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ISBN
978-987-22746-2-7



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Supervivencia en Enfermedad de Chagas Mazza
 

Jorge E. Mitelman

Hospital Gral. de Agudos “Teodoro Alvarez”.
Instituto Universitario de Ciencias de la Salud, Fundación H. A. Barcelo.
Buenos Aires, Argentina.

Luisa Giménez

Hospital Gral. de Agudos “Teodoro Alvarez”.
Instituto Universitario de Ciencias de la Salud, Fundación H. A. Barcelo.
Buenos Aires, Argentina.

Eduardo B. Arribalzaga


Hospital Universitario Austral.
Buenos Aires, Argentina.


La enfermedad de Chagas Mazza es de patogénesis insuficientemente conocida, clínica variable e impredecible y tratamiento sintomático.

En el ámbito clínico subsisten dudas e incógnitas sobre los mecanismos que intervienen en la evolución de la enfermedad, porque algunos presentan manifestaciones severas tales como arritmias graves y aun  muerte súbita; y otros no.

Se calcula que  el 30% de las personas en fase crónica sin patología demostrable sufrirán lesiones cardíacas, digestivas o neurológicas de 10 a 20 años después de haber contraído la infección, y los restantes nunca presentarían afección orgánica manifiesta. El Tripanosoma cruzi posee una neuraminidasa que actuaría sobre los grupos de ácido siálico de los glicoesfingolípidos de las membranas de las fibras de conducción, del sistema autonómico y de las células endoteliales del miocardio y los vasos sanguíneos. La miocarditis chagásica crónica tendría como sustrato histológico un proceso de fibrosis y necrosis (pan miocarditis multifocal diseminada de Rosenbaum)  que tendría lugar en un número infinito de focos microscópicos, a veces confluentes [1].

Se han propuesto factores vasculares, inflamatorios, inmunológicos  y neurológicos para explicar la compleja y multifactorial acción del parásito en el organismo y que posiblemente actuarían interrelacionándose algunos o todos ellos para desarrollar y desencadenar la enfermedad varios años después de la etapa aguda [2].

Diversos estudios clínicos sugieren un compromiso vasculoendotelial extenso, detectado en algunos sujetos en el período crónico sin patología demostrable y más frecuente en el estadio crónico con cardiopatía, que ocasionaría cambios.

El endotelio es un órgano altamente especializado y metabólicamente muy activo; desempeñando un papel no sólo en el mantenimiento del tono y de la permeabilidad vascular sino también en el tráfico de los leucocitos y en la modulación de la homeostasis y trombosis.

Es evidente que en la génesis y progresión de la enfermedad intervendrían condiciones aun no identificadas que precipitarían las diferentes alteraciones en la fibra miocárdica  y en el sistema de conducción. La enfermedad en su evolución  presenta arritmias severas que pueden desencadenar incluso la muerte súbita. Estas arritmias pueden relacionarse con la miocardiopatía en sí o con la disautonomía secundaria al compromiso del sistema nervioso autónomo [3-7].

Existiría una estrecha relación entre severidad de la disfunción ventricular, las arritmias ventriculares y probabilidad de muerte súbita. Sin embargo sigue siendo dificultoso determinar cual es el factor causal más importante de muerte súbita.

Los estudios de seguimiento de Pinto Díaz, Puigbo y Manzullo  señalan que la edad  de mayor riesgo y complicaciones es entre los 38 a 42 años. Se ha estimado que la muerte súbita ocurriría  en 2/1000 personas/año.

Las continuas migraciones internas y externas han provocado la aparición del Chagas urbano creando situaciones nuevas a nivel de salud pública  y atención.

Según nuestra opinión los principales problemas que aun hoy subsisten  en el tratamiento en todos los niveles de esta enfermedad son:

1) Falta de estadísticas  sobre el número de afectados.
La falta de información frustra  la posibilidad de exigibilidad ya que  impide establecer una comparación entre la situación anterior y la posterior a las adopciones de medidas por parte de los estados. Las estimaciones de carácter general no permiten prestar atención a las regiones  o zonas menos  favorables así como a grupos en situación vulnerable. (Dr. Diego Morales). En resumen no permiten el diseño de políticas y estrategias para asistir a estas poblaciones.
Los datos de morbilidad y mortalidad se calculan de acuerdo al número supuesto de infectados de los cuales un porcentaje estimado desarrollará las complicaciones. Es decir son datos imprecisos difíciles de verificar [8].

