ISSN 0326-646X
 

 
 
 
 
 
 
 
 

 
 

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Sumario Vol. 42 - Nº 3 Julio - Septiembre 2013

Nuevas drogas y mecanismos hipolipemiantes.
La era post-estatinas

New drugs and lipid lowering mechanisms.
Post statin era

Carlos Alberto Cuneo

Hospital San Bernardo.
José Tobías 69. (4400) Salta, Argentina.
Correo electrónico

Recibido 08-JUL-13 – ACEPTADO después de revisión el

Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de interés.

Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(3): 174-181


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RESUMEN

La dislipidemia, especialmente la hipercolesterolemia de LDL cumple un papel clave en aterogénesis y aterotrombosis. Las estatinas han contribuido como el tratamiento médico más efectivo para la enfermedad coronaria. Sin embargo, algunos pacientes no toleran las estatinas (altas dosis o incluso ninguna dosis) y otros no alcanzan los niveles recomendados para alto riesgo, colesterol LDL <70 mg/dl o colesterol No-HDL <100 mg/dl, a pesar de altas dosis de estatinas.
Recientemente, se han descubierto otros mecanismos para descender el C-LDL, como la inhibición de la producción hepática de apoB (como Mipomersen), la inhibición de la actividad de MTP (proteína microsomal de transferencia de triglicéridos) (como Lomitapide), ambos resultan en menor producción de VLDL, el precursor de LDL; y los inhibidores de PCSK9 (tipo 9 de subtilisina/kexina convertasa de proproteína), promotores de mayor actividad de los receptores de LDL. Adicionalmente, estas nuevas drogas parecen reducir significativamente los niveles de Lipoproteína (a).

Palabras clave: Estatinas. Inhibición de apoB. Inhibición de MTP. Inhibidores PCSK9.
SUMMARY

Dyslipidaemias, specially LDL-hypercholesterolemia, play a key role in atherogenesis and atherothrombosis. Statins have been the most effective medical treatment for coronary artery disease. However, some patients do not tolerate statins (high or even any dose) and others do not achieve the recommended level for high risk, LDL-C less than 70 mg/dl, or non-HDLcholesterol less than 100 mg/dl, despite high statin doses.
Recently other mechanisms for LDL-C lowering were discovered, such as inhibition of hepatic production of apoB (as Mipomersen) and inhibition of MTP (microsomal triglyceride transfer protein) activity (as Lomitapide), both resulting in less production of VLDL (very low density lipoprotein) the precursor of LDL; and inhibitors of PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), promoters of more activity of LDL receptors (LDLr). Additionally, these novel drugs seem to reduce Lipoprotein (a) (Lp(a)) levels significantly.

Key words: Statins. Inhibition of apoB. Inhibition of MTP. Inhibitor of PCSK).

 

 

INTRODUCCIÓN
El descubrimiento y posterior difusión global del uso de las estatinas (inhibidores de la HMGCo-A reductasa) significó el más importante avance en el manejo de las dislipidemias de Colesterol LDL (C-LDL) y del riesgo cardiovascular. El uso de estatinas potentes como monoterapia o combinadas con otros hipolipemiantes nos reveló que la aterosclerosis es una enfermedad reversible, uno de los conceptos más revolucionarios en la historia del conocimiento de la enfermedad coronaria.

Sin embargo, se sabe con fundamento que para detener el avance de la enfermedad vascular aterosclerótica, especialmente en el territorio coronario, es necesario provocar descensos muy intensos de C-LDL, manteniendo en el tiempo niveles de menos de 70 mg/dl.

Para que los pacientes alcancen y mantengan niveles de 40 o 50 mg/dl de C-LDL es necesario usar estatinas potentes y en altas dosis, dado que los estudios que intentaron usar dosis menores de estatinas combinandolas con otros hipolipemiantes no han dado resultados satisfactorios.

El uso de estatinas potentes como atorvastatina o rosuvastatina, en dosis de 40-80 mg/día para la primera o de 20-40 mg/día para la segunda, no está libre de eventos adversos, especialmente musculares y hepáticos. Y hemos descubierto también, que un número no despreciable de pacientes toleran solo bajas dosis, y hay pacientes (afortunadamente no son muchos) que no toleran ninguna dosis de ninguna estatina.

