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ARTÍCULOS DE INTERÉS

REVISIÓN DE BENEFICIOS Y RIESGOS SEXO-ESPECÍFICOS EN EL
TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO EN EL SINDROME CORONARIO AGUDO
William T.Wang [1], Stefan K. James [2], and Tracy Y. Wang [1]*
 
[1] Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, Duke Box 3850, 2400 Pratt Street, Durham, NC 27705, USA; and [2] Uppsala Clinical Research Center,
Uppsala University, Uppsala, Sweden.
 

INTRODUCCIÓN
De acuerdo a OMS la ECV es la principal causa de muerte y se proyecta 23.6 millones de muerte para el 2030. LA mortalidad relacionada a enfermedad coronaria es mayor en varones que mujeres, mientras la de los varones está disminuyendo simultáneamente la de las mujeres está aumentando en forma desproporcionada.
La razón de esta disparidad observada en el síndrome coronario agudo (SCA) permanece pobremente entendida, sobresaliendo la cuestión si se debe a diferencias sexo específicas en las características basales cardiovasculares, patrones de tratamiento o respuestas al mismo que contribuyen a este fenómeno.
La terapia antitrombótica es una de las modalidades más importantes para el manejo del SCA e involucra a agentes antiplaquetarios (AAS, antagonistas de receptores P2Y12 e inhibidores de glicoproteina IIb/IIIa)y anticoagulantes (inhibidores directos e indirectos de la thrombina e inhibidores de factor Xa). En este artículo se revisa los datos en cuanto a las diferencias de sexo en las características y resultados y seguimiento del tratamiento.


Comparación de las características basales entre varones y mujeres
en pacientes con SCA


Una posibilidad de las diferencias en el seguimiento entre varones y mujeres son las diferencias fisiológicas entre ambos influyen en el tratamiento antitrombótico post infarto. De hecho, varios estudios previos han demostrado variaciones en las características clínicas, biológicas y de calidad de vida entre varones y mujeres que se presenta con SCA. En principio, hay diferencias de sexo en el tiempo de iniciación de la presentación de isquemia. En apoyo a esto, datos del “Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation” (CRUSADE) del registro de American College of Cardiology/American Heart Association mostró que típicamente las mujeres con SCA se presentan 10 años más tarde que los varones [5,6]. Sin embargo, datos del CRUSADE y del registro más reciente “Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registryw-GetWith The GuidelinesTM” (ACTION Registry-GWTG) mostraron que, en promedio, las mujeres tendían a experimentar un mayor tiempo desde el comienzo de los síntomas hasta la evaluación médica que los varones [6]. Un estudio alemán observó que el tiempo de llamado de los pacientes para ayuda fue [10] minutos más tarde en las mujeres que varones en quienes se sospechaba SCA [7] Similarmente un estudio coreano de 6636 pacientes con SCA, el promedio de comienzo de los síntomas al arribo al hospital fue de 8 hs para los varones y 11 hs para las mujeres (P , 0.001) [8].
Al tiempo de presentación del SCA las mujeres tiendes a ser más añosas, más probablemente a tener comorbilidades tales como diabetes e hipertensión y estás generalmente en más riesgo de eventos adversos tales como sangrado y eventos trombóticos que los varones [5]. De hecho en estudio de Estados Unidos de pacientes con IAM tratados con angioplastia (ACTP), las mujeres más frecuentemente se presentaban con ACV previo, Insuficiencia cardíaca (IC), arteriopatía periférica y peor función renal que los hombres [9]. Cuando se examina la mortalidad luego de SCA, el Sistema sueco Web para la evidencia de enfermedad cardíaca, mostró que en las mujeres tienen mayor riesgo que los hombres en términos de mortalidad hospitalaria aún después de ajustar de acuerdo a características basales,10 así como también mayor riesgo de presentar complicaciones intrahospitalarias tales como shock cardiogénico, IC, sangrado, y complicaciones vasculares [11] este riesgo persiste a pesar de que las mujeres tienen menos formas angiográficas de alto riesgo o de estenosis significativas entre los que se realizó coronariografía [12].
Estas diferencias de edad, tiempo de síntomas, y comorbilidades preexistentes al momento del SCA puede puntualizar las variaciones específicas preexistentes que afectan el riesgo de trombosis [13]. Varios estudios han hecho hipótesis sobre el efecto pleiotrópico hormonal, en combinación de la hiperactividad plaquetaria, que pueden provocar cambios metabólicos y vasculares que guíen a progresión ateroesclerótica más rápida que en los hombres [14]. El retraso en el comienzo y la más rápida progresión de la ateroesclerosis en mujeres postmenopáusicas pueden en parte ser explicados por la pérdida del efecto protector de los estrógenos en la menopausia, resultando en disfunción endotelial que aumenta la velocidad de progresión ateroesclerótica. Consistentemente con esta hipótesis, Becker y colaboradores, mostraron que comparado con los varones, las mujeres tienen consistentemente más plaquetas reactivas en respuesta a la aspirina tanto en sangre entera como plasma rica en plaquetas [15]. Si éstas diferencias en la reactividad plaquetaria son clínicamente significativas permanece no aclarado, desde que un estudio aislado no mostró diferencias entre sexo en varios puntos finales compuestos (incluidos todas las causas de muerte, ocurrencia de síntomas isquémicos con biomarcadores elevados, y número de trombosis intrastent o ACV isquémicos) aun cuando las mujeres tuvieron mayor cantidad de plaquetas basales y mayor reactividad con AAS y Clopidogrel [16]. Sin embargo, claves demográficas y características psicosociales difirieron entre varones y mujeres con SCA. Sobre la base de tratamiento con inhibidores de receptores de Adenosin Difosfato: el estudio de Evaluación longitudinal de patrones de tratamiento y eventos después de SCA, [9] el cual examinó pacientes con IAM con y sin elevación del ST tratados con ACTP, las mujeres eran más a menudo de raza no blanca, solteras y desempleadas que su contrapartida de pacientes varones. En términos de características funcionales las mujeres tenían menor Score sobre todod en el EuroQoL-5 Dimensión domains (morbilidad, autocuidado, actividades usuales, dolor/discomfort, y ansiedad/depresión) y fueron más propensas a reportar síntomas depresión y menor score de calidad de vida que los hombres [17].