2) Falta de marcadores de evolución hacia la complicación.
La electrocardiografía si bien es un método de alta especificidad, se han evidenciado con nuevas herramientas lesiones sutiles, subclínicas que podrían modificar los criterios actuales y aun las clasificaciones vigentes.
Las publicaciones sobre defectos de perfusión coronárica en los infectados por T. cruzi, sin ninguna otra manifestación de alteración funcional, o las evidencias con igual alcance de los trastornos de la repolarización o las alteraciones en la variabilidad de la frecuencia cardiaca, indicaría que se debería ser mas incisivo y minucioso en el estudio de los pacientes. Esto no es trivial desde que un alerta precoz y las acciones para incidir en ello podrían modificar el pronóstico sin ser necesariamente acompañada solo con medidas antiparasitarias. Los defectos de perfusión están asociados a disfunción endotelial y los mencionados trastornos electro miocárdicos se los ha vinculado, significativamente a trastornos autonómicos entre ellos a un incremento de los anticuerpos contra receptores muscarínicos. La posibilidad de impulsar tratamientos para la disfunción endotelial como para el secuestro de los anticuerpos por antireceptores a neurotransmisores debería de formar parte de una estrategia de prevención de daños mas avanzados para la funcionalidad cardiaca. En concreto esto se está practicando para la miocardiopatía idiopática dilatada.

3) Falta de comprobación clínica que con los actuales tratamientos parasiticidas la enfermedad tiene cura definitiva. El criterio es serologico y la negativización se produciría hasta años después de finalizado.

Es consistente afirmar que se han realizado significativos esfuerzos para prevenir la infección pero casi no se han desarrollado iniciativas para prevenir las manifestaciones de cardiopatía. Se ha confundido la falta de recursos terapéuticos antiparasitarios, en la infección tardía, con la imposibilidad de actuar con criterios medí terapéuticos más amplios que los exclusivamente antiparasitarios. En síntesis las enfermedades de las coronarias son hoy la principal preocupación médico clínica en el mundo desarrollado. La infección por Tripanosoma cruzi podría ser una forma particular de trastornos de perfusión precoces de origen infeccioso que deviniera en miocardiopatía con muchas similitudes terminales con las coronariopatías de origen metabólico. En la enfermedad de Chagas  debería enfatizar más la percepción clínica de evolutividad y buscar indicadores de mejoría, principalmente en las afecciones de tipo cardiológico, aun más que los criterios de curación parasitológicos [9-12].

De acuerdo a lo referido anteriormente nuestro grupo realizó  un estudio de supervivencia en pacientes portadores de la enfermedad de Chagas Mazza.

Fueron incorporados  226 pacientes con  serologia para Chagas positiva (2 a 3 reacciones), según criterios del  Instituto Nacional de Parasitología Dr. Mario Fatala Chaben (Reacción de hemoaglutinación indirecta positiva con títulos >1/32,  método de Elisa positivo  y el test de inmunofluorescencia positivo con títulos > 1/32).de  ambos sexos 137 hombres; 167 en periodo crónico sin patología demostrable, edad  entre 31 a 50 años promedio 42 y  59 crónicos con arritmia y o insuficiencia cardiaca entre 40 a 60 años promedio 49 años.

Fueron excluidos del estudio los pacientes que presentaron factores de riesgo cardiovascular (diabetes, hipertensión arterial, dislipemia, obesidad, tabaquismo), alcoholismo, endocrinopatía, u otro tipo de enfermedad. A todos los pacientes se les realizó examen clínico completo, exámenes de laboratorio de rutina, electrocardiograma de 12 derivaciones simultaneas radiografía de tórax, dosaje de anticuerpos antireceptores muscarinicos, dosaje de trombomodulina, ecocardiograma bidimensional, Doppler cardiaco, ecocardiografía braquial, Holter tres canales; potenciales ventriculares tardíos, estudio de la variabilidad de la frecuencia cardiaca, dispersión del QT. Todos firmaron el consentimiento escrito y se siguieron las normas de ética de Helsinki.

Se utilizó un Score de riesgo de posible evolución a la enfermedad en los crónicos sin evidencia de patología demostrable
SCORE DE RIESGO DE DESARROLLAR COMPLICACIONES EN PACIENTE CRONICO SIN PATOLOGIA DEMOSTRABLE (Mitelman-Gimenez).