Por otro lado, el mecanismo de acción de las estatinas, inhibir la producción de colesterol intrahepático mediante la inhibición de la reductasa de la hidroxi-metil-glutaril Co-enzima A (HMHCoAr), que indirectamente lleva a mayor captación de LDL por medio de la activación de más receptores hepáticos de LDL, no es un mecanismo efectivo cuando los receptores de LDL son defectuosos, escasos o ausentes, como sucede en las graves Hipercolesterolemias Familiares, Hetero y Homocigotas.

Por estas razones, la investigación de la era post-estatinas ha logrado identificar otros mecanismos capaces de interferir con la producción de LDL o de incrementar aún más la actividad de los receptores de LDL que captan el LDL circulante y lo degradan en el hígado.

Estos nuevos mecanismos son:

A- Interferencia con la producción de apoproteína B, mediante el bloqueo del RNA mensajero usando un ASO (antisense oligonucleotide) u oligonucleótido “antisentido”; la interferencia con la síntesis de apoB lleva a menor producción de VLDL y menor cantidad de VLDL liberada por el hígado, y por lo tanto menor cantidad de LDL circulante, dado que VLDL es la precursora de LDL [1,2]. Figuras 1 y 2.

Figura 1. Función de la inhibición de síntesis de apoB mediante la acción de un oligonucleótido antisentido (ASO).
El mRNA se encuentra bloqueado por el oligonucleótido antisentido, por lo que no se puede producir la traslación y por lo tanto tampoco la síntesis de las proteínas, en nuestro caso apoB100
[1].

 

Figura 2. Disminución de producción de VLDL y LDL. La disminución en la síntesis de apoB100 provocada por el oligonucleótido antisentido lleva a una disminución de la disponibiidad de apoB100, por lo que la cantidad de VLDL sintetizada es menor, como así también la cantidad de VLDL liberada por el hígado y en consecuencia hay menos cantidad de VLDL que se puede transformar en LDL. Como VLDL contiene ésteres de colesterol y triglicéridos, ambos descienden sus concentraciones en sangre [1,2,3,4,5].

 

B- Inhibición de la MTP (proteína microsomal de transferencia de triglicéridos) que es clave en la producción de VLDL. Al estar inhibida la MTP se verá disminuida la producción de VLDL, la que a su vez es precursora de LDL, así disminuirá también el nivel de LDL circulante [3,4]. Figura 3.

Figura 3. Esquema de la inhibición de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP). El inhibidor de MTP (en este caso Lomitapide) disminuye la capacidad de lipidización de apoB100 con triglicéridos, por lo que la producción de VLDL disminuye, en consecuencia también disminuye la liberación de VLDL y el consecuente pasaje de VLDL a LDL [12,13]

 

C- Inhibición de PCSK9 (tipo 9 de subtilisina / kexina convertasa de proproteína). La PCSK9 tiene la función de degradar los receptores de LDL que son internalizados por endocitosis en el hepatocito. Cuando la PCSK9 está inhibida o bloqueada, los receptores de LDL en lugar de degradarse se reciclan, y pueden volver a la superficie del hepatocito y continuar captando partículas LDL varias decenas o centenas de veces más [5,6]. Figura 4.

Figura 4. Esquema simplificado del efecto de la inhibición de la tipo 9 de subtilisina/kexina convertasa de proproteína (PCSK9) en los receptores de LDL. Las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol intrahepático por inhibición de HMGCo-A reductasa. Esto provoca un incremento en la síntesis de SREBP (Proteína Reguladora de la Síntesis de Esteroles) la que induce aumento de receptores de LDL que se dirigen a la membrana del hepatocito para captar partículas LDL, pero al mismo tiempo inducen la producción de PCSK9, la que también sale del hepatocito, se liga al receptor de LDL y cuando éste es internalizado promueve su destrucción. La acción de PCSK9  es un limitante del reciclado de receptores. La combinación de estatinas con inhibidores de PCSK9 permite incrementar el reciclado de receptores de LDL que inducen las estatinas vía la acción de la SREBP. Al inhibirse el PCSK9 por acción de estos anticuerpos monoclonales específicos,  los receptores de LDL no son destruidos luego de internalizados, se reciclan, en muchas oportunidades, tanto tiempo como dure la inhibición de PCSK9. Así, al final se logra mayor número y mayor actividad de LDLr por más tiempo [17,18,19]

