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Simposio de Ecocardiografía
Remodelamiento Ventricular Izquierdo. Conceptos Papel del Ecocardiograma

 

Eduardo Escudero


 

 

Oscar Pinilla

 

Centro de Investigaciones Cardiovasculares,
Universidad Nacional de La Plata, Buenos Aires, Argentina.

1-INTRODUCCIÓN
El concepto de remodelamiento ventricular izquierdo fue definido en 1985 a través de un trabajo fundamental de investigación básica que tuvo posteriormente una extensa aplicación clínica. En esa oportunidad Janice Pfeffer y colaboradores [1] estudiaron las formas de la dilatación del ventrículo izquierdo, el deterioro de la función ventricular y los posibles mecanismos determinantes, en corazones de rata luego de producirle la ligadura de una arteria coronaria.

Ellos utilizaron por primera ese término para referirse a los cambios encontrados en la arquitectura ventricular. Desde entonces el concepto se extendió aplicándoselo también a las modificaciones encontradas en respuesta a mecanismos de sobrecarga independientemente de la existencia de isquemia [2].

Los cambios estructurales y/o funcionales pueden ser claramente identificados por los estudios ecocardiográficos como ha sido referido por diversos autores [3-8]. Debemos aclarar que cada vez que hagamos referencia al ecocardiograma, representaremos todos los recursos que utilizan los ultrasonidos en la actualidad (eco 2D, eco modo M, Doppler espectral, Doppler Color, Doppler Tisular).

En la figura 1 se esquematizan las posibles causas determinantes del remodelamiento su expresión morfológica a nivel de la estructura global del ventrículo, de los cardiomiocitos y del intersticio miocárdico.

Figura 1. Representación esquemática de los diferentes factores que pueden desencadenar el proceso de remodelamiento así como su manifestación a nivel celular y estructural. (Modificado de Opie LH). [9]

2-DEFINICIÓN Y CAUSAS
El concepto de remodelamiento ventricular se refiere, por lo tanto, a los cambios en la forma, el tamaño y la función del ventrículo izquierdo como se puede esquematizar en la figura 2.

Figura 2. Las diferentes señales desencadenadas por la sobrecarga de presión, la de volumen o la isquemia miocárdica llevan a alterar la morfología y función del corazón determinando el remodelamiento


El factor determinante o causal de esos cambios se debe generalmente, como fue señalado en las observaciones de Pfeffer, a un infarto agudo de miocardio (usualmente un infarto transmural o con supradesnivel del ST) o a situaciones de sobrecarga como la hipertensión arterial, las enfermedades valvulares, o las cardiopatías congénitas con cortocircuitos intracardíacos [9]. Aunque las causas mencionadas son diferentes, en algún punto comparten vías  de señalización intracelular conduciendo a similares trastornos de la función celular.

La evolución natural de esta alteración es un deterioro progresivo de la función ventricular, la aparición de síntomas vinculados a la insuficiencia cardiaca, la disminución en la calidad de vida y la muerte, como puede verse esquematizado en la figura 3.

Figura 3. Este esquema representa la modificación en la calidad de vida que determina en forma progresiva la presencia del remodelamiento ventricular izquierdo. La línea horizontal divide imaginariamente el período sub-clínico (arriba) del que tiene manifestaciones clínicas (abajo).


Es importante considerar que en algunas situaciones los mecanismos de sobrecarga pueden generar un tipo de remodelamiento que no tiene ese camino evolutivo; esta adaptación es considerada fisiológica y se ve como respuesta al crecimiento, al ejercicio o durante el embarazo [10-11].

3-EL CAMINO HACIA EL REMODELAMIENTO
 
a- Evidencias experimentales

-  Remodelamiento por isquemia
A los efectos de generar un mecanismo de remodelamiento por isquemia, se ligó la arteria descendente anterior en un grupo de ratas normotensas tipo Wistar provocándoles un infarto agudo de miocardio. Como se puede apreciar en la figura 4 el ventrículo izquierdo se remodeló rápidamente, evidenciándose a través de un estudio ecocardiográfico el aumento del diámetro de la cavidad y una disminución de la función sistólica global [12].

