ISSN 0326-646X
 

 
 
 
 
 
 
 
 

 
 

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Sumario Vol. 42 - Nº 1 Enero - Marzo 2013

FORO DE EXPERTOS en HTA.
Asociaciones e Interacción de drogas en
Hipertensión Arterial.

 

Expert Forum on arterial hypertension.
Associations and drug interaction in
arterial hypertension.

 

15-16 de Setiembre de 2012, Buenos Aires.

Coordinador: Mario Bendersky (Córdoba).
Participantes del Foro de Expertos: José Alfie (Buenos Aires), Gustavo Blanco (Mar del Plata), Claudio Bellido (Buenos Aires), Monica Díaz (Buenos Aires), Hernán Gómez Llambi (Buenos Aires), Alcides Greca (Rosario), Roberto Ingaramo (Trelew), Carol Kotliar (Buenos Aires), Marcos Marín (Buenos Aires), Claudio Majul (Buenos Aires), Diego Nannini (Rosario), Olga Páez (Buenos Aires), Raúl Anibal Perret (Resistencia), Pablo Rodríguez (Buenos Aires), Eduardo Rusak (Buenos Aires), Gerardo Uceda (Mendoza), Alberto Villamil (Buenos Aires), Gabriel Waisman (Buenos Aires).

Derqui 259. Carlos Paz (5152) Córdoba.
Correo electrónico

Recibido 18-OCT-2012 – ACEPTADO después de revisión el 19-NOVIEMBRE-2013.
Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de interés.

 

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CONTENIDO
La importancia de un descenso tensional suficiente. Asociación de drogas: Una necesidad práctica. Objetivos de las terapias con asociaciones en HTA. Ventaja de las asociaciones fijas.
Mesa 1. Fármaco-epidemiología de las asociaciones de drogas antihipertensivas. Comparación de la necesidad de asociaciones en distintos grupos de pacientes y con distinto riesgo CV. Bases farmacológicas para una asociación racional e ideal. Cuales son las deseables, indeseables y las prohibidas. Asociaciones fijas vs no fijas.
Mesa 2. Asociaciones IECA + diuréticos, y ARA II + diuréticos. Son todos los diuréticos similares?. Son todos los IECA y/o ARA II similares?. Ventajas y desventajas. La combinación Aliskiren + diuréticos, plantea ventajas?.
Mesa 3. Asociación IECA + BCC y ARA II + BCC. Bloqueantes calcicos dihidropiridínicos (DHP) vs no DHP. Diferencias entre distintas drogas. Ventajas y desventajas. Efectos sobre el corazón y riñón. Existen Trials de morbi-mortalidad?. Aliskiren + Bloqueantes calcicos, plantea ventajas?. IECA + ARAII?. Aliskiren + IECA o ARA II ?.
Mesa 4. Drogas híbridas con 2 mecanismos de acción en única molécula, grado de avance de las investigaciones, y racional para su futura aplicación. Las asociaciones de beta bloqueantes + diuréticos, y beta bloqueantes + BCC, ofrecen solo desventajas?. Hay un perfil de pacientes que los necesita?. Son útiles la asociación HCTZ + diuréticos de asa?, y tiazidas + ahorradores de K?. Los agonistas alfa centrales y los bloqueantes alfa periféricos son útiles en asociaciones?. Cuando triple asociación?.
Mesa 5. Asociaciones de agentes antihipertensivos con drogas no antihipertensivas, que se emplean en prevención cardiovascular, como aspirina, estatinas, fibratos, metformina. Influye esta asociación en el control tensional?. Conceptos críticos acerca de la Polipastilla (Polipyl) para prevención primaria y secundaria.
Mesa 6. Interacciones farmacológicas de drogas antihipertensivas de importancia clínica con otras drogas cardiovasculares, con sildenafil, antidepresivos, AINES, ansioliticos, etc.

 

 

 

INTRODUCCIÓN.
La importancia de un descenso tensional suficiente.
Gran cuerpo de evidencia soporta la conclusión de que la reducción tensional per-se tiene un enorme impacto terapéutico; y que aún unos pocos mmHg de descenso adicional en hipertensos con tratamientos parciales, confieren importante protección.

Debemos tratar agresivamente las cifras tensionales y ejercer un adecuado control las 24 hs para lograr un nivel aceptable de protección. Se ha demostrado que los hipertensos bien controlados, tienen una sobrevida similar a la de los sujetos normotensos, y que, en cambio, los que mantienen cifras tensionales >140/90 mmHg, tienen una sobrevida similar a la de los hipertensos no tratados.


Asociación de drogas. Una necesidad práctica
.
En la mayoría de los hipertensos, la monoterapia es poco probable que logre las metas tensionales actuales.
Los trabajos de investigación sugieren que para lograr las metas 2/3 de los pacientes necesitan una combinación de drogas.

En el estudio HOT, para normalizar la presión, sólo el 33% de los pacientes lograron el objetivo con una droga, 45% necesitó dos drogas y 22% más de dos drogas.

Los pacientes hipertensos diabéticos o renales necesitan tres o más drogas en casi todos los casos.

El ocasiones se debe considerar el uso de combinación de drogas antihipertensivas desde el inico del tratamiento, para lograr rápidamente normotensión (menor riesgo) y mayor adherencia de los pacientes [Caro J. CMAJ 1999; 160: 41].


