ISSN 0326-646X
 

 
 
 
 
 
 
 
 

 
 

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Sumario Vol. 42 - Nº 2 Abril - Junio 2013

Las estatinas en prevención y tratamiento
de las enfermedades cardiovasculares

Statinsin the Preventionand Treatment
of Cardiovascular Diseases

José Enrique Castellanos Heredia, Sailí Páez Quevedo

Hospital Clínico Quirúrgico Lucía Ïñiguez Landín.
Universidad de Ciencias Médicas de Holguín.
Calle 21, Nº 12-A % 26 y 30. Pueblo Nuevo, Holguín, Cuba.
Correo electrónico

Recibido 21-DIC-2012 – ACEPTADO después de revisión 21-MARZO-2013.
Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de interés.


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RESUMEN

Las estatinas, inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa, son fármacos hipolipemiantes, con probados efectos pleitrópicos, entre los que se incluye el efecto beneficioso antiaterosclerótico, por diferentes mecanismos. Se realizó una revisión de múltiples ensayos clínicos internacionales, publicados en diferentes bases de datos (Hinari, Pubmed, Ebsco, Scielo) que muestran su efecto protector, con dosis bajas, en prevención de la enfermedad renal crónica, enfermedad cerebrovascular, cardiopatía isquémica, cirugía cardiovascular, trombosis arterial y venosa, sobre el virus de la hepatitis C, la actividad simpática, osteogénesis, hipertensión arterial y estrés oxidativo. A su vez, dosis altas de estatinas reducen, al ser administradas precozmente, las complicaciones cardiovasculares que pueden surgir. En conclusión, dosis baja son beneficiosas en la prevención primaria de eventos cardiovasculares, y dosis altas son útiles en presencia de eventos agudos para reducir sus complicaciones. Son bien toleradas y sus efectos adversos son reversibles al suprimir el fármaco. Su implementación terapéutica es costo-efectiva y también lo son las dosis altas.

Palabras clave: Estatinas. Inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa. Prevención primaria y Secundaria.
Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(2): 96-101
SUMMARY

Statins, inhibitorsof hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, arelipid-lowering drugswith proved pleiotropiceffects, among whichthe beneficialantiatheroscleroticeffectby differentmechanisms is included. A review of multiple international clinical trials published in different databases (Hinari, PubMed, Ebsco, SciELO) was made, showing the protective effect of low doses in prevention of chronic renal disease, cerebrovascular disease, ischemic heart disease, cardiovascular surgery, arterial and venous thrombosis, hepatitis C virus, sympathetic activity, osteogenesis, arterial hypertension and oxidative stress. In turn,high doses ofstatins reduce, when administeredearly, cardiovascular complications that can arise.In conclusion,lowerdosesare beneficialin primary preventionof cardiovascular events,and high dosesare usefulin the presence ofacute vascular eventsto reduce their complications. They arewell tolerated andits adverse effects disappear with the withdrawal of the drug. Its therapeuticimplementationis cost-effective and so arehigh doses.

Key words: Statins. Inhibitorsof hydroxymethylglutaryl-CoA reductase Primary and secondary prevention.

 

 

 

INTRODUCCIÓN
El grupo de fármacos conocido como estatinas inicialmente se empleó como hipolipemiantes en las hipercolesterolemias. Se descubrieron en la segunda mitad del siglo pasado, integrando este grupo Pravastatina, Simvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Atorvastatina y Rosuvastatina. Todas tienen similares efectos. En este siglo múltiples ensayos clínicos han demostrado que este grupo de fármacos tienen además otros efectos beneficiosos en prevención, reducción de complicaciones y una mejor recuperación de distintas formas clínicas de la enfermedad cardiovascular. Las estatinas tienen un potente efecto antiinflamatorio a nivel endotelial provocando modificaciones en el proceso aterogénico por distintos mecanismos, lo que ha permitido que su uso se extienda más allá del tratamiento de las dislipidemias.


MECANISMO DE ACCIÓN Y ACCIONES FARMACOLÓGICAS
El efecto hipolipemiante de las estatinas se debe a que inhiben de forma competitiva y reversible la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, lo que bloquea la formación de mevalonato, paso inicial y limitante de la síntesis de colesterol. Esto provoca disminución del colesterol intrahepático, que ocasiona aumento en la expresión de los receptores de LDL-C e implica incremento del aclaramiento sanguíneo de esta lipoproteína.