Figura 4. Las barras negras representan a los animales controles (SHAM) y las barras grises al grupo infartado (IM), pudiendo observarse en el panel de la izquierda el mayor diámetro diastólico del ventrículo izquierdo (LVEDd) y a la derecha el deterioro de la función sistólica (Fractional Shortening) en el grupo con infarto. El asterisco señala la presencia de diferencias estadísticamente significativas (p<0.05). Modificado de Pérzez NG y col. (12)



Se debe resaltar aquí la significación del estudio ecocardiográfico que brinda información acerca de los cambios morfológicos y funcionales permitiendo el control y seguimiento de estos animales sin necesidad de su sacrificio por lo menos en este momento del protocolo. El remodelamiento disparado por la instalación de un infarto agudo es una combinación de expansión del infarto, sobrecarga de presión  y de volumen [13].

Cuando se buscaron los cambios en la estructura miocárdica que acompañaban y sustentaban las alteraciones morfológicas observadas en el ecocardiograma, se encontró que en el miocardio no infartado había un aumento del tamaño de los miocitos y un incremento del colágeno intersticial como lo muestra la figura 5.

Figura 5. En el panel superior se pueden ver el tamaño de los miocitos en ratas no infartadas (izquierda) y en el miocardio sano de las infartadas (derecha) apreciándose el mayor tamaño en estas últimas. En la parte inferior la coloración de Syryus Red utilizada permite apreciar mayor proporción de colágeno en el miocardio de ratas infartadas (derecha). Modificado de Pérez NG y col. (12)


Estos datos ponen en evidencia las modificaciones determinadas por esa combinación referida de expansión, sobrecarga de presión y de volumen. Al analizar algunos elementos vinculados a señales intracelulares en los miocitos se puede ver un aumento de la expresión en la membrana celular del intercambiador sodio-hidrógeno (NHE-1) y un aumento en la expresión del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para la síntesis de péptido natriurético cerebral (BNP) (figura 6)

Figura 6. las barras negras representan a los animales controles (SHAM) y las barras grises al grupo infartado (IM).En el panel de la izquierda se puede observar el aumento en la expresión del ARNm para la síntesis de péptido natriurético cerebral (BNP) en el grupo IM. En el panel derecho podemos observar el aumento en la expresión del intercambiador NHE-1. * p<0.05. Modificado de Pérez NG y col. (12)

El intercambiador NHE es una estructura proteica componente de la membrana celular que funciona como uno de los mecanismos de regulación del pH intracelular, extrayendo un ión hidrógeno del interior de la célula e incorporando a la misma un ión sodio [14]. La hiperactividad del mismo aumenta el sodio intracelular, lo que lleva a invertir la función del intercambiador sodio - calcio que determina como consecuencia un incremento en la concentración de calcio intracelular, activando de esa manera muchas señales que estimulan la síntesis proteica y llevan camino a la hipertrofia [10]. Por otra parte el aumento del BNP sería un claro indicador de  la activación de una de las vías de señalización que generan el mencionado aumento de la síntesis proteica y como consecuencia la hipertrofia [15].

- Remodelamiento por hipertensión arterial
Como fue mencionado anteriormente el otro factor determinante de remodelamiento ventricular izquierdo es la hipertensión arterial [3].

En este caso se compararon ratas tipo Wistar (W), normotensas, con ratas espontáneamente hipertensas (SHR). Estas son un tipo de ratas cuyo modelo es muy similar a la hipertensión esencial del humano [16]. El estudio ecocardiográfico permitió identificar elementos de remodelamiento al detectar en las SHR un incremento de la masa ventricular, respecto a la referida en las W. Sin embargo y a diferencia de lo señalado en la isquemia, no se pudo comprobar compromiso de la función sistólica. Es importante tener en cuenta que el análisis de esa función utilizando ecocardiograma puede completarse con otros índices u otros recursos no utilizados en este protocolo, lo que pudo limitar la identificación de compromiso funcional [3]. También en este remodelamiento se encontró aumento del tamaño de los miocitos e incremento del colágeno intersticial como se observa en la figura 7.

Figura 7. En estos cortes histológicos se pueden ver a la izquierda los miocitos y el intersticio de muestras del corazón de una rata normotensa y a la derecha de una rata hipertensa. El tamaño de las células y el intersticio son diferentes entre estos animales.