Objetivos de las terapias con asociaciones en HTA
.

    1. Normalización de la presión arterial con buena calidad de vida. Ello ocurre si las drogas tienen efectos sinérgicos o aditivos; lo que permite usar dosis bajas, que en general se acompañan de pocos efectos adversos (en general dosis dependiente).
    2. Otro objetivo deseable es que una de las drogas reduzca efectos indeseables de la otra. Un buen ejemplo de esta situación es la reducción de los edemas por dihidropiridinas, que se logra con la adición de un bloqueante del sistema renina angiotensina; vasodilatadores mixtos arteriales y venosos; al reducir la hipertensión en la microcirculación por facilitar la apertura de la vía de salida venosa, reduciendo los edemas.
    3. Sinergia en la protección de lesiones en órganos blanco, y si es posible en el efecto antiaterogénico. La asociación debe contemplar drogas que mejoren la función endotelial y otros procesos aterogénicos, como por ejemplo lo son los antagonistas cálcicos, los IECA (inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina), los ARA II (antagonistas de los receptores de angiotensina II).


Ventaja de las asociaciones fijas
.
Una de las principales ventajas de las asociaciones fijas es que aumentan la simplicidad de los tratamientos, y mejoran la adherencia al tratamiento, ya que está demostrado que a menor cantidad de tomas diarias mayor es el cumplimiento. Esto es especialmente válido en sujetos añosos; los que además de tener problemas de memoria, deben tomar varias pastillas en distintos horarios, con los inconvenientes que esto les provoca.

El descenso tensional debe perdurar 24 hs, lo que permite una sola administración/día con mayor adherencia al tratamiento y protege al paciente del peligroso ascenso tensional matinal, uno de los factores que contribuye a la mayor incidencia de eventos cerebro-vasculares en horas de la mañana. Esta protección se logra con medicación con vida media plasmática prolongada, o con formas farmacéuticas que liberan lentamente la droga, y así dar cobertura las 24 hs.




MESA 1.
Fármaco-epidemiología de las asociaciones de drogas antihipertensivas. Comparación de la necesidad de asociaciones en distintos grupos de pacientes y con distinto riesgo CV. Bases farmacológicas para una asociación racional e ideal. Cuales son las deseables, indeseables y las prohibidas. Asociaciones fijas vs no fijas.

Expertos: Dres. Claudio Bellido, Eduardo Rusak, Roberto Ingaramo, Marcos Marin, Raúl Perret, Diego Nannini, Mónica Díaz.

Guías nacionales e internacionales avalan la necesidad de controlar la PA como principal meta en hipertensos, en la búsqueda de lograr una PA <140/90 mmHg, ya que este valor ha demostrado prevenir eventos duros como infarto de miocardio (IAM) y accidente cerebro vascular (ACV) en forma ostensible. Existen coincidencias en la necesidad de emplear terapias antihipertensivas combinadas para controlar la presión arterial en aproximadamente el 70 % de los pacientes. El valor preventivo de algunas drogas “más allá del descenso tensional” existe para algunos grupos terapéuticos, pero su verdadero valor clínico es controvertido.

En Argentina, llama la atención que más del 70 % de los pacientes se hallan bajo monoterapia, y que el grado de control adecuado de la hipertensión arterial, se consigue solo entre el 15 y 25 % de los hipertensos, según las distintas series estudiadas.

El valor clínico de la combinación de drogas no solo es lograr el descenso tensional deseado sino conseguir el mayor efecto preventivo de eventos.

En el estudio Renata se demostró que en Argentina, el 71% de los hipertensos bajo tratamiento, recibe monoterapia, el 23% de los pacientes reciben 2 drogas, y el 6% 3 o más drogas. En el mismo estudio se informó que la combinación mas frecuente en nuestro país es IECA + Bloqueantes Beta, ambas las monodrogas más indicadas.

Está demostrado que más del 70% de los pacientes hipertensos, luego de ser estudiados y su riesgo cardiovascular (CV) estratificado, presentan riesgo CV moderado, alto o muy alto.

En los sujetos hipertensos de moderado riesgo debería considerarse fuertemente el tratamiento antihipertensivo con combinación de drogas. En los hipertensos de alto o muy alto riesgo debe utilizarse tratamiento antihipertensivo con combinación de drogas.

Hay algunos casos en los que la tensión arterial (TA) en sí misma sugiere el tipo de tratamiento, en alguna discordancia con la evaluación del riesgo global, por ej un hipertenso leve, pero de alto riesgo, es más vulnerable al efecto adverso de un descenso excesivo tensional (efecto J), lo que puede ocurrir con más probabilidad si se inicia el tratamiento con una combinación de drogas.

Se puede comenzar el tratamiento farmacológico con combinación de drogas en los grupos de pacientes con TA más elevada y/o con objetivos tensionales más estrictos, evitando que ocurran descensos exagerados en pacientes frágiles, como coronarios y diabéticos.

El racional farmacológico para elegir combinaciones de distintos antihipertensivos, se basa en que la HTA es una enfermedad multifactorial, y que en cada hipertenso coexisten varios mecanismos fisiopatológicos; si se interviene sobre solo uno de ellos, no se logra un adecuado control tensional, y en ocasiones surgen mecanismos compensatorios que reducen la efectividad terapéutica del tratamiento farmacológico.