Farmacocinética: Se absorben rápidamente después de su administración vía oral, alcanzando concentraciones picos en 1 a 2 horas. La absorción se incrementa en proporción a la dosis administrada. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente 12 % y la capacidad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es cercana al 30 %. Se unen en 98 % a las proteínas plasmáticas. Se metabolizan por el citocromo P-450 3A4 a derivados orto y parahidroxilados y otros productos de la betaoxidación. El metabolismo de primer paso, por citocromo P-450 3A4, difiere con las distintas estatinas, como sucede con rosuvastatina. Aproximadamente 70 % de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Las estatinas y sus productos son sustratos de la glicoproteína P. Se eliminan por vía biliar luego del metabolismo hepático y extrahepático. Su vida media es 14 horas, pero la inhibición de la actividad inhibitoria enzimática persiste de 20 a 30 horas.


EFECTOS DE LAS ESTATINAS EN GRUPOS POBLACIONALES ESPECÍFICOS
- En pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC)
En pacientes con IRC estadios I-IV, las estatinas demostraron aumentar la velocidad de la onda de pulso a nivel carotídeo, efecto éste que logra mayor elasticidad del vaso [1]. En pacientes sin síntomas de enfermedad cardiovascular reducen de manera significativa los eventos cardiovasculares [2]. Varios estudios demostraron que en los pacientes con IRC las estatinas disminuyen el estado inflamatorio al reducir el índice intima-media de la arteria carótida, los niveles de los marcadores bioquímicos de inflamación: proteína C reactiva (PCR), interleuquinas (IL) IL-1, IL-B1, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), los niveles de colesterol total, triglicéridos (TG) y LDL-colesterol, sin embargo no demostró reducir la dimetilarginina asimétrica (DAS), enzima que inhibe la oxido nítrico sintetasa. En los pacientes con IRC y diabetes dosis altas de atorvastatina disminuyen la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio (IMA), muerte, angina inestable o revascularización] [3-8].

En el estudio CARE de prevención secundaria, ensayo multicéntrico aleatorizado, en pacientes con niveles “promedio de colesterol”, un sub-estudio en pacientes seleccionados según clearence de creatinina, con filtrado glomerular (FG) <75 ml/min hubo una importante reducción de los niveles de colesterol y de los eventos cardiovasculares mayores, sin reporte de eventos adversos serios relacionados con la medicación del estudio [9]. En aquellos pacientes que se encontraban en los primeros estadios de la enfermedad, pravastatina redujo el estrés oxidativo y mejoró la función endotelial, con la resultante respuesta vasodilatadora a la hiperemia reactiva a nivel de la arteria braquial, reducción en la excreción de albúmina y menor índice intima-media a nivel carotídeo [6].

En pacientes con riñones poliquísticos simvastatina mejoró el filtrado glomerular y la función vascular endotelio dependiente [10].

En pacientes en diálisis, con edad promedio >60 años, reducen de manera acelerada las concentraciones de LDL-colesterol, aunque no los eventos cardiovasculares.

En el AURORA Study Group el tratamiento con rosuvastatina, en pacientes en plan de diálisis, redujo los niveles de LDL colesterol pero no tuvo efectos beneficiosos significativos en el punto final primario combinado (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, stroke no fatal) [11], señalando algunos autores que en el grupo etáreo estudiado (50 a 80 años) existen ya importantes alteraciones estructurales vasculares que interfieren con su efecto vasodilatador; sin embargo la combinación simvastatina con ezetimibe si demostró reducción de eventos cardiovasculares mayores [12].

Dado el beneficio absoluto del uso de pravastatina en pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica en estadio 2 o 3, es que surge la recomendación de emplear estatinas en esta población [4]. Atorvastatina, aún en días alternos tienen la misma efectividad sobre los niveles de colesterol que su administración diaria.

El empleo de rosuvastatina (10 mg/día), al igual que simvastatina, en pacientes en diálisis peritoneal con hipercolesterolemia redujo el colesterol total, luego de 3 meses de tratamiento, y los niveles de PCR ultrasensible [13], y en el seguimiento a 6 meses mostró efecto antiagregante plaquetario, mejorando la actividad fibrinolítica extrínseca y la función endotelial [11].