Al analizar aspectos de la señalización intracelular se puede ver como en las ratas SHR con remodelado ventricular por sobrecarga de presión se encuentra aumento en la expresión de calcineurina A y de los ARNm para péptido natriurético auricular y para cadena 2 liviana de miosina. La calcineurina es una fosfatasa activada por el aumento del calcio intracelular que desfosforila a miembros de los factores de transcripción NFAT (nuclear factor of activated T-cells) generando estímulos para el desarrollo de hipertrofia [4]. El aumento de genes expresados normalmente en la vida fetal como el factor natriurético auricular y el de la cadena  2  de miosina liviana han sido vinculados con el desarrollo de hipertrofia patológica [4].

b- Evidencias clínicas

- Remodelamiento por isquemia, hipertensión y otras causas
En un grupo de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, capacidad funcional II-III y fracción de eyección menor a 40 % se analizaron otros aspectos del remodelamiento utilizando un modelo diferente al señalado en las observaciones experimentales [17]. En efecto nos encontramos en este grupo en la etapa clínica del proceso de remodelado con un efecto prolongado de los distintos estímulos que no pudieron ser controlados. Los pacientes llegan a este estado en su mayoría por antecedentes de hipertensión arterial y cardiopatía isquémica, pero probablemente compartiendo ya vías de señalización similares que marcan el deterioro progresivo señalado. El ecocardiograma vuelve a ser un instrumento de importancia en la caracterización del remodelamiento. En este caso con hipertrofia y dilatación de las cavidades configurando un modelo de remodelamiento excéntrico con deterioro de la función ventricular como puede verse en la figura 8.

Figura 8. Las barras blancas representan al grupo control y las barras grises al grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca (ICC). Podemos observar el mayor diámetro diastólico (Dd) y la menor fracción de eyección (FE) en el grupo ICC. * p<0.05


Al no tener posibilidades de analizar como en las evidencias experimentales vías de señalización intracelular, se grafican en la figura 9 los niveles de ácido úrico, expresión indirecta del grado de estrés-oxidativo, que está elevado en estos pacientes [17].

Figura 9. Los pacientes con insuficiencia cardíaca mostraron mayor nivel de ácido úrico en sangre en el grupo con insuficiencia cardíaca (ICC). * p<0.05


Este hallazgo puede de alguna forma señalar la participación del estrés-oxidativo como mecanismo responsable del remodelamiento patológico en esta situación, como ha sido señalado por otros autores [18].

4- CÓMO MODIFICAR SU PROGRESIÓN
Como se mencionó, el deterioro funcional desencadenado por los estímulos que pusieron en marcha el remodelamiento a través de las diferentes vías de señalización intracelular son irreversibles y progresivos [2]. Las acciones que son necesarias para modificar esa evolución deberán disminuir la velocidad de los cambios, detenerlos o retrotraer la situación al estado de normalidad, lo que ha sido denominado remodelamiento inverso [19]. La figura 10 esquematiza esas posibilidades. Teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente en los ejemplos analizados en el camino al remodelamiento se discutirá en cada situación las herramientas utilizadas para modificarlo.

Figura 10. Sobre el esquema mostrado en la figura 3, se representan los mecanismos necesarios para modificar la evolución progresiva del remodelamiento. Los mismos podrían disminuir la velocidad de progresión, detener la evolución o retrotraerla a su situación anterior.

 

a- Evidencias experimentales

- Regresión desde la isquemia
En las experiencias realizadas en ratas a las que se provocó un infarto agudo por la ligadura de la descendente anterior, se analizaron dos grupos uno control y otro al que se la administró sildenafil durante 2 meses. En la figura 11 se puede ver como el tratamiento con la droga si bien no redujo el diámetro del ventrículo izquierdo analizado por ecocardiograma, mejoró la función ventricular, disminuyó el tamaño de los miocitos y la fibrosis intersticial y descendió los niveles de expresión del ARNm del NHE y del ARNm para BNP.