Con combinaciones adecuadas, con distinto mecanismo de acción y farmacocinética similar de los componentes de una combinación, se logra más eficacia y más rápido control tensional. Las combinaciones permiten emplear dosis menores, con lo que se reducen las posibilidades de efectos adversos, que en general son dosis dependientes.

La duplicación de dosis aumenta la efectividad en no más del 20%, pero los efectos adversos se elevan en forma muy ostensible.

Las combinaciones preferidas son inhibidores de la enzima convertidora (IECA) + diuréticos; Antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA II) + Diuréticos; IECA + Bloqueantes Ca; y ARA II + Bloqueantes Ca.

Son aceptables las combinaciones de Bloqueantes Beta con Diuréticos o Bloqueantes Ca, Tiazidas + diuréticos retenedores de K, Bloqueantes Ca + diuréticos; y Diuréticos + Inhibidores de la Renina.

No se recomiendan las siguientes combinaciones (salvo en situaciones especiales) IECA + Bloqueantes Beta; ARA II + IECA; Bloqueantes Ca dihidropiridínicos (DHP) + no DHP.

Dado que la adherencia al tratamiento antihipertensivo es baja, en nuestro país sólo es el 50% al año, las combinaciones de agentes antihipertensivos es un detalle a tener en cuenta, y en este sentido hay estudios que demostraron una adherencia 24% mayor si se usan combinaciones fijas en un solo comprimido vs combinaciones de drogas en distintos comprimidos. [FDC Fixed Drugs Combination, Gupta et al]

 

Lecturas sugeridas

  1. Marin M, Fabregues G, Rodríguez P, y cols. Registro Nacional de Hipertensión Arterial.Conocimiento, Tratamiento y Control de la hipertensión Arterial. Estudio RENATA. Rev Arg Cardiol 2012; 80 (2):121-129.
  2. Ingaramo R, Vita N, Bendersky M, y cols. Estudio Nacional sobre adherencia al tratamiento (ENSAT). Rev Fed Arg Cardiol 2005; 34: 104-111.
  3. Law MR, Wald NJ, Morris JK, et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003; 326 (7404):1427.
  4. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120 (8): 713-719.
  5. Gupta A, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: A Meta-AnalysisHypertension 2010; 55: 399-407.

 


 

MESA 2.
Asociación IECA + diuréticos, y de ARA II + diuréticos. Son todos los diuréticos similares?. Son todos los IECA-ARA II similares?. Ventajas y desventajas. Aliskiren + diuréticos, plantea ventajas?.

Expertos: Dres. Gabriel Waisman, Gerardo Uceda, Hernán Gómez Llambi, Claudio Majul, Judith Zilberman, Alcides Greca, José Alfie.

 

IECA o ARA II + Diuréticos.
La combinación de un inhibidor de la angiotensina II (IECA) con un diurético muestra un efecto aditivo (superior al de aumentar dosis de la monoterapia). Los diuréticos sensibilizan la acción de los IECA/ARA II, al incrementarse la actividad renina angiotensina. También brinda, esta combinación, sinergia antiproteinurica.

La inhibición de la angiotensina II disminuye los efectos metabólicos y la hipokalemia de los diuréticos.

En el estudio PROGRESS, en pacientes con antecedentes de ACV, la monoterapia con perindopril redujo la PA 5/3 mm Hg sin efecto preventivo de un ACV recurrente, mientras que la combinación perindopril/indapamida disminuyó la PA 12/5 mm Hg y redujo 43% la recurrencia de ACV.

Porcentaje de control logrado.
El efecto de las combinaciones duplica la efectividad de las monoterapias. El estudio ACCOMPLISH demostró el control de la hipertensión >70% tanto con benazepril/hidoclorotiazida (20-40/12.5-25 mg) como con benazepril/amlodipina (20-40/5-10 mg), aunque la protección cardiovascular fue superior con la combinación benazepril/amlodipina.

Son todos los diuréticos iguales?
No hay estudios comparativos cabeza a cabeza entre distintos diuréticos. Los ensayos clínicos que usaron clortalidona (SHEP, ALLHAT) e indapamida (PROGRESS, HYVET, ADVANCE, PATS) a bajas dosis, mostraron ser eficaces en la prevención de eventos. En el estudio ALLHAT, clortalidona fue equivalente a amlodipina en la prevención del punto final primario, pero resultó superior a la amlodipina para prevenir insuficiencia cardíaca. Hidroclorotiazida en combinación y en bajas dosis, resultó ser inferior a otras asociaciones de antihipertensivos (ACCOMPLISH).

Inferioridad de Hidroclorotiazida (HCTZ) en dosis estándar.
En estudios comparativos con monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA), HCT en dosis de hasta 25 mg, es menos eficaz como agente antihipertensivo comparado con otras clases de drogas antihipertensivas [Messerli et al. ESH 2009].

 

Reducción

mmHg.

Clase de drogas

Sistólica

Diastólica

HCTZ (12,5-25 mmHg)

7.5

4.6

Inhibidores de la ECA

12.9

7.6

Antagonistas de los ARA II

13.3

7.8

Beta-Bloqueantes

11.2

8.5

Bloqueantes Cálcicos

11.0

8.1

En un artículo recientemente publicado en Hypertension 2012; 59: 1110-1117 se demostró la superioridad antihipertensiva de clortalidona sobre HCTZ en dosis equivalente, y también su superior capacidad en la prevención de eventos, en todo el rango de dosis.