 

Interferencia en la síntesis de apoB: MIPOMERSEN
La producción de VLDL por el hepatocito depende principalmente de dos importantes proteínas, la apoB y la MTP. La apoproteína B es un componente estructural de la VLDL. Sin apoproteínas, los lípidos que no son hidrosolubles, no podrían ser transportados fuera del hígado. En el caso de la VLDL es una apoB100. Esta apoproteína deberá “lipidarse”, es decir cargarse de lípidos en forma progresiva, hasta transformarse en una lipoproteína y ser liberada a la circulación sanguínea. De verse interferida la producción de apoB100, también disminuirá la producción y liberación de VLDL, con disminución de los niveles de VLDL en sangre. Las VLDL son el sustrato de las lipasas que transforman VLDL en IDL y finalmente en LDL. Al estar disminuido el nivel de VLDL lo estará también el de LDL. No hay otra vía alternativa de producción de LDL que no sea la degradación enzimática plasmática de VLDL.

Mipomersen, es la primera droga disponible comercialmente con este original mecanismo de acción. El medicamento (oligonucleótido antisentido) se introduce mediante inyección subcutánea. El oligonucleótido antisentido perturba en forma específica la síntesis proteica hepática de apoB100. Esta disminución de producción de apoB 100 conduce a una menor producción y menor liberación de VLDL, con la consecuente disminución de producción plasmática de LDL, descendiendo los niveles de LDL y de apoB100 circulantes, como se ilustró en las figuras 1 y 2. Además, hay que recordar que el principal componente lipídico de VLDL son los triglicéridos, por lo que la disminución de la tasa de liberación de VLDL lleva a disminución significativa de los niveles de triglicéridos [2,7,8,9].

Por otro lado, siendo que la lipoproteína (a) (Lp(a)) contiene indispensablemente apoB100, la disminución en la síntesis de apoB100 se acompaña también de reducción de los niveles de Lp(a). Las lipoproteínas que contienen apoB48, como los quilomicrones, no ven afectada su producción por no ser de origen hepático, sino principalmente intestinal.

Mipomersen como monoterapia fue investigado en pacientes intolerantes a estatinas [7], en hiperlipidemia leve a moderada [8], en hipercolesterolemia familiar, heterocigota y homocigota [9,10] y en pacientes con hipercolesterolemia de LDL severa, con y sin enfermedad coronaria [11,12].

En pacientes intolerantes a estatinas: Mipomersen fue inyectado en dosis de 200 mg/semana a 33 pacientes intolerantes a estatinas, con niveles de C-LDL elevados (promedio 244 mg/dl) durante 26 semanas. Se logró reducir C-LDL un 47 % en promedio [7]. Prácticamente todos los pacientes (95%) reportaron reacción en el sitio de la inyección, y este fue, obviamente, el efecto adverso más frecuente. Otro evento adverso llamativo fue un “síndrome tipo gripal” en 90 % de los pacientes. También hubo un tercio (33%) que presentó elevaciones de ALT >3 veces por encima de lo normal [7]. Más adelante se ilustran mejor los eventos adversos.

En Hipercolesterolemia leve a moderada: Durante 13 semanas 18 pacientes con LDL-C de 130 mg/dl como mínimo fueron tratados con varias dosis de Mipomersen (entre 50 y 400 mg/semana). Los descensos de LDL-C fueron desde 7 a 71%, con una clara relación dosis respuesta. Mayores dosis fueron más efectivas para descender C-LDL pero también sumaron más efectos secundarios. Nuevamente lo más común fueron las reacciones en el sitio de la inyección y hubo incremento de transaminasas en aproximadamente la mitad de los pacientes [8].

En Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota (HFHe): En un estudio de Fase II, 39 pacientes fueron aleatorizados a recibir distintas dosis semanales de Mipomersen (50 mg, 100 mg, 200 mg) o placebo durante 6 semanas, o Mipomersen 300 mg/semana versus placebo durante 13 semanas.

En el estudio a 6 semanas la dosis más efectiva fue 200 mg/semana, que logró reducir apoB un 23 % y C-LDL un 21 %. Mientras que en el estudio de 13 semanas, 300 mg/semana de Mipomersen redujeron apoB 33 % y C-LDL 34 %. No se observaron reducciones significativas de triglicéridos ni de Lipoproteína (a).

Nuevamente casi todos los pacientes se quejaron de eritema en el sitio de la inyección (97%), varios acompañados de dolor, prurito y decoloración de la piel. Hubo también elevación de transaminasas hepáticas, la mayoría en el grupo de 300 mg/semana. En este estudio se evaluó esteatosis hepática por tomografía computada y se halló en algunos casos, por efecto de la medicación en estudio [9].

En Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo): Sin duda un estudio clave para el manejo actual de esta rara y difícil enfermedad. En 51 pacientes que tenían historia documentada de HFHo, tratados con las máximas dosis toleradas de hipolipemiantes, se agregó en forma aleatorizada 200 mg/semana de Mipomersen o placebo, durante 26 semanas.

El efecto de Mipomersen fue disminuir C-LDL un 25 % promedio desde un basal de 440 mg/dl de C-LDL. También fueron disminuidos los niveles de apoB un 24%, No-HDL un 21% y Lp(a) un 23 %.

Un 76% de los pacientes asignados a Mipomersen presentaron reacciones en el sitio de la inyección, pero un 24% de los asignados al grupo placebo se quejaron de lo mismo. Un 30% de los asignados a Mipomersen tuvieron además en el sitio de inyección hematoma, dolor o prurito. Un 12 % asignado a Mipomersen reveló incremento de transaminasas hepáticas, y un paciente tuvo incremento significativo de la grasa hepática, medido por resonancia magnética [10]. Un efecto adverso llamativo se sumó con una frecuencia significativa, la de “síndrome tipo gripal”, cuyo mecanismo no está bien dilucidado, pero que en algunos casos llevó al abandono del tratamiento.

Este fue un estudio muy importante, pues refleja la realidad de los pacientes con HFHo, los que habitualmente no se tratan con monoterapia hipolipemiante, sino con una combinación de todas las drogas toleradas (estatinas, ezetimibe, resinas intestinales y/o niacina), a las cuales se agregó Mipomersen, siendo en este escenario de polifarmacia igualmente efectivo.

En severa Hipercolesterolemia de LDL: En 58 pacientes con C-LDL  > 7,8 mmol/L (301 mg/dl) ó C-LDL >5,1 mmol/L (197 mg/dl) en presencia de Enfermedad Coronaria, usando máximo tratamiento farmacológico tolerado, se asignaron dos ramas de tratamiento: Inyecciones subcutáneas (SC) de Mipomersen 200 mg/semana (n=39) o placebo (n=19), sin suspender la terapia hipolipemiante máxima previa. El estudio se extendió por 26 semanas. Mipomersen logró reducir C-LDL en el grupo tratado un 36% (reducción absoluta de 108 mg/dl de C-LDL), mientras que aumentó un 13 % en el grupo con placebo. Figura 5.

Figura 5. Efecto hipolipemiante de Mipomersen sobre C-LDL [7]

Hubo también reducciones significativas de apoB y Lp(a), sin cambios en C-HDL. Nuevamente las reacciones en el sitio de inyección y los síntomas “tipo gripe” fueron los más frecuentes en el grupo tratado. También hubo más eventos adversos serios en el grupo Mipomersen (15,4%) que en el grupo placebo (0%). Un 13% de los tratados tuvieron esteatosis hepática y 21% incrementaron ALT en forma significativa. Hubo 5 eventos adversos cardíacos en el grupo tratado (12,8%) y solo 1 en el grupo placebo (5,3%) [11].

Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota con enfermedad coronaria: Pacientes en máxima dosis tolerada de estatina y enfermedad coronaria documentada, con C-LDL por encima de la meta de 100 mg/dl (n= 124) fueron aleatorizados a inyecciones semanales de Mipomersen 200 mg (n=83) o placebo (n=41), durante 26 semanas. No completaron el tratamiento 10 pacientes del grupo Mipomersen y ninguno del grupo placebo. Mipomersen disminuyó significativamente en promedio 28% el nivel de C-LDL mientras que el grupo placebo lo incrementó 5,2%. También fueron significativos los descensos de apoB, colesterol total y lipoproteína (a). No hubo cambio en C-HDL.

Los eventos adversos más frecuentes asociados a Mipomersen fueron las reacciones en el sitio de la inyección y los síntomas “tipo gripe”. También hubo un 6% que incrementaron significativamente ALT y el contenido graso hepático aumentó 4,9 % en el grupo Mipomersen versus 0,4 % en el grupo placebo.

En la actualidad se está desarrollando un estudio comprando dosis trisemanales versus semanales por un corto período de 6 semanas, en pacientes con HFHe (n=480) (Estudio FOCUS-FH), los resultados deberían estar disponibles para el próximo año. Es posible que una frecuencia más alejada de las inyecciones haga que el producto sea mejor tolerado [5].

La compañía productora aún no ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica, lo que es lamentable, pues el mejor momento para tratar la HFHo es la niñez.

No puede usarse en caso de fallo renal severo, proteinuria clínicamente significativa o diálisis renal. No se ha establecido la seguridad del uso conjunto de Mipomersen con aféresis de LDL, por lo que este tipo de asociación no se recomienda. Está contraindicado en afectación hepática moderada o severa (Child-Pugh B ó C) o en enfermedad hepática activa, incluyendo en esta denominación aumentos de transaminasas [6]. Se ha demostrado que la introducción de Mipomersen al organismo genera anticuerpos en casi la mitad de los pacientes de un estudio, estos anticuerpos no disminuyen el efecto hipolipemiante de la droga, pero su efecto a largo plazo aún no se conoce.

Efectos adversos comunes con Mipomersen: En la Figura 6 se detallan los efectos adversos más comunes reportados por el fabricante.
En Enero de 2013 la FDA (Food and Drug Administration) aprobó el uso de Mipomersen en HFHo [13]. No sucedió lo mismo con la agencia europea (EMEA), que ha rechazado la propuesta del productor en dos oportunidades, basada esta opinión negativa en problemas de seguridad (eventos adversos), y se esperan más evaluaciones en el futuro.

Figura 6. Eventos adversos más comunes con Mipomersen [10]

Inhibición de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP): LOMITAPIDE: La MTP se encuentra en el retículo endoplásmico de hepatocitos y enterocitos, y actúa como mediadora en la formación de las lipoproteínas que contienen apoB en el hígado y en el intestino [3]. Las mutaciones en el gen MTP pueden causar abetaliproteinemia, una rara enfermedad genética caracterizada por la ausencia de lipoproteínas que contienen apoB, clínicamente cursa con severa malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles; en los primeros meses de vida hay diarrea, acantosis, esteatorrea y esteatohepatitis. Esta evidencia sugiere que inhibir la MTP llevaría a reducir la síntesis de lipoproteínas que contienen apoB, como VLDL y en consecuencia LDL.

Lomitapide es un fármaco inhibidor de MTP, que se administra por vía oral, en monoterapia o combinado con otros hipolipemiantes. Esta droga ha completado satisfactoriamente las pruebas de fase III en pacientes con HFHo [3,4] y en pacientes hipercolesterolémicos [14].