Tabla 1. Score de Riesgo de Desarrollar Complicaciones en Paciente Crónico
sSin Patologia Demostrable (Mitelman-Gimenez)


El presente score no fue utilizado para determinar muerte súbita sino para evaluar con nuevas herramientas posibles pacientes críticos que desarrollasen complicaciones.

Las variables cualitativas se expresaron como porcentajes y las continuas se describieron como media  más menos desvío estándar. Las diferencias entre grupos respecto de variables cualitativas fueron estudiadas a través del test de Chi2; las diferencias entre medias para dos muestras independientes de distribución normal.

(Según el test de Shapiro-Wilk) se efectuó a través del test t de Student. En caso de distribuciones no normales de variables cuantitativas se efectuó el test de Mann-Whitney cuando se tratara de dos grupos de datos. En el caso de comparaciones de tres grupos, para variables cuantitativas de distribución normal, se empleo el análisis de variancia de una vía (ANOVA), empleando el test t de Bonferroni como prueba post-hoc. La probabilidad de intersección positiva (positividad con dos o más tests) sirvió de base para el cálculo de la probabilidad (frecuencia relativa) de la unión de tests positivos (P {[VFC] U[EE]U[PVT]}). La correlación univariada entre dos tests diagnósticos se efectuó a través del procedimiento no paramétrico de Spearman, hallándose los correspondientes coeficientes de correlación. La concordancia entre tests diagnósticos se estimó como: coeficiente de concordancia= “agreement observado” – “agreement esperado”/ 1 – “agreement esperado”, calculándose la significación estadística a partir del error estándar del estimado. La significación estadística se consideró para un nivel de p<0.05.

Supervivencia. El conjunto de técnicas estadísticas que se emplean para analizar este tipo de datos se conoce en medicina como "análisis de supervivencia", debido a que se diseñaron inicialmente para estudiar el tiempo hasta el fallecimiento del paciente.


Resultados
Análisis estadístico de pacientes chagásicos crónicos sin patología evidenciable.
Período 2002-2010  (9 años de seguimiento)

Tabla 2. Supervivencia total de la serie. n = 167


Figura 1. % Supervivencia


Tabla 3. Supervivencia en pacientes con arritmias y/o insuficiencia
cardíaca (cardiopatías). n = 59


Figura 2. % Supervivencia



Conclusiones
1º) La supervivencia total de la serie (n = 167) (Tabla 2 y Gráfico 1) es muy alta por:

  1. Pocos muertos (12)  (7,1 %).

  2. Número de abandonos/perdidos bajo (31, que representa un 18,6 %, cifra menor a la cifra tope del 20 % aceptable de ser perdidos).

2º) Cuando se discriminan y se consideran sólo aquellos pacientes que tuvieron cardiopatías (arritmias y/o insuficiencias cardíacas) (n = 59) (Tabla 3 y Gráfico 2) se comprueba que:

  1. La curva de supervivencia es un poco menor al 6º año de seguimiento (año 2007), pero cae en forma importante al 9º año (año 2010)(68 % ) por haber un número alto de fallecidos  que no sucedió anteriormente. No hay pruebas estadísticas para demostrar una significación estadística de diferencias con la global aún, a pesar de que en el año 2010 se presentó el mayor número de muertos (está en rojo la línea de supervivencia en el último año)

Prueba estadística usada: curva de supervivencia actuarial de Kaplan-Meier modificada.[13]


Limitación del estudio de supervivencia
La característica más importante de este tipo de estudio es que los datos (tiempo hasta que ocurre un suceso) al final del periodo de observación no todos los pacientes han presentado el suceso objeto de estudio. Algunos pacientes se han perdido por causas diversas, no habiendo sido posible determinar su estado. La muerte pueden haberse producido por causas diferentes a las que se analizan (en el caso de los crónicos sin evidencia de patología demostrable no hubo autopsias).


Resultados de la aplicación del Score de riesgo  
No se verificó diferencia significativa en la distribución de sexos ni por edades de los 12 pacientes fallecidos crónicos sin evidencia de patología evidenciable el score de riesgo correspondía a 1 pacientes  grado leve ,4  grupo moderado 7 severo. De los perdidos (30) 7 fueron separados del estudio  por desarrollar miocardiopatia (arritmias e insuficiencia cardiaca) teniendo 3 score leve y cuatro moderado.La utilidad de este score para  la detección de eventuales daños miocárdicos subclínicos deberán ser  confirmados a través de estudios prospectivos Continuará siendo una asignatura pendiente en Chagas, la realización de estudios multicéntricos que demuestren el valor pronóstico y diagnóstico de estos estudios.