En una publicación ya tradicional del Eur Heart J 2004; 25: 1454-1470 se comparan las características farmacocinéticas de distintos inhibidores de la ECA.

 

Las características farmacocinéticas comparativas de distintos ARA II se muestran en una Tabla publicada en Proc (Bayl Univ Med Cent).2003; 16 (1): 123-126.

 

Son todos los IECAS-ARA II similares?.
Los distintos IECAs difieren unos de otros en algunas propiedades farmacocinéticas (prodroga vs droga activa, vía de eliminación, duración del efecto antihipertensivo, inhibición de la ECA tisular, pasaje al sistema nerviosos central), con relevancia clínica.

Los ARA II también tienen diferencias farmacocinéticas de importancia (prodroga vs droga activa, vía de eliminación, metabolitos activos, duración del efecto antihipertensivo, afinidad por el receptor AT1), con distinta capacidad pleiotrópica, como el efecto uricosúrico del losartan, o el efecto PPAR gama de telmisartan.

IECA-ARA II: Ventajas y desventajas.
Los ARA II producen menos tos y angioedema que los IECAs.

Los IECA son más económicos en general, y son droga de primera elección en el IAM complicado con insuficiencia cardíaca [OPTIMAAL, Lancet 2002; 360 (9335): 752-760]. Los IECAs a comparable descenso tensional confieren mayor prevención de enfermedad arterial coronaria que los ARA II en el meta-análisis de los “trialistas” [BPTLC J Hypertens 2007; 25: 951-958].

En nefropatía/proteinúrica los ARA II son bien tolerados y se pueden emplear en dosis altas sin efectos deletéreos significativos sobre la función renal.

El estudio ONTARGET demostró equivalente protección cardiovascular de ramipril y telmisartan (no inferioridad) en pacientes de alto riesgo vascular.

Diferencias extra-tensionales en el accionar de los distintos ARA II.

 

Aliskiren + Diuréticos.
Aliskiren previene el aumento reactivo de la actividad de renina plasmática (ARP) asociado al tratamiento diurético. No produce tos. Tiene una vida media prolongada, con una protección antihipertensiva más prolongada que algunos IECA (ramipril) y ARA II (irbesartan). En potencia antihipertensiva, ésta asociación ha mostrado ser superior a IECAs (Ramipril).

 

Lecturas sugeridas.

  1. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: Meta-analysis on 11.000 participants from 42 Trials. Amer J Med 2009; 122: 290-300.
  2. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6.105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001; 358 (9287):1033-1041.
  3. Jamerson KA, Bakris GL, Weber MA. 24-hour ambulatory blood pressure in the ACCOMPLISH trial. N Engl J Med 2010; 363 (1): 98.
  4. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Meta-analysis of Diuretic Trials. Chlortalidone Compared With Hydrochlorothiazide in Reducing Cardiovascular Events. Systematic Review and Network Meta-Analyses. Hypertension 2012; 59: 1110-1117.
  5. López-Sendón J, Swedberg K, McMurray J, et al. Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25 (16): 1454-1470.
  6. Barreras A, Gurk-Turner C. Angiotensin II receptor blockers. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2003; 16 (1): 123-126.
  7. Palatini P, Jung W, Shlyakhto E, et al. Maintenance of blood-pressure-lowering effect following a missed dose of aliskiren, irbesartan or ramipril: results of a randomized, double-blind study. J Hum Hypertens 2010; 24 (2): 93-103.

 


 

MESA 3.
Asociación IECA + BCC y ARA II + BCC. Bloqueantes calcicos dihidropiridínicos (DHP) vs no DHP. Diferencias entre distintas drogas. Ventajas y desventajas. Efectos sobre el corazón y riñón. Existen Trials de morbi-mortalidad?. Aliskiren + Bloqueantes calcicos, plantea ventajas?. IECA + ARAII?. Aliskiren + IECA o ARA II ?.

Expertos: Dres. Alberto Villamil, Carol Kotliar, Pablo Rodríguez, Alberto Re, Gustavo Blanco, Olga Páez.

IECA/ARA II + Bloqueantes de los Canales del Calcio (BCC):

  • Excluyendo a pacientes hiperdinámicos, los demás sujetos podrían ser susceptible de tratarse con la asociación IECA/ARA II – BCC dihidropiridínicos.
  • El estudio ACCOMPLISH incluyó pacientes de alto riesgo, es el único estudio diseñado específicamente para comparar estrategias terapéuticas con una asociación fija desde el inicio (Bloqueo SRAA/BCC, vs Bloqueo SRAA/Diuréticos)
  • Inesperadamente el comité de ética detuvo el estudio al encontrar una reducción del 20% del punto final primario (muerte CV, ACV, IAM) en el grupo que recibió IECA/BCC (benazepril-amlodipina).
  • Estudios previos (ASCOT, Syst EUR, CHINA, INVEST) si bien no fueron diseñados para evaluar los efectos sobre morbi-mortalidad con la combinación IECA/BCC, avalan la eficacia de la misma.

La combinación del bloqueo del SRAA / BCC permitió el control de la PA (<140/90 mmHg) en el 65-75 % de los pacientes (ACCOMPLISH, INVEST).

