del sistema de conducción AV, ya sea en el paciente con diagnóstico confirmado de la enfermedad como en aquel paciente con oftalmoplejía y retinitis aun sin diagnóstico de certeza e incluso en familiares directos asintomáticos,  ya que los trastornos graves de conducción AV, suelen desarrollarse típicamente luego de la aparición de las anomalías oftalmológicas [4].

Desde el punto electrofisiológico el compromiso es principalmente a nivel del nodo AV, haz de His y sus ramas, evidenciándose prolongación del intervalo HV en reposo el cual se alarga aún más con la estimulación auricular a frecuencias crecientes [11,12].

Avances en el estudio de las citopatías mitocondriales han sugerido que en el subgrupo de encéfalo-miopatías mitocondriales, las delecciones del ADNm dentro de los cardiomiocitos serían la causa de la miocardiopatía dilatada en el SKS [13].

A pesar que en el caso presentado no habían antecedentes familiares de citopatías mitocondriales, la enfermedad puede desarrollarse ya que existiría el denominado “efecto umbral” donde la citopatía se manifiesta clínicamente por la acumulación de una cantidad suficiente del ADNm mutante, ya sea por la segregación azarosa durante la división celular o durante el desarrollo del proceso de replicación del ADNm.

Alrededor de un 25% de los pacientes con SKS presentan supresión del ADNm en el sitio de delección común y este hallazgo se relacionaría con la afectación del sistema eléctrico de conducción cardíaco [4].

En el caso presentado, creemos que existían indicios sólidos, por los hallazgos encontrados en el registro Holter de 24 hs, para el implante preventivo del marcapasos definitivo. Un estudio realizado por Haynes y cols [14], con una serie de 67 pacientes con SKS, demostró que durante un período de 10 años de seguimiento hubo una probabilidad del 32% de que se desarrollaran trastornos graves de la conducción cardíaca; del 12% de requerir implante de marcapasos definitivo y una probabilidad del 5% de MS. Los autores concluyen que sin estimulación ventricular permanente el riesgo de MS es elevado. Este estudio apoya la necesidad del implante de marcapasos en forma preventiva en pacientes con SKS y diversos grados de afectación eléctrica cardíaca.

Además de la estimulación cardíaca, el tratamiento médico farmacológico es utilizado en un intento de moderar la progresión de la enfermedad neurológica. Este comprende especialmente suplementos nutricionales como la coenzima Q10 y la ubiquinona. La respuesta cardíaca a la suplementación vitamínica no está clara. Algunos estudios reportan una mejoría del BAV mientras que otros no reportan cambios tanto en el ECG, ecocardiograma como en la función cardíaca en casos de miocardiopatías dilatadas [4].

Dada la baja prevalencia de estas enfermedades, el verdadero impacto de la terapia nutricional sobre el compromiso miocárdico es difícil de ser probado sin que existan estudios poblacionales grandes. Probablemente en un futuro próximo, el estudio genómico pueda permitirnos predecir que subgrupo de individuos afectados pueden estar en riesgo de presentar severas alteraciones del ritmo y ayudarnos a una intervención preventiva temprana [15].

 

CONCLUSIONES.
El síndrome de Kearns-Sayre es una entidad clínica infrecuente pero con graves implicancias clínicas asociadas con el compromiso cardíaco. La evolución de estos pacientes es heterogénea y el lapso de tiempo en que aparece la afectación cardíaca es impredecible. No existen elementos concretos que nos permitan anticipar esta complicación, por lo que la identificación oportuna del subgrupo de pacientes con trastornos de la conducción cardíaco es prioritario, dado que el implante de marcapasos definitivo, de manera preventiva, disminuye la morbi-mortalidad cardiovascular.

 

BIBLIOGRAFIA.

  1. Kearns TP, Sayre GP. Retinitis pigmentosa, external ophthalmoplegia and complete heart block: unusual syndrome with histologic study in one of two cases. Arch Ophthalmol 1958; 60: 280-289.
  2. Monségu J, Duboc D, Freychet L, et al. L’atteinte cardiaque au cours de certaines maladies musculaires. À propos de 216 observations. Arch Mal Coeur 1993; 86: 1421-1426.
  3. Pfeffer G, Sirrs S, Wade NK, et al. Multi-system disorder in later-onset chronic progressive external ophthalmoplegia. Can J Neurol Sci 2011; 38: 119-123.
  4. Young TJ, Shah AK, Lee MH, et al. Kearns-Sayre Syndrome: A case report and review of cardiovascular complications. Pacing Clin Electrophysiol 2005; 28: 454-457.
  5. Femenía FJ, Arce M, Peñafort F, et al. Complicaciones del implante de marcapasos definitivo. ¿Un evento operador dependiente? Análisis de 743 pacientes consecutivos. Arch Cardiol Mex 2010; 80: 95-99.
  6. Nagahashi MS, Carvalho AS, Fonseca FL, et al. Kearns-Sayre “Plus”. Arq Neuropsiquiatr 1999; 57:1017-1023.
  7. Berenberg RA, Pellock JM, DiMauro S, et al. Lumping or splitting? «Ophthalmoplegiaplus» or Kearns-Sayre syndrome? Ann Neurol 1977; 1: 37-54.
  8. Barrera-Ramírez CF, Barragán-Campos HM, Sánchez-Guerrero J. Mutaciones del DNA mitocondrial y su expresión clínica en cardiología. Gac Med Mex 2000; 136: 585-594.
  9. Katsanos KH, Pappas CJ, Patsouras D, et al. Alarming atrioventricular block and mitral valve prolapse in the Kearns-Sayre syndrome. Int J Cardiol 2002; 83: 179-181.
  10. Lewy P, Leroy G, Haiat R, Halphen C, et al. Syndrome de Kearns-Sayre. Une indication rare d’implantation prophylactique de pacemaker. Arch Mal Coeur 1997; 90: 93-97
  11. Clark DS, Myerburg RG, Morales A, et al. Heart block in Kearns-Sayre syndrome: Electrophysiologic-pathologic correlation. Chest 1975; 68: 727-730.
  12. Polak PE, Zijlstra F, Roelandt RTC. Indications for pacemaker implantation in the Kearns-Sayre syndrome. Eur Heart J 1989; 10: 281-282.
  13. Anan R, Nakagawa M, Higuchi I, et al. Deletion of mitochondrial DNA in the endomyocardial biopsy sample from a patient with Kearns-Sayre syndrome. Eur Heart J 1992; 13: 1718-1719.
  14. Hayes DL, Hyberger LK, Hodge DO. Incidence of conduction system disease and need for permanent pacemaker in patients with Kearns-Sayre syndrome. Pacing Clin Electrophysiol 2001; 24: 576 (abstract).
  15. Finsterer J, Harbo HF, Baets J. European federation of neurological sciences. EFNS guidelines on the molecular diagnosis of mitochondrial disorders. Eur J Neurol 2009; 16: 1255-1264.

 

Publicación: Marzo 2013

 
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