En Hipercolesterolemia Familiar Homocigota: En uno de los primeros estudios, 6 pacientes fueron tratados con dieta hipograsa (< 10% de calorías de grasa) para prevenir esteatorrea y recibieron de 0,03; 0,1; 0,3 y 1 mg/kg/día de Lomitapide por 4 semanas, por vía oral. El C-LDL basal fue de 614 mg% y descendió un 51% con 1 mg/kg/día. También descendieron apoB 56% y triglicéridos 65% con esta dosis. En 4 de 6 pacientes aumentaron las transaminasas, y en todos los pacientes se incrementó la grasa hepática de 10 a 30%. Otros eventos adversos, principalmente intestinales, fueron incremento en la frecuencia de defecación, frecuentemente atribuido a la ingesta de alimentos grasos [3].

En otro estudio se agregó Lomitapide a la terapia hipolipemiante convencional en 29 pacientes con HFHo, y se usaron dosis de 5 a 60 mg/día. Dosis media 40 md/día. El C-LDL basal fue de 336 mg/dl y descendió 50% a las 26 semanas a 166 mg/dl. Figura 7. Se mantuvieron en 44% menos a las 56 semanas en el grupo de 40 mg/día [4]. A las 78 semanas el C-LDL estaba un 38% menos que el basal.

Figura 7. Efecto hipolipemiante de Lomitapide en HFHo

Los efectos adversos fueron gastrointestinales mayoritariamente. De los 29 pacientes, 4 tuvieron aumentos de transaminasas, los que se resolvieron reduciendo la dosis o suspendiendo temporariamente la administración de Lomitapide. Ningún paciente discontinuó el tratamiento por estos eventos adversos hepáticos. No se observaron incrementos de bilirrubina ni de fosfatasa alcalina.

El contenido graso del hígado de evaluó por resonancia magnética y se observó que aumentó desde el 0,9% en el basal a 9% a las 26 semanas y 7,3% a las 56 semanas [4]. También se demostró que los cambios hepáticos se resolvieron al suspender la medicación.

En la actualidad se lleva a cabo un seguimiento a largo plazo de los pacientes con HFHo que terminaron este estudio, y se esperan resultados en 2014 [15].

En pacientes hipercolesterolémicos, terapia combinada con ezetimibe: En un estudio de 12 semanas, 84 pacientes con hipercolesterolemia de LDL (130 a 250 mg/dl) se trataron con dieta hipograsa (<20% de calorías de grasa) y se aleatorizaron a 3 grupos: Grupo 1: Ezetimibe 10 mg/día por 12 semanas; Grupo 2: lomitapide en dosis crecientes de 5, 7,5 y 10 mg/día por 4 semanas en cada nivel de dosis; y Grupo 3: la combinación de ezetimibe 10 mg/día por las 12 semanas junto a las dosis crecientes de Lomitapide como en grupo 2.

El C-LDL se redujo 20% con ezetimibe, 30% con Lomitapide y 46% con la combinación al final de las 12 semanas. Además se observaron reducciones en el grupo 3 de: Colesterol total 34%, No-HDL 41%, apoB 37% y Lp(a) 17% [14]

Los eventos adversos fueron predominantemente gastrointestinales. En 9 de 56 pacientes que recibieron Lomitapide en los grupos 2 y 3 se debió suspender este tratamiento por elevación de transaminasas, lo que no sucedió en el grupo 1 con ezetimibe.

Al igual que con Mipomersen, aún no se ha investigado la seguridad y eficacia en población pediátrica, cuando es la infancia el mejor momento para tratar la HFHo. El fabricante contraindica el uso de Lomitapide en embarazo, administración concomitante de inhibidores CYP3A4 y en moderada a severa afectación hepática o enfermedad hepática incluyendo elevación de transaminasas.

Eventos adversos comunes con Lomitapide: En su gran mayoría son gastrointestinales (Figura 8). En el estudio de pacientes con HFHo, 17% debió discontinuar el tratamiento por los eventos adversos relacionados con la medicación del estudio. Lomitapide ha sido autorizado para su comercialización por FDA en Diciembre de 2012  y por EMEA en Junio de 2013 [16].