Bases fisiopatológicas:

  • La inhibición del SRAA ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre el incremento de la activación de dicho sistema, el remodelado vascular, la activación inflamatoria y el riesgo cardiovascular, en individuos con hipertensión arterial.
  • Por otra parte el incremento del tono vasoconstrictor caracteriza el perfil normodinámico (Gasto Cardíaco (GC) normal, Índice de Resistencia Vascular Sistémica (IRVS) aumentado), e hipodinamico (GC bajo, IVRS aumentado) propio del 60-75% de los sujetos hipertensos.
  • La asociación de drogas que inhiben el SRAA con vasodilatadores tipo Bloqueantes calcicos DHP facilitaría el manejo de ambas condiciones, a la vez que se reducen efectos colaterales de los segundos sobre el incremento del edema maleolar, y la activación secundaria del SRAA y del simpático. El resultado esperado es el control de la presión arterial y la reducción del riesgo de ateroesclerosis.

La asociación IECA ó ARA II con Bloqueantes calcicos demostró tener efectos favorables sobre la cardio y nefro-protección. No deben usarse asociaciones de 2 drogas que bloqueen el SRAA, como IECA y ARA II, o Inhibidores directos de Renina (IDR), salvo situaciones puntuales (elevada proteinuria), conforme los resultados de los estudios ONTARGET y ALTITUDE.

  • ACCOMPLISH (amlodipina / benazepril) mostró una reducción significativa del 22 % de Infarto de Miocardio (IM).
  • INVEST (Trandolapril / Verapamilo) mostró beneficios similares a la combinación Atenolol/Tiazida.
  • En un sub-estudio de ACCOMPLISH demostró un 48 % de reducción de eventos renales, como insuficiencia renal terminal o duplicación de valor de creatinina.

Morbi-mortalidad:

  • La observación que las dosis elevadas de IECA/ARA II reducían en mayor proporción la microalbuminuria en relación a dosis habituales de dichas drogas, generó en el año 2002 el concepto: “un mayor bloqueo del SRAA es mejor en nefro-protección”.
  • A partir de ese concepto surgió el interés por evaluar el bloqueo del SRAA en mayor grado, combinando un IECA con un ARA II (doble bloqueo).
  • Sin embargo, dos grandes estudios (ONTARGET y ALTITUDE), demostraron que el doble bloqueo con un IECA y un ARA II (Ramipril y Telmisartan) o un IECA o un ARA II mas un inhibidor directo de la Renina (ALISKIREN), no tiene efecto beneficioso alguno, y si mayor riesgo de eventos cardiovasculares o renales.

Conclusiones.

  • El SRAA tiene un papel clave en la regulación tanto del volumen sanguíneo como de las resistencias periféricas.
  • La inhibición del SRAA mediante un IECA o ARA II tiene beneficios cardiovasculares en el paciente hipertenso. Por otra parte los bloqueantes calcicos (BCC) son potentes vasodilatadores que inducen una activación refleja tanto del Sistema Nervioso Simpático (SNS), como del SRAA. Por lo tanto la adición de un inhibidor del SRAA a un BCC amortiguará esta activación excesiva. Dado que el efecto arteriolo-dilatador de los BCC, sin venodilatación, es responsable de los edemas periféricos, ello explica que el agregado de un venodilatador, como lo son los bloqueantes del SRAA (mixtos) logre reducir los edemas periféricos, al reducir la presión en la microcirculación.

 

Lecturas sugeridas

  1. Volpe M, Tocci G, Sciarretta S, et al. Angiotensin II receptor blockers and myocardial infarction: an updated analysis of randomized clinical trials J Hypertension 2009, 27: 941-946.
  2. Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, et al. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis J Hypertension 2008, 26: 1282-1289.

 


 

MESA 4.
Drogas híbridas, con 2 mecanismos de acción en única molécula, grado de avance de las investigaciones, y racional para su futura aplicación. Las asociaciones beta bloqueantes + diuréticos, y beta bloqueantes + BCC, ofrecen solo desventajas?. Hay un perfil de pacientes que los necesita?. Son útiles la asociación HCTZ + diuréticos de asa?, y tiazidas + ahorradores de K?.

Los agonistas alfa centrales y los bloqueantes alfa periféricos son útiles en asociaciones?. Cuando triple asociación?.

Expertos: Dres. Claudio Bellido, Eduardo Rusak, Roberto Ingaramo, Marcos Marin, Raúl Perret, Gustavo Blanco, Mónica Díaz.

 

Drogas Híbridas: Son compuestos terapéuticos con 2 ó más diferentes mecanismos de acción en una misma molécula.

  • Los agentes biológicamente activos, como algunos fármacos a menudo muestran un grado elevado de selectividad de acción, relacionada con su capacidad discriminatoria con respecto a sus sitios de acción molecular, o los receptores específicos sobre los que actúan. Esta capacidad requiere complementariedad química entre el agente bio-activo y los sitios de acción, responsables de las características físico-químicas de grupos particulares en la molécula que participan en la interacción y en la situación espacial (configuración estérica).
  • Existe una tendencia a desarrollar fármacos con 2 ó más tipos de actividad, que a menudo difieren en su mecanismo de acción. Por ejemplo combinar el bloqueo alfa y beta adrenérgico, los que bloquean receptores de angiotensina y receptores de endopeptidadas, entre otros. La “hibridación”, restringe la libertad de manipulación química deseada y la optimización de la proporción entre las acciones deseadas y la eliminación de las acciones indeseadas en el proceso del desarrollo de la droga.
  • Betabloqueantes de segunda generación como Carvedilol y Labetalol con bloqueo beta y alfa, y de tercera generación como Nebivolol bloqueo beta 1 y estimulante beta 3.
  • Inhibidores duales de la endopeptidasa neutra + IECA: Omapatrilat (en desuso) Ilepatril (en fase 3 de investigación).
  • Inhibidores duales de la endopeptidasa neutra e inhibidor del receptor AT II LCZ 696.
  • Inhibidor dual de la endopeptidasa neutra con un inhibidor de la enzima conversora de endotelina: Daglutril (fase 2 de investigación)
  • Otros Inhibidores duales de la enzima convertidora de la endotelina y la endopeptidasa neutra son: CGS 26303, CCGS 34 226, en fase de experimentación.