Los hombres y mujeres muestran similar eficacia en las terapias antitrombóticas

A pesar de las diferencias en las características biológicas preexistentes en varones y mujeres con SCA, se desconoce sin estas variaciones se traslada a la eficacia en la terapia antitrombótica. Estudios recientes parecen mostrar gran equivalencia en la eficacia del tratamiento antitrombótico. En un metaanálisis de los cinco trabajos más grandes en la terapia antiplaquetaria, se encontró que el Clopidogrel significativamente reduce el riesgo de IAM pero que también incrementa el riesgo de sangrado (independientemente del sexo del paciente) cuando fue comparado con placebo. Notablemente no hubo diferencias significativas de sexo en la mortalidad cardiovascular con el uso de Clopidogrel [18]. El estudio Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO), mostró que el Ticagleror significativamente reduce la mortalidad comparado con el Clopidogrel en pacientes con SCA, pero en análisis de subgrupos pre-especificados, no se encontró diferencias en la reducción absoluto y relativa de eventos cardiovasculares adversos con el Ticaglelor comparado con el Clopidogrel a un año( P= 0.78) y todas las causas de muerte (P=0.49) [19,20]. Con el Prasugrel, el riesgo de muerte de mujeres con enfermedad coronaria epicárdica confirmada fue al menos tan alta como la de los varones siguiendo a SCA, IAM con o sin elevación del ST. El trabajo Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI 38) fue el único estudio que mostró que el Prasugrel tenía mayor reducción de riesgo absoluto (2.4 vs. 1.6%) y relativo (21 vs. 12%) de eventos cardiovasculares mayores en varones que mujeres cuando se comparó con el Clopidogrel [21]. Además, un estudio alemán comparó el seguimiento clínico de mujeres y varones que se presentaron con IAM con elevación del ST bajo ACTP primaria con el uso concomitante de inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa y encontraron que el sexo femenino no emerge como un factor independiente de eventos cardiovasculares adversos mayores [22]. Cuando son considerados juntos, estos estudios indican el sexo no es un diferenciador mayor de eficacia antiplaquetaria en el manejo del SCA.
Con respect a la terapia anticoagulante, el uso de fondaparinux fue estudiado en la quinta y sexta Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes trials, y no hubo diferencias en cuanto al sexo en el seguimiento clínico en el tratamiento con Fundaparinux vs heparina no fraccionada [23]. Para la Bivalirudina, el estudio Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy (ACUITY) trial demostró que las mujeres con IAM sin elevación del ST bajo ACTP tuvieron similar complicaciones isquémicas compuestas a los 30 días comparadas con los varones, a pesar del hecho de que las mujeres enroladas eran mayores y con más comorbilidades [24]. Además no hubo interacción significativa con respecto al sexo cuando se comparó la Bivalirudina vs la terapia con Heparina y los inhibidores de glicoproteina IIb/IIIa entre los pacientes con IAMCEST en el estudio Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction [25]. En suma, no ha habido evidencias a la fecha en diferencias dependientes del sexo con respecto a la terapia antitrombótica.