El estado antioxidante total valorado a través de marcadores bioquímicos del estrés oxidativo como la 8, hidroxi-2, dioxiguanosina (8-OH-2 DG) se redujo, en los pacientes en diálisis en los que se indicó rosuvastatina 10 mg/día [14].

- En pacientes con falla cardíaca sistólica
En pacientes con falla cardiaca sistólica e insuficiencia renal crónica en hemodiálisis, las estatinas reducen los niveles de Gp 91 (enzima que estimula la betaoxidación) y también disminuyen los niveles del 150 prostano un metabolito del estrés oxidativo [15].

-En pacientes portadores de cardiopatía isquémica
En pacientes con cardiopatía isquémica (CI), en el estudio CORONA, 2 mg/día de rosuvastatina mejoró la función endotelial al reducir el estrés oxidativo y aumentar los niveles de adiponectina en plasma [16], hecho que también ocurrió en los pacientes dialíticos como se mencionó con anterioridad al referirnos a los pacientes con IRC.

En pacientes con hipercolesterolemia y falla cardíaca de etiología isquémica, las estatinas, mejoraron la función ventricular y en la prueba ergométrica graduada lograron incrementar la capacidad funcional, redujeron el tiempo y el voltaje del infradesnivel del segmento ST, en una palabra, disminuyeron el área de isquemia, sin reporte de eventos adversos serios [17].

Los resultados del estudio LEAD demostraron que la combinación de 10 mg de ezetimibe con 10-20 mg de simvastatina puede proporcionar una alternativa superior, para reducir los niveles de colesterol LDL, que el doble de dosis de simvastatina (40 mg/día) en pacientes diabéticos con hipercolesterolemia y enfermedad arterial coronaria con alto riesgo cardiovascular [18].

En un meta-análisis de 70388 pacientes, sin enfermedad cardiovascular establecida, pero con factores de riesgo cardiovascular, el uso de estatinas se asoció con un significativo incremento de la sobrevida y una franca reducción de los eventos cardiovasculares mayores [19].

En sujetos con ateroesclerosis, 40mg/día de atorvastatina en un período de 12 semanas, redujo significativamente la inflamación arterial, y a varios de sus biomarcadores tal el caso de las metaloproteinasas (MMP-9) y de la proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us). [20]

- En pacientes con alteraciones del metabolismo óseo
Rosuvastatina (2,5 mg/día), en pacientes con diabetes tipo 2 e hipercolesterolemia, puede tener un efecto beneficioso en el metabolismo óseo estimulando la función de los osteoblastos y la formación ósea, independientemente del descenso de los niveles de colesterol [21]. Las estatinas tambien pueden ofrecer cierta protección, cuando es necesario un tratamiento prolongado con esteroides, para evitar el desarrollo de osteonecrosis.

- En pacientes con incremento de su actividad simpática
Estudios experimentales en animales y en humanos, en sujetos hipertensos y con falla cardíaca, mostraron, a través de técnicas microneurográficas, que las estatinas reducen la actividad simpática de la fibra postganglionar a nivel muscular con la subsiguiente reducción en la frecuencia cardiaca, sin modificar los niveles plasmáticos de norepinefrina [22,23]. En pacientes hipertensos luego de 8 semanas de tratamiento también incrementaron la actividad de los barorreceptores, al reducir la actividad simpática [24].

- En pacientes con hipertensión arterial
Las estatinas reducen ligeramente la presión al disminuir la frecuencia cardiaca por inhibición de la actividad simpática, pero además atorvastatina, en el estudio ASCOT, al reducir el espesor de la pared de la arteria carótida, ésta adquiere mayor elasticidad y con ello reduce la presión en su interior [25].

- En pacientes portadores de ateroesclerosis
A nivel experimental las estatinas inhiben la enzima Rho quinasa (ROCK), con lo que logran revertir la disfunción endotelial en la aterosclerosis. En humanos, estudios aleatorizados con 80 mg/día de atorvastatina demostraron que la inhibición de esta enzima mejora la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio, sin relación con los niveles de colesterol ni de PCR [26,27]. Otros estudio también plantean que lo que inhiben no es la Rho quinasa sino la expresión de la Rac1 y en este punto es donde radica el efecto vasodilatador [28].

- En pacientes con arritmias
Dosis altas de atorvastatina (60 mg/día) 24 horas después de un síndrome coronario agudo redujeron la incidencia de extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular no sostenida, sin la aparición de eventos adversos [29]. Estudios retrospectivos mostraron que el uso previo de estatinas reduce la fibrilación auricular de novo en los pacientes que se someten a un bypass cardiopulmonar [30].