Destaca el efecto sinérgico del efecto IECA + Inhibición de la endopeptidasa neutra.

Bloqueantes Beta (BB) + Diuréticos (D).
La asociación BB y D es una combinación aceptable en un grupo pacientes en particular como por ejemplo jóvenes hiperdinámicos. Tener en cuenta que no todos los BB ni los D son iguales.

La combinación de algunos betabloqueantes como el atenolol con diuréticos predispone a la aparición de nuevos casos de diabetes y/o dislipidemia, por lo que no debería utilizarse en pacientes con síndrome metabólico o predisposición para la diabetes. En caso de que estén indicados, considerar los que tienen efecto vasodilatador como carvedilol o nevibolol.

Las alteraciones metabólicas inducidas por el beta bloqueo provienen del bloqueo beta-2 y, quizás, beta-3. Estas alteraciones se evitan por la elevada selectividad beta-1 (bisoprolol), la actividad simpaticomimética intrínseca, beta-2/3 (nebivolol) o el bloqueo alfa (carvedilol y labetalol).

Bloqueantes Beta (BB) + Bloqueantes Canales de Calcio (BCC).
Los ß-bloqueantes suprimen la secreción de renina y, por lo tanto, favorecen el efecto vasodilatador antihipertensivo de los antagonistas del calcio. Este efecto complementario ha sido comprobado por Dählof con la asociación felodipina-metoprolol que demostró superioridad sobre drogas empleadas individualmente:

  • La asociación BB y BCC esta limitada a un grupo de pacientes por ejemplo hipertensos con cardiopatía isquémica, sobre todo DHP de acción prolongada o No DHP.
  • Otro grupo de pacientes en quienes tiene indicación la combinación BB y BCC es la hipertensión arterial en el embarazo.

Deben preferirse los bloqueantes cálcicos dihidropiridínicos de acción prolongada para asociarse con beta bloqueantes ya que los no dihidropiridínicos (verapamilo) en asociación con beta bloqueantes aumentan el riesgo de bradicardia y pueden inducir bloqueo AV.

La utilización de verapamilo o diltiazem con beta bloqueantes queda restringida a pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica, y a cuadros de angina de pecho severa y refractaria al tratamiento. En estos casos, debe monitorearse cuidadosamente la aparición de efectos adversos.

Otro grupo a monitorear de cerca es la hipertensión en el embarazo en el caso en que se requiera asociar drogas a alfametildopa.

Tiazidas + Diuréticos de asa.
No tienen utilidad clínica práctica en el tratamiento de la hipertensión arterial.

Tiazidas + Ahorradores de K.
Espironolactona y eplerenona actúan antagonizando de forma competitiva a la aldosterona a nivel del túbulo contorneado distal y colector de la nefrona, produciendo un incremento en la excreción de sodio (considerablemente menor que el que provocan las tiazidas) cloro y agua, así como retención de potasio y magnesio. La  acción antihipertensiva, además esta relacionada con su capacidad para inhibir los efectos de la aldosterona en el músculo liso arteriolar.

Amilorida actúa directamente bloqueando los canales epiteliales de sodio en el túbulo contorneado distal, inhibiendo la reabsorción de este mineral en los riñones. Esto produce la pérdida de agua y sodio por la orina sin provocar un descenso en los niveles de potasio en sangre.

Las tiazidas y la clortalidona provocan diuresis al inhibir un sistema electroneutro de co-transporte Na+-Cl- a nivel del túbulo distal, disminuyendo la reabsorción activa de sodio, y aumentando su excreción (natriuresis).

La administración concomitante de ambos fármacos (tiazidas y ahorradores de K) tiende a equilibrar la eliminación de potasio y potenciar la acción diurética. Son de utilidad limitada en determinados grupos de pacientes por ej. en el hipertenso con insuficiencia cardíaca.

Agonistas alfa centrales y Bloqueantes alfa.
Los alfa agonistas son drogas poco utilizadas, por sus efectos adversos, y por la falta de efectividad en la prevención de eventos cardio y cerebrovasculares. Se pueden utilizar en asociaciones como cuarta o quinta opción.

Se pueden combinar con D, BB, BCC, IECA, ARA-II.

La clonidina podría utilizarse en la HTA leve-moderada, y en la nefropatÌa con HTA; mientras que la metildopa también puede indicarse en hipertensos leves o moderados, y en HTA del embarazo.