Las mujeres consistentemente tienen más riesgo de sangrado que los varones

Sin embargo las mujeres han sido consistentemente asociadas a mayor riesgo de sangrado entre los pacientes con SCA [26,27] (Figuras 1 y 2). Notablemente, en el score de sangrado CRUSADE, [27] el sexo femenino es uno de los ocho predictores significativos e independientes de sangrado mayor intrahospitalario. Este incluye tanto sangrados molestos (e.g. Bleeding Academic Research Consortium Tipo 1) como sangrados de peor severidad [9]. Un análisis del registro CRUSADE mostró mayor frecuencia de sangrado intrahospitalario en mujeres que varones; esto incluye aquellos tratados con inhibidores de glicoproteina IIb/IIIa (15.7 vs.7.3%, P , 0.001), así como también aquellos no tratados (8.5 vs. 5.4%, P ,0.0001) [6]. Similarmente, un estudio reciente italiano observó que las mujeres con SCA bajo angiografía y ACTP experimentaron una incidencia significativamente mayor de sangrado intrahospitalario que sus contrapartes varones [29]. Estudios han también observado diferencias basados en el sexo en el sitio más propenso de sangrado después de la cateterización. En las mujeres, la mayoría de los sangrados observadas después de la ACTP fue relacionado con el sitio de acceso vascular, mientras que en los varones ampliamente relacionados con sangrado gastrointestinal [35]. Diferencias anatómicas locales pueden contribuir a un mayor riesgo de sangrado en el sitio de punción entre mujeres quienes fueron sometidos a procedimientos invasivos; consistente con esto, un estudio alemán mostró que las mujeres tenían el doble de riesgo de sangrado en el acceso pero no hubo diferencias significativas fuera de ello.34 Datos de estudio británico apoya estas observaciones, mostró que el acceso transradial para ACTP en comparación de transfemoral resultó en una reducción de la frecuencia de sangrado en hombres y mujeres, pero particularmente en éstas últimas [36].

Figura 1. Diferencias de sexo en eventos cardiovasculares mayores [5,9,10,28-33]


Figura 2. Diferencias de sexo en sangrado. Las mujeres consistentemente están más asociadas a riesgo de mayor sangrado. [9,26,28,29,34-36]


Mientras que las mujeres tienen mayor riesgo de sangrado comparado con los varones, la interacción con el género del efecto antitrombótico permanece menos claro. Reviendo datos de trabajos randomizados y controlados y registros en los últimos 15 años, parece haber una discrepancia en los hallazgos en las diferencias basadas en el género del riesgo de sangrad provocado por tratamiento antitrombótico. Mientras grandes registros como el CRUSADE mostraron que las mujeres fueron más propensas a sangrado debido a la terapia antitrombótica,26 Los autores del ACUITY no observaron significativa interacción entre terapia y sangrado a un año [37]. Similarmente, datos del TRITON-TIMI [38,21] PLATO, [19,20] y un trabajo clínico que comparó Cangrelor y Clopidogrel en sujetos que requirieron ACTP (CHAMPION PHOENIX)18 no mostró interacción significativa entre género y terapia antitrombótica con respecto a riesgo de sangrado. Esta discrepancia entre análisis de subgrupo de trabajos clínicos y de estudios observacionales puede ser parcialmente debido a subrepresentación de las mujeres en los estudios clínicos [38]. Otra explicación puede ser la tendencia a exceso de dosis entre las pacientes mujeres cuando son tratadas con terapia antitrombótica en la práctica diaria, lo cual puede ser atribuida a dosis no ajustadas ya sea por peso o por función renal.