- En pacientes con placas de ateroma
Un sub-análisis del JAPAN-ACS, en pacientes diabéticos con un síndrome coronario agudo, 72 hs de tratamiento con dosis usuales de pitavastatina (4 mg/día) y atorvastatina (20 mg/día) mostró, por endoscopia y ultrasonografia tridimensional intravascular, una reducción significativa del volumen de la placa de ateroma y de sus características cualitativas al reducir el core lipídico de la placa [31]. También en una población japonesa, en el estudio COSMOS, con angina crónica estable, rosuvastatina redujo efectivamente el volumen de la placa, incluso en aquellos que previamente recibieron otros hipolipemiantes [32].

El incremento del índice de masa corporal (predictor independiente del cambio de volumen de una placa) atenúa la regresión de la ateroesclerosis coronaria que se alcanza con pravastatina [33].

Análisis angioscópicos seriados en pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada tratados con atorvastatina, demostraron pérdida precoz del core lipídico de la placa, y por IVUS el análisis volumétrico mostró la subsecuente regresión de la placa. Estos cambios son indicativos de la menor vulnerabilidad de la placa. [34]

- En pacientes con hipertensión pulmonar
En modelos animales con hipertensión pulmonar (HTP), simvastatina redujo los niveles de presión en arteria pulmonar e indujo regresión la hipertrofia ventricular derecha. 80 mg/día de simvastatina agregada a la terapia convencional, redujo mínima y transitoriamente la masa ventricular derecha y también los niveles de NT-proBNP en sujetos con HTP [35], efecto beneficioso que no se pudo sostener en el seguimiento a 12 meses.

- En pacientes programados para cirugía cardiovascular
La administración pre-operatoria de estatinas se asoció con menor riesgo post-operatorio de delirium después de una cirugía de by pas cardiopulmonar [36].

- En pacientes diabéticos
Es conocido el efecto cardioprotector de las estatinas en esta población y que estos fármacos disminuyen la morbi-mortalidad por enfermedad cardiovascular. En estos pacientes, la combinación de simvastatina con fibratos no es superior a la terapia con solo simvastatina en la reducción de eventos cardiovasculares fatale y no fatales. Estos resultados no sostienen el uso rutinario de la terapia combinada para reducir el riesgo cardiovascular [37].

En relación al modo de empleo, 20 mg diarios de atorvastatina comparado con 20 mg de atorvastatina administrada en días alternos, ejercen similar efecto sobre el colesterol LDL y sobre los niveles altos de PCR ultrasensible [38].



- En pacientes portadores del virus de la hepatitis C y el VIH
Estudios in vitro demuestran que las estatinas inhiben la replicación del virus de la hepatitis C y que tienen efecto sinérgico con el interferón alfa recombinante. Ochenta mg/día de fluvastatina no incrementaron la respuesta virológica sostenida, aunque si la respuesta virológica rápida [39].

- En mujeres con síndrome de ovario poliquístico
Atorvastatina (20 mg/día) es efectiva en reducir la inflamación, la hiperandrogenemia bioquímica y los parámetros metabólicos del síndrome del ovario poliquístico [40].

- En enfermedad cerebrovascular (ECV)
En el estudio JUPITER, en sujetos aparentemente sanos, con colesterol <130mg/dl y PCR >2.0mg/dl, el empleo de 20 mg de rosuvastatina redujo a la mitad la incidencia de ictus isquémico en el seguimiento a 5 años [41].

En aquellos pacientes que ya sufrieron ECV las estatinas también reducen la recurrencia de ictus isquémico [42]. Un meta análisis, que incluyo 25709 pacientes, con altas dosis de atorvastatina se redujo de manera significativa el riesgo relativo de ictus isquémico [43]. A su vez, en los pacientes que presentaron un hematoma intraparenquimatoso y tomaban previamente estatinas, la tasa de mortalidad y de discapacidad fue menor [44]. Es de destacar también que en pacientes tratados con altas dosis de atorvastatina (80 mg/día), con y sin enfermedad en el territorio de las carótidas, en ambos grupos se redujeron los episodios isquémicos cerebrales [45].