Figura 11. Las barras negras representan el grupo control (SHAM), las barras grises el grupo con infarto de miocardio (MI) y las barras blancas el grupo con infarto y tratamiento farmacológico con sildenafil (MI + SIL). En el panel superior (A) a la izquierda se puede observar el aumento del diámetro diastólico del VI (LVEDd) como consecuencia del infarto, modificación que no regresiona con el sildenafil; a la derecha podemos observar la mejoría en le función ventricular, evaluada por el acortamiento endocárdico, luego del tratamiento con sildenafil. El panel B muestra cortes histológicos teñidos con hematoxilina-eosina para analizar tamaño de miocitos (arriba) y con la técnica de Siruis Red para determinar fibrosis intersticial (abajo). El tratamiento con sildenafil redujo el tamaño de los miocitos y la fibrosis intersticial. El panel inferior (C) muestra a la derecha como el aumento de ARNm de BNP (marcador de hipertrofia patológica) en el grupo MI, fue abolido por el sildenafil. A la izquierda puede observarse la menor expresión del NHE-1 en el grupo MI+SIL respecto del grupo MI. En todos los casos el asterisco señala la presencia de diferencias estadísticamente significativas (p<0.05). Modificado de Peréz NG y col. (12)


El sildenafil cumple con la función de revertir la señalización activada por el infarto de miocardio y detener o retrogradar parte del remodelamiento. Los mecanismos por los que el sildenafil puede llevar a cabo esa función se pueden analizar en la figura 12.

Figura 12. En esta representación se puede ver que el sildenafil al inhibir la fosfodiesterasa 5 A impide la degradación del cGMP y su incremento en el citosol. Este aumento genera diferentes efectos entre los cuales se encuentra la inhibición de la hipertrofia y la mejoría del inotropismo.

En efecto diferentes estímulos entre ellos el óxido nítrico puede generar un aumento de los niveles de guanedín monofosfato cíclio (cGMP) a partir de la activación de una guadenato ciclasa que transforma el guanedín tri-fosfato (GTP) en cGMP. Este cGMP activa a una serie de proteínas kinasas dependientes de cGMP (PKG) que tienen como efectos finales la relajación del músculo liso, la mejoría del inotropsimo y la inhibición de las vías de hipertrofia [12]. Los niveles de cGMP dependen de la velocidad de formación y de degradación; estando esta regulada por una fosfodiesterasa específica (PDE5A). El sildenafil al inhibir la actividad de la PDE5A incrementa los niveles de GMP y sus efectos finales, justificando los resultados encontrados en la regresión del remodelamiento [12].

-Regresión desde la hipertensión arterial
Inhibiendo el NHE
Cuando a las ratas hipertensas se les administra un inhibidor del intercambiador NHE [20], que como vimos tiene aumentada la expresión y la función en la hipertrofia, se puede detener y regresar del remodelamiento como se puede ver en la figura 13.

Figura 13. En el panel A podemos observar la regresión del índice de masa ventricular izquierda (IMVI) en un grupo de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) luego de la administración por 30 días de BIIB (un inhibidor del intercambiador NHE-1), y a la derecha la mejoría en la función sistólica, evidenciada por el aumento del porcentaje de acortamiento medioventricular. El panel B muestra los cortes histológicos de las SHR a la izquierda, las SHR luego de 30 días de tratamiento con BIIB (panel central), y a la derecha las ratas normotensas (Wistar). El panel C muestra la disminución de la expresión de calcineurina A en los animales hipertensos luego del tratamiento farmacológico.
* p<0.05. Adaptado de Escudero EM y col. (20)


Se ve mejoría de la función ventricular, regresión de la hipertrofia, disminución del tamaño de los miocitos y de la fibrosis acompañada de un descenso de la expresión de calcineurina [14]. La inhibición del NHE queda representada en la figura 14 donde se esquematizan las señales desencadenadas por el estiramiento del miocito que determinan un aumento de la síntesis o liberación de angiotensina II y  endotelina que activan la función del intercambiador [14].