Figura 8. Eventos adversos más comunes con Lomitapide [15,16]

 

INHIBICIÓN DE PCSK9: (tipo 9 de subtilisina / kexina convertasa de proproteína)
Hay varios fármacos, todos anticuerpos monoclonales, que inhiben esta convertasa y permiten que los receptores de LDL que han sido internalizados junto a la partícula LDL, regresen a la superficie hepática y capten una nueva partícula cargada con apoB. Este proceso de reciclado se detiene cuando PCSK9 se liga al receptor y promueve su degradación, la inhibición de PCSK9 permite que el receptor recicle muchas veces, lo que aumenta su vida media y su eficiencia.

Algunas personas tienen mutaciones de PCSK9 que disminuyen su función, cursan con bajos niveles de C-LDL y con una baja tasa de eventos cardiovasculares. Mientras que el aumento de la actividad de PCSK9 se asocia a hipercolesterolemia.

El mecanismo de acción de los inhibidores de PCSK9, aumentar la actividad de los receptores de LDL, lo hace muy atractivo para ser combinado con estatinas, pues ambos mecanismos de acción podrían potenciarse. A la fecha hay una media docena de fármacos anticuerpos monoclonales inhibidores de PCSK9 que se están ensayando en fases II y III de investigación clínica [17,18,19]. Se inyectan por vía subcutánea dos veces por mes.

Los dos más investigados son SAR236553 / REGN727 y AMG145. Se han publicado estudios usando inhibidores PCSK9 en monoterapia [19,25] y asociados a estatinas, sin [20] o con ezetimibe [21,22,23] o en pacientes con hipercolesterolemia primaria [20,21,22,24,25] con HFHe [20,26] y en pacientes intolerantes a estatinas [27].

En todos estos estudios los inhibidores PCSK9 (iPCSK9) probaron ser potentes reductores de C-LDL, incluso en los pacientes con HFHe.

Los niveles de C-LDL descendieron alrededor de 50-60%. En Figura 9 se ven curvas de efecto de un PCSK9 con dos distintas dosis de atorvastatina, llama la atención la potenciación del efecto con dosis baja de atorvastatina (10 mg) combinado con el iPCSK9 (grupo A10 + iPCSK9) comparado con el grupo de 80 mg de atorvastatina (A 80) y el grupo de 80 mg de atorvastatina más iPCSK9 (A 80 + iPCSK9) [22].

Figura 9. Efecto de un PCSK9 (SAR236553) sobre distintos parámetros lipídicos combinandolo con 10 u 80 mg atorvastatina vs atorvastatina sola.

Los inhibidores PCSK9 probados hasta el momento tienen un aceptable perfil de seguridad, los anticuerpos antiPCSK9 son bien tolerados, no se han observado eventos adversos serios en los parámetros de función hepática ni en otras evaluaciones de laboratorio. Es aún muy precoz emitir juicio sobre los eventos adversos a largo plazo, pues los estudios han comenzado recientemente o están por comenzar en este año 2013 o el próximo. Por su administración inyectable producen reacciones en el sitio de la inyección, incluyendo eritema, prurito, hematoma, edema y rash.

PCSK9 parece modular la protección contra la hepatitis, por lo que no sería conveniente inhibirla en pacientes con este padecimiento [28]. Están en curso estudios de fase III que valorarán eventos, los que proporcionarán resultados probablemente para el fin de esta década.

 

CONCLUSIONES
Aunque las estatinas son pilares del tratamiento óptimo de la enfermedad coronaria, especialmente en presencia de hipercolesterolemia, existen aún algunos problemas cuando se intenta alcanzar los niveles objetivo de tratamiento que sugieren las guías/recomendaciones de sociedades científicas. Algunos pacientes no logran alcanzar los niveles objetivo aún con dosis altas de estatinas, otros no toleran las dosis altas y en casos ninguna dosis. Otros hipolipemiantes clásicos no han mostrado la contundente efectividad de las estatinas, por lo que los avances que la investigación propone, con hipolipemiantes con novedosos mecanismos de acción, aporta una esperanza concreta de poder alcanzar más fácilmente los objetivos propuestos y prevenir así eventos isquémicos coronarios con mayor eficiencia.