- En pacientes con trombosis arterial y venosa
En sujetos <70 años con colesterol LDL <3.4 mmol/L, 40 mg de simvastatina durante 3 meses, redujo los niveles de PCR ultrasensible, mejoró la tasa de recanalización del vaso obstruido, con menor tiempo de lísis del coágulo y mayor susceptibilidad a la misma [46].

En enfermedad tromboembólica venosa, en 17802 pacientes que tomaron 20 mg/día de rosuvastatina, durante una media de 1.9 años, se logró una significativa reducción en la ocurrencia de trombosis venosa profunda [47].

En pacientes que tomaban estatinas previamente a que ocurra un infarto agudo de miocardio, al tratar de reperfundir farmacologicamente estos pacientes con un agente fibrinolítico, en ventana terapéutica menor a 12 horas del inicio de los síntomas, hubo una reducción significativa en el tamaño del infarto y en una mayor tasa de éxitos en lograr una recanalización efectiva [48].


EFECTOS ADVERSOS
Mas allá del efecto beneficioso en la reducción de los niveles de colesterol LDL y de la B-apolipoprotrina, atorvastatina en dosis creciente de 10, 20, 40 y 80 mg/día, incremento de manera significativa la insulinemia en ayunas y los niveles de hemoglobina glicosilada, consistentes con un cuadro de insulinoresistencia [49].

En pacientes con historia de infarto de miocardio, con rango de edades de 18-80 años, al comparar 20 vs 80 mg de simvastatina durante un año, la reducción de eventos vasculares mayores fue del 6%, hallazgo similar a otros estudios, con un incremento del 0.9% de la tasa de miopatías con la dosis diaria de 80 mg de simvastatina [50].

La terapia intensiva con estatinas desde la admisión misma de un síndrome coronario agudo, tiene efectos inmediatos en el monitoreo de los lípidos. Atorvastatina (80 mg) redujo los niveles de colesterol total (6%) en la mañana siguiente, pero en contraste se incrementaron los niveles de triglicéridos (20%) [51].

En un estudio de cohorte prospectivo, los efectos adversos no deseados, fueron similares con todos los tipos de estatinas, excepto la disfunción hepática cuyo riesgo fue mayor con fluvastatina. El efecto dosis-respuesta fue evidente para la insuficiencia renal aguda y la disfunción hepática. Todos los efectos adversos persistieron mientras se mantuvo el tratamiento, fueron más marcados durante el primer año, y son reversibles al suspender el fármaco [52].

En el Heart Protection Study (HPS) 20536 pacientes de alto riesgo del Reino Unido, con enfermedad vascular y/o diabetes, tratados con simvastatina 40 mg/día, durante 5 años, la incidencia de miopatía fue muy baja (<0,1%). El riesgo de hepatitis, fue casi indetectable, por tal motivo el monitoreo rutinario de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con simvastatina 40 mg/día no se justifica [53].

Es aún tema de debate, si las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) junto a sus efectos pleiotrópicos se asocian tanto a riesgo aumentado como disminuido de padecer cáncer [54].

En resumen, los efectos adversos con el uso de estatinas son mínimos, reversibles al suspender el fármaco, no requieren de tratamiento específico alguno, y tampoco comprometen la vida de los pacientes.


COSTO-BENEFICIO
El tratamiento con atorvastatina en comparación con simvastatina, en empleados activos de USA (18 a 64 años de edad) se asoció con reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, de los costos indirectos en salud, con una diferencia mínima en los costos totales [55].

Desde una perspectiva canadiense, el estudio IDEAL en 8888 pacientes con infarto de miocardio previo con un seguimiento promedio de 4.8 años, .atorvastatina en dosis alta (80 md/día) fue costo efectiva en comparación con simvastatina a dosis estándar (20-40 mg/día) [56]. A su vez el tratamiento intensivo con atorvastatina (80 mg) es costo efectivo en comparación con atorvastatina (10 mg) en pacientes canadienses con enfermedad coronaria estable [57].


CONCLUSIONES
* En prevención primaria, bajas dosis de estatinas son efectivas frente a cualquier factor de riesgo de enfermedad cardiovascular.
* Sus efectos adversos son mínimos y revierten al suprimir el tratamiento.
* Para reducir las complicaciones cardiovasculares deben de emplearse altas dosis.
* Las altas dosis de estatinas son bien toleradas y también lo son costo-efectivas.

 

 

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Publicación: Junio 2013

 
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