Se recomienda el uso de Bloqueantes alfa adrenérgicos en pacientes con hipertrofia prostática. Su uso como monodrogas se desaconseja, aunque en combinaciones hay trabajos que demuestran que reducen el ascenso matinal de la presión arterial, que en parte se atribuye al hipertono simpático existente.

Triple asociación.
Las indicaciones formales para la combinación de tres drogas están relacionadas con el nivel inicial de presión arterial, con la presencia o no de patologías concomitantes que aumenten en forma considerable el riesgo cardiovascular, y que al mismo tiempo disminuyan las posibilidades de éxito de la monoterapia. Cuando no se logra controlar la presión arterial con una asociación doble, se justifica la triple asociación. La triple asociación de drogas es factible con drogas con mecanismos de acción diferentes y sinérgicos. Si se requieren tres drogas, se recomienda la combinación de un IECA o ARA II, un Bloqueante de los canales de calcio y un Diurético.

 

Lecturas sugeridas

  1. Ariëns EJ. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26: 663-668.
  2. Laurent S, Schlaich M, Esler M New drugs, procedures, and devices for hypertension Lancet 2012; 380: 591-600.
  3. Welch V, Tang SS. Treatment and control of BP and lipids in patients with hypertension and additional risk factors.Am J Cardiovasc Drugs 2007; 7 (5): 381-389.
  4. Cruickshank JM. “Are we misunderstanding Beta-blockers” Intern J Cardiol 2007; 120 (1): 10-27
  5. .Dahlof B, et al. Improved antihypertensive efficacy of the felodipine-metoprolol extended release tablet compared to each drug alone. Blood Press 1993; 2 (Suppl 1): 37-45.

 


 

MESA 5.
Asociaciones de agentes antihipertensivos con drogas no antihipertensivas, pero que se usan para prevención CV, como AAS, estatinas, fibratos, metformina. Influyen en el control tensional?. Conceptos críticos acerca de la Polipastilla (Polipyl) para prevención primaria y secundaria.

Expertos: Dres. Gabriel Waisman, Gerardo Uceda, Hernán Gómez Llambi, Judith Zilberman, Olga Páez, Alcides Greca.

Influyen en el control tensional?

    • Estatinas: hay evidencia clínica y experimental de su efecto hipotensor aunque débil. El efecto podría vincularse con el efecto pleiotrópico de las estatinas.
    • Aspirina: la evidencia es controversial. Existiría alguna evidencia con dosis bajas nocturnas.
    • Metformina: no influiría en el control tensional si se desagrega del descenso  del peso corporal.
    • Fibratos: No existe evidencia.

Polypill:

  • Prevención primaria: no existe aún evidencia para su indicación.
  • Prevención secundaria: deberían existir distintos tipos de polypills para realizar un tratamiento personalizado.
  • No hay evidencia firme para su indicación.
  • Los resultados de 7 estudios mostraron disminución de riesgo, menor a lo esperado, con la demostración de mayor  beneficio en pacientes de alto riesgo.
  • TIPS: Estudio de prevención primaria en 2053 pacientes. Se concluye que podrían emplearse para reducir factores de riesgo cardiovascular y el riesgo cardiovascular.
    Se constató igual tolerancia que con las drogas por separado (grupo control).
  • Un estudio de 86 pacientes en prevención primaria, concluye que podría tener efecto beneficioso en la disminución de eventos cardiovasculares.
  • Otro estudio con tres tipos de Polypils concluye que con doble dosis de estatinas pueden ser costo-efectivas, y mejorar la adherencia.

 

Lecturas sugeridas.

  1. Kanaki, AI, Sarafidis PA,  Georgianos PI, et al. Low-dose atorvastatin reduces ambulatory blood pressure in patients with mild hypertension and hypercholesterolaemia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Hum Hypertens 2012; 26 (10): 577-584.
  2. Sanz G, Fuster V, Guzmán L, et al. The Fixed-dose Combination Drug for Secondary Cardiovascular Prevention project: Improving equitable access and adherence to secondary cardiovascular prevention with a fixed-dose combination drug. Study design and objectives. Am Heart J 2011; 162: 811-817.e1
  3. The Indian Polycap Study (TIPS). Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet 2009; 373: 134-151.

 


 

MESA 6.
Interacciones farmacológicas de drogas antihipertensivas de importancia clínica con otras drogas cardiovasculares, con sildenafil, con antidepresivos, con AINES, con ansiolíticos, etc.

Expertos: Dres. Alberto Villamil, Carol Kotliar, Pablo Rodríguez, Alberto Re, Claudio Majul, Diego Nannini, José Alfie.

1. Interacción de B-bloqueantes (Bb) con otras drogas cardiovasculares.
Metoprolol, bisoprolol y propranolol se metabolizan vía citocromo p450 y por lo tanto pueden competir con otras drogas con similar metabolismo.

    • Bb con BCC no dihidropiridínicos: Efecto depresor aditivo a nivel de cronotropismo (-).
    • Bb con dobutamina: se reduce su efectividad del bloqueo beta.
    • Bb con digoxina: aumenta la biodisponibilidad de la misma.
    • Bb con clonidina: bradicardia y riesgo de rebote.

Diuréticos:

    • Con digoxina incrementan el riesgo de arritmias por la hipoKalemia.

Bloqueantes Canales Cálcicos (BCC).

    • BCC No dihidropiridinicos con digoxina: disminuyen la excreción de ésta.
    • IECA/ARA II con diuréticos ahorradores de potasio: inducen hiperKalemia.
    • Furosemida: se reduce la biodisponibilidad de esta última por inhibición del citocromo 2c9.