Figura 14. Esquema representativo de los mecanismos desencadenados por el estiramiento, que conducen a la activación del intercambiador NHE-1. AngII: angiotensina II; AT1 receptor de angiotensina; ETa: receptor de endotelina; en celeste se representa el intercambiador sodio/hidrógeno de la membrana y en verde el sodio/calcio

Con ejercicio
En el estudio de la hipertrofia desencadenada por hipertensión en ratas, podemos ver que la realización de ejercicio agrega al remodelamiento patológico referido un remodelamiento fisiológico (4). En efecto se ve como las ratas SHR que realizan entrenamiento por natación durante 2 meses muestran aumento de la masa ventricular detectada por el estudio ecocardiográfico, mejoría de los índices de la función ventricular, aumento del tamaño de los miocitos, disminución de la fibrosis intersticial, aumento de la densidad capilar, disminución de la apoptosis y disminución de los niveles de calcineurina (figura 15).

Figura 15. En la figura podemos ver en la parte superior el esquema representativo de un corte de ambos ventrículos en ratas controles (SHR-C) y después de ejercicio (SHR-E) En la parte inferior se pueden observar los cortes histológicos del miocardio de ratas espontáneamente hipertensas, teñidos con hematoxilina eosina para evaluar el área de los miocitos (myocyte CSA), y con Sirus Red para cuantificación de colágeno (CVF). Se puede observar el mayor tamaño de los miocitos de los animales que realizaron ejercicio (SHR-E), respecto de los controles (SHR-C), y la reducción de colágeno intersticial en el grupo SHR-E. Adaptado de Garciarena CD y col (4).


En este caso se puede especular que los caminos de señalización intracelular utilizados por uno y otro desencadenante de remodelamiento son diferentes y que bien se puede estimular el desarrollo de un remodelamiento fisiológico sobre un patológico como mecanismo para generar su detención o reversión.

b- Evidencias clínicas
Los pacientes en insuficiencia cardiaca citados anteriormente, recibieron sobre el tratamiento convencional 600mg/día de oxypurinol durante un mes. El oxypurinol es un metaboltio activo del allopurinol cuyo efecto es la inhibición de la xantino-oxidasa [17]. Como se esquematiza en la figura 16 la xantino-oxidasa es una enzima que participa en la síntesis del ácido úrico por un lado y contribuye a la formación de aniones super-óxidos incrementando el estrés oxidativo por otro.

Figura 16. Esquema representando el rol de la Xantino-oxidasa en la síntesis de ácido úrico y contribuyendo a la formación de aniones super—óxido (O2) y peróxido de hidrógeno (H2O2). ATP: adenosin trifosfato, AMP: adenosín monofosfato, Ca+2: calcio.


La inhibición de la misma por el oxypurinol traerá como resultado una disminución en los niveles de ácido úrico en sangre y una caída en el estrés-oxidativo. La figura 17 muestra como en los pacientes tratados se produjo un incremento de la fracción de eyección y una disminución en los niveles de ácido úrico, señalando de alguna forma la posibilidad de iniciar un proceso de remodelación inverso en esta etapa muy avanzada de la evolución, actuando sobre los niveles de estrés oxidativo.

Figura 17. La figura representa los valores de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y los niveles del ácido úrico en sangre antes y después de la administración de oxypurinol. Se puede ver como disminuyen los niveles del ácido úrico con el tratamiento. La comparación de la FEVI muestra un incremento con el tratamiento farmacológico con oxypurinol.

5-CONCLUSIÓN
No hay dudas que en el remodelamiento ventricular izquierdo y en su progresión, participan múltiples mecanismos que hacen compleja esta entidad. Gran parte de las modificaciones estructurales y funcionales ocurren tempranamente en una etapa subclínica donde el ecocardiograma juega un rol de significación en su reconocimiento. La aparición precoz de los cambios y la progresión de los mismos sugieren que los síntomas no deben ser la única guía para definir el inicio del tratamiento.