 

 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Kastelein JJP, Wedel MK, Baker BF, et al. Potent reduction of Apolipoprotein B and Low-Density Lipoprotein Cholesterol by Short-Term Administration of an Antisense Inhibitor of Apolipoprotein B. Circulation 2006; 114: 1729-35.
  2. Visser ME, Witztum JL, Stroes ES, et al. Antisense oligonucleotides for the treatment of dyslipidaemia. Eur Heart J 2012; 33: 1451-8.
  3. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007; 356: 148-56.
  4. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013; 381: 40-6.
  5. The ongoing Evaluating the saFety and atherOgeniC lipoprotein redUction of mipomerSen in FH (FOCUS FH) study. Disponible en www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01475825
  6. Eventos adversos con Mipomersen. Página web de Mipomersen (Kynamro, Gensyme, A Sanofi company) Disponible en http://www.kynamro.com/healthcare.aspx
  7. Visser ME, Wagener G, Baker BF, et al. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, lowers low-density lipoprotein colesterol in high-risk statin-intolerant patients: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Eur Heart J 2012; 33: 1142-9.
  8. Akdim F, Tribble DL, Flaim JD, et al. Efficacy of apolipoprotein B synthesis inhibition in subjects with mild-to-moderate hyperlipidaemia. Eur Heart J 2011; 32: 2650-9.
  9. Akdim F, Visser ME, Tribble DL, et al. Effect of mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, on low-density lipoprotein cholesterol in patients with familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2010; 105: 1413-9.
  10. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, et al. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 998-1006.
  11. McGowan MP, Tardif J-C, Ceska R, et al. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Mipomersen in Patients with Severe Hypercholesterolemia Receiving Maximally Tolerated Lipid-Lowering Therapy. PLoS One 2012; 7 (11): e49006. doi: 10.1371/journal.pone.0049006
  12. Stein EA, Dufour R, Gagne C, et al. Apolipoprotein B synthesis inhibition with mipomersen in heterozygous familial hypercholesterolemia: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess efficacy and safety as add-on therapy in patients with coronary artery disease. Circulation 2012; 126 (19): 2283-92.
  13. Información sobre Mipomersen. Disponible en http://ir.isispharm.com/phoenix.zhtml?c=222170&p=irol-news&nyo=0
  14. Samaha FF, McKenney J, Bloedon LT, et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein alone or with ezetimibe in patients with moderate hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008; 5: 497-505.
  15. Long Term, follow-up study of Lomitapide in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Disponible en http://clinicaltrials.gov/show/NCT00943306
  16. Información sobre Lomitapide Disponible: http://ir.aegerion.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=728650
  17. Dubuc G, Chamberland A, Wassef H, et al. Statins upregulate PCSK9, the gene encoding the proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase-1 implicated in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1454-9.
  18. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354: 1264-72.
  19. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med 2012; 366: 1108-18.
  20. Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 29-36.
  21. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, et al. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 2344-53.
  22. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012; 367: 1891-1900.
  23. Dias CS, Shaywitz AJ, Wasserman SM, et al. Effects of AMG 145 on low-density lipoprotein colesterol levels: results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, ascendingdose phase 1 studies in healthy volunteers and hypercholesterolemic subjects on statins. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1888-98.
  24. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebocontrolled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet 2012; 380: 2007-17.
  25. Koren MJ, Scott R, Kim JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 2 study. Lancet 2012; 380: 1995-2006.
  26. Raal F, Scott R, Somaratne R, et al. Low density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the reduction of LDL-C with PCSK9 inhibition in heterozygous familial hypercholesterolemia disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 2012; 126: 2408-17.
  27. Sullivan D, Olsson AG, Scott R, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients: the GAUSS randomized trial. JAMA 2012: 308 (23): 2497-506.
  28. Labonte P, Begley S, Guevin C, et al. PCSK9 impedes hepatitis C virus infection in vitro and modulates liver CD81 expression. Hepatology 2009; 50: 17-24.

Publicación: Septiembre 2013

 

 
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