El constructo de nuevos paradigmas epidemiológicos, de atención y diagnóstico son desafíos que se deberán encarar próximamente para dar solución definitiva a los portadores de esta enfermedad y poder influir en los decidores de políticas de salud para modificar las estrategias sanitarias que hasta la fecha han demostrado resultados cuestionables.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Elizari M. La miocardiopatia chagásica. Perspectiva histórica.Medicina1999; 59(Supl.II): 25-40
  2. Morris S, Tanowitz H, Murray W. Pathophyphysiological Insights into the cardiomyopathy of Chagas' Disease. Circulation 1990; 82: 1900-8.
  3. Prioli RP, Rosemberg I, Pereira M. Smilitary of cruzan an inhibitor of Tripanosoma cruzi neuraminidase, to high-density lipoprotein. Science 1987; 84(10): 10-2.
  4. Mott KE, Hagstrom JWC. The pathologic lesions of the cardiac autonomics nervous system in chronic Chagas' myocarditis. Circulation 1965; 31: 273-86.
  5. Marin-Neto JA. Cardiac dysautonomia and pathogenesis of Chagas' heart disease. Int J Cardiol 1998; 66: 129-31.
  6. Losa D. Cardioneuropatía chagásica crónica. Patogenia y tratamiento. La enfermedad de Chagas y el sistema nervioso. OPS 1994; 6: 109-59.
  7. Pepine C, Drexler H, Dzau V. Función endotelial en Salud y Enfermedad Cardiovascular. Oficina de Educación Médica Continuada. Facultad de Medicina. Universidad de Florida 1995; 1: 19-21.
  8. Grupo de trabajo científico. Reporte sobre la enfermedad de Chagas 2005;1-95
  9. Mitelman J, Gimenez L, Manzullo E, et al. Utilización de métodos diagnósticos incruentos para la detección de lesiones miocárdicas en el período indeterminado de la infección chagásica crónica. Rev Argent Cardiol 2000; 6: 797-802.
  10. Mitelman J, Gimenez L, Gonzalez C, y colab. Asociación entre Disfunción Endotelial por Prueba de Isquemia con Eco- Doppler Braquial y Factor Von Willebrand en la Enfermedad de Chagas. Rev Argent de Cardiol 2001; 69: Pág. 274-279  Gimenez L,  Mitelman J,  Borda S,  y colab. Anticuerpos antirreceptores autonómicos, alteraciones de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y arritmias en sujetos con enfermedad de Chagas. Rev Argent Cardiol  2003; 71:109-113.
  11. Gimenez L,  Mitelman J,  Gonzalez C,  Palacios K,  Nuñez Burgos A.  Alteraciones de la Dispersión del QT y la Fracción de Eyección en Pacientes Chagásicos Relampa 2009  74-78.
  12. Arribalzaga E.Interpretación de las curvas de supervivencia Rev. Chilena de Cirugía. Vol 59 - Nº 1, Febrero 2007; págs. 75-8.

 

Curriculum del Dr. E. Jorge Mitelman

- Médico-Médico Cardiólogo.
- Jefe de Cardiologia Hospital de Agudos Teodoro Alvarez.
- Prof Titular IUCS Fundacion Barceló.
- Prosecretario de Investigacion y Tecnologia IUCS Fundacion Barcelo.
- Docente Autorizado UBA.
- Ex Presidente Comite FAC Chagas.

Curriculum de la Dra. Luisa Giménez

- Médica - Médica Cardióloga.
- Médica Cardióloga de la Unidad Cardiologia Hospital T Alvarez.
- Coordinadora Programa Chagas CABA.
- Prof. Adjunto IUCS Fundacion Barceló.
- Investigacion IUCS - Fundación Barceló.
- Docente UBA.
- Ex Presidente Comite Chagas FAC.

Curriculum del Prof. Dr. Eduardo B. Arribalzaga

- Doctor en Medicina y Cirugía, F. Medicina, Universidad Nacional de Córdoba.
- Especialista en Cirugía Torácica.
- Profesor Regular