Es claro que el desafío  para el futuro será asociar la información obtenida de los modelos celulares y moleculares con los resultados de los estudios clínicos para asegurar que los pacientes reciban el tratamiento óptimo y en el momento justo para frenar la progresión de la enfermedad

 

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Pfeffer JM, Pfeffer MA, Braunwald E. Influence of chronic captopril therapy on the infarcted left ventricle of the rat. Circ Res 1985; 57: 84–95.
  2. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. JACC  2009;35:569-582
  3. Escudero EM, Pinilla OA, Carranza VB. Análisis ecocardiográfico de la geometría ventricular izquierda en ratas espontáneamente hipertensas. Medicina 2009; 69:00-00
  4. Garciarena CD, Pinilla OA, Nelly MB, Laguens RP, Escudero EM, Cingolani HE, Cingolani HE. Endurance training in the spontaneously hypertensive rat. Conversion of pathological into physiological cardiac hypertrophy. Hypertension. 2009;53:00-00
  5. Devereux RB, Dahlöf B, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS, Papademetriou V,Rokkedal J, Harris KE, Edelman JM, Wachtell K. Regression of hypertensive eft ventricular hypertrophy by losartan compared to atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation 2004; 110:1456–1462
  6. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N, De Quattro V, Bella JN, de Simone G, Walker JF, Hahn RT, Dahlöf B. Effects of once-daily angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel blockade-based antihypertensive treatment regimens on left ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension: the prospective randomized enalapril study evaluating regression of ventricular enlargement (PRESERVE) trial. Circulation 2001; 104:1248–1254.
  7. Picano E, Molinaro S, Pasanisi E. The diagnostic accuracy of pharmacological stress echocardiography for the assessment of coronary artery disease: a meta-analysis. Cardiovasc Ultrasound. 2008;19:6-30.
  8. Guadalajara Boo JF, González Zárate J, Bucio Reta E, Pérez P, Cué Carpio RJ. Non invasive quantification of the parietal systolic stress of the left ventricle in patients with heart failure and its clinical application] Arch Cardiol Mex. 2007;77:120-129
  9. Opie LH, Commerford PJ, Gersh BJ, Pfeffer MA. Controversies in ventricular remodelling. Lancet. 2006 Jan 28;367:356-367
  10. Escudero EM, Pinilla OA. Paradigmas y Paradojas de la hipertrofia ventricular izquierda: desde el laboratorio de investigación a la consulta clínica. Arch cardial Mex 2007;77:237-248.
  11. Rawlins J, Bhan A, Sharma S. Left ventricular hypertrophy in athletes. Eur J Echocardiogr. 2009 May;10(3):350-6
  12. Pérez NG, Piaggio MR, Ennis IL, Garciarena CD, Morales C, Escudero EM, Cingolani OH, Chiappe de Cingolani G, Yang XP, Cingolani HE. Phosphodiesterase 5A inhibition induces Na+/H+ exchanger blockade and protection against myocardial infarction. Hypertension. 2007;49(5):1095-103
  13. Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications. Circulation 1990; 81: 1161–72.
  14. Cingolani HE, Ennis IL. Sodium-hydrogen exchanger, cardiac overload, and myocardial hypertrophy. Circulation. 2007;115:1090-100
  15. Ellmers LJ, Knowles JW, Kim HS, Smithies O, Maeda N, Cameron VA. Ventricular expression of natriuretic peptides in Npr1(-/-) mice with cardiac hypertrophy and fibrosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283:H707-714
  16. Frohlich, E. D. Is the spontaneously hypertensive rat a model for human hypertension? J. Hypertens. Suppl.1986;4: S15-S19
  17. Cingolani HE, Plastino JA, Escudero EM, Mangal B, Brown J, Pérez NG. The effect of xanthine oxidase inhibition upon ejection fraction in heart failure patients: La Plata Study. J Card fail. 2006;12:491-498
  18. Berry CE, Hare JM. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications. J Physiol. 2004;555:589-606
  19. Pieske B Reverse remodeling in heart failure – fact or fiction?. European Heart Journal Supplements (2004) 6 (Supplement D), D66–D78
  20. Escudero EM, Tufare AL, Ennis IL, Garciarena CD, Pinilla OA, Carranza VB. Echocardiographic analysis of the effect of different Na+/H+ exchanger inhibitors on left ventricular structure and function in spontaneously hypertensive rats. Medicina (B Aires) 2006;66:392-398



 

Curriculum del Dr. Oscar Pinilla
- Técnico Asistente, CONICET. Centro de Investigaciones Cardiovasculares, CONICET La Plata.
- Miembro de la ISHR, ASE.

 

 

 




Publicación: Septiembre - Noviembre/2009

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