Diferencias basadas en el género en el manejo y seguimiento del SCA

Que provoca que las mujeres tengan mayor riesgo de sangrado comparado con los varones a pesar de respuestas equivalentes a la terapia antitrombótica? Una razón es la mayor propensión a dar dosis mayores que a los hombres. En esta caso, varios estudios mostraron que durante el curso de SCA, las mujeres no solo probablemente reciben más dosis de cualquier antitrombótico, sino que también mayor cantidad de agentes antitrombóticos [26,39]. La observación que las mujeres eran más propensas a recibir diferentes medicaciones y dosis que los varones, sugieren que se percibe diferencias en la respuesta al tratamiento antitrombótico, y esto puede contribuir en la disparidad entre sexos en el manejo del SCA. Por ejemplo, las mujeres con SCA son más propensas a recibir tratamiento ni invasivo que los varones [22]. Aún entre pacientes con IAMCEST las mujeres tenían menos probabilidad de recibir reperfusión [28]. Estas disparidades no han disminuido con el tiempo. En un estudio de cuatro registros durante una década, las mujeres con SCA eran más consistentemente menos propensas a recibir cinecoronariografías intrahospitalaria y mayor mortalidad que los varones [40]. En el registro CRUSADE, las mujeres no sólo recibían menos cirugía de revascularización miocárdica o angioplastía, [41] sino también recibían menos terapia antitrombótica a pesar de tener perfil de mayor riesgo [5].
Significativas diferencias basadas en el sexo en la adherencia a la medicación a largo plazo han sido observadas, lo cual puede contribuir a la disparidad en el riesgo de sangrado para la terapia antitrombótica. En un estudio de pacientes consecutivos con IAM del Duke Databank for Cardiovascular Disease, el sexo femenino fue asociado a menor adherencia a la Aspirina, inhibidores de la enzima convertidora y terapia antilipídica [42]. Similarmente, en the Patterns of Nonadherence to Antiplatelet Regimens in Stented Patients registry reportó que las pacientes bajo ACTP y externados con antiplaquetarios tenían menor adherencia observada vs los varones. A 1 año luego del alta, más mujeres que varones cesaron la terapia antiplaquetaria debido a recomendación del médico de discontinuación (11.2 vs. 9.5%, P ¼ 0.09), disrupción [debido a no compliance o sangrado (10.7 vs. 7.8%, P ¼ 0.001)], and interrupción [por cirugía (5.5 vs. 4.3%)] [43]. Entre pacientes que desarrollaron sangrado, la terapia antiplaquetaria fue más a menudo temporariamente discontinuada en hombres que mujeres, [44] aún por sangrados menores [45]. Es importante marcar que 43% de los eventos de sangrados post-alta no requirieron atención clínica y 28% de los cambios de la terapia antiplaquetaria no estuvo realizada por cardiólogos [44].
Estos hallazgos subestiman la importancia del monitoreo clínico estrecho que permitan el temprano reconocimiento de complicaciones hemorragíparas para evitar discontinuación prematura del antitrombótico. La mayor frecuencia significativa de sangrado en mujeres puede reforzar el uso de herramientas de predicción de sangrado para guiar las estrategias de tratamiento, particularmente las estrategias para evitar sangrados, tales como acceso radial o dispositivos de compresión arterial. Además, ya que muchas terapias antitrombóticas tienen la misma efectividad en hombres que mujeres, estimar el riesgo de sangrado puede ayudar a seleccionar mujeres para optar por el tratamiento antitrombótico. En términos de tratamiento, una mayor conciencia de diferencias basadas en el sexo pueden guiar a mayor intensidad de monitoreo para ellas. A pesar que las mujeres son manejadas con la misma terapia farmacológica que los varones, mayor atención debería tenerse para evitar el exceso de dosis midiendo peso corporal y ajustar peso a clearence de creatinina entre los pacientes femeninos.

 

FUTURAS DIRECCIONES
Hasta hoy, las razones fisiopatológicas de las diferencias de sangrados entre varones y mujeres permanece no aclaradas. En orden para entender mejor estas diferencias, más mujeres deberían ser ingresadas en los trabajos (Tabla 1). En promedio entre 801.198 pacientes enrolados en 156 trabajos cardiovasculares, solo el 30.6% eran mujeres y sólo un tercio de los trabajos reportaron diferencias en los resultados sexo específicos [38].
Una posible explicación para la disparidad, es que para misma edad más hombres que mujeres tienen EC sintomática. Sin embargo, el sexo femenino esta significativamente asociado a mayor no participación en trabajos clínicos entre pacientes elegibles para ingresar [49]. La subrepresentación de mujeres en los trabajos clínicos requiere mayor atención, tanto para saber las causas como para tener acciones que mejoren la representatividad de las mujeres en ellos que contribuyan a las recomendaciones de tratamientos.

 

CONCLUSIONES
Los datos de los estudios presentados en este artículo sugieren que existen diferencias fisiopatológicas y de presentación clínica del IAM entre sexos. LA terapia antitrombótica recomendada son similares en eficacia para hombres y mujeres, pero ellas tienen consistentemente mayor riesgo de complicaciones hemorragíparas. LA evidencias de esta disparidad de sexo en el manejo y seguimiento de los SCA demanda nuevos objetivos personalizados para la selección de terapia antitrombótica, que optimice el balance entre beneficio del tratamiento y riesgo.

 

REFERENCIAS

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