2. Sildenafi /tadalafil y vardenafil.

    • Con alfa bloqueantes y nitritos el riesgo de hipotensión postural es mayor por exceso de GMP cíclico.

3. Broncodilatadores

    • Los Beta bloqueantes: disminuyen la acción broncodilatadora.

4. Interacciones con psicodrogas.

    • IECA/ARA II y diuréticos, incrementan la concentración de litio porque disminuyen su excreción.
    • Con antidepresivos, hipnóticos, sedantes y antiepilépticos: clonidina y alfametildopa tienen efecto aditivo.
    • Clorpromazina: incrementa el riesgo de hipotensión arterial sobre todo ortostática, pues tiene efectos bloqueantes alfa.

5. AINEs.

    • AINEs disminuyen el efecto antihipertensivo (excepto el de los BCC) por efecto a nivel de prostaglandinas renales. Se observa en especial en ancianos, en sujetos con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal crónica, y en pacientes sal sensibles.

6. Alcohol.

    • El alcohol aumenta el riesgo de hipotensión postural de los alfa bloqueantes.
    • El alcohol provoca mayor sedación con clonidina y alfa metil dopa.

7. Inhibidores de la DPP 4.

    • IECAs con DPP4 incrementan el riesgo de angioedema por acumulación de sustancia P, y mayor acumulación de bradikinina.

8. Eritromicina y Claritromicina.

    • Incrementa el riesgo de hipotensión de los Bloqueantes cálcicos. No sucede lo mismo con azitromicina.

9. Alimentos.

    • Disminuye el efecto de algunos antihipertensivos: Perindopril, Valsartan, Furosemida, Atenolol, Carvedilol (administrar el Carvedilol junto con la ingesta de alimentos con el fin de enlentecer su absorción y evitar la hipotensión).
    • Los alimentos aumenta el efecto antihipertensivos de otros BB como el propanolol, metoprolol, labetalol, hidralazina y espironolactona.
    • Con jugo de pomelo: aumenta el efecto de BCC.

10. Estatinas.

    • La co-administración de inhibidores del citocromo P450 3A4, como el diltiazem y el verapamilo, con simvastatina o atorvastatina se asocia con mayor riesgo de desarrollar miopatía o rabdomiólisis.

 

Lecturas sugeridas.

  1. Hemeryck A, Lefebvre RA, De Vriendt C, et al Paroxetine affects metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2000; 67 (3): 283-291.
  2. Baris N, Kalkan S, Güneri S, et al. Influence of carvedilol on serum digoxina levels in heart failure: is there any gender difference?. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62 (7): 535-538.
  3. hraagen M, Koks CH, Schellens JH, et al. P-glycoprotein system as a determinant of drug interactions: the case of digoxin-verapamil. Pharmacol Res 1999; 40 (4): 301-306.
  4. Handler J. Lithium and antihypertensive medication: a potentially dangerous interaction. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009;11 (12): 738-742.
  5. Gurwitz JH, Everitt DE, Monane M et al. The impact of ibuprofen on the efficacy of antihypertensive treatment with hydrochlorothiazide in elderly persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1996; 51 (2): M74-79.
  6. Morgan TO, Anderson A, Bertram D: Effect of indomethacin on blood pressure in elderly people with essential hypertension well controlled on amlodipine or enalapril. Am J Hypertens 2000, 13 (11): 1161-1167.
  7. Grouzmann E, Livio F, Buclin T. Angiotensin-converting enzyme and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: an increased risk of angioedema. Hypertension 2009; 54 (3): 468-740.
  8. Wright AJ, Gomes T, Mamdani MM, et al. The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channelblockers. CMAJ 2011; 183 (3): 303-307.
  9. Lecocq B, Funck-Brentano C, Lecocq V, et al. Influence of food on the pharmacokinetics of perindopril and the time course of angiotensin-converting enzyme inhibition in serum. Clin Pharmacol Ther 1990; 47 (3): 397-402.
  10. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hipertensión. J Hum Hypertens 2000; 14 Suppl 1:S73-86.
  11. Liedholm H, Melander A. Concomitant food intake can increase the bioavailability of propranolol by transient inhibition of its presystemic primary conjugation. Clin Pharmacol Ther 1986; 40 (1): 29-36.
  12. Melander A, Stenberg P, Liedholm H, et al. (1979a). Food-induced reduction in bioavailability of atenolol. Eur J Clin Pharmac 1979, 16: 327-330.
  13. McCrindle JL, Li Kam Wa TC, Barron W, et al. Effect of food on the absorption of frusemide and bumetanide in man. Br J Clin Pharmacol 1996; 42 (6): 743-746.
  14. Winstanley PA, L'E. Orme M. The effects of food on drug bioavailability. Br J Clin Pharmac 1989; 28: 621-628.
  15. Wright AJ, Gomes T, Mamdani MM, et al. The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channel blockers. CMAJ 2011; 183 (3): 303-307.
  16. Egan A, Colman E. Weighing the benefits of high-dose simvastatin against the risk of myopathy. N Engl J Med 2011; 365 (4): 285-287.

Se agradece el apoyo del Laboratorio Casasco por facilitar la logística de la reunión.

 

Publicación: Marzo 2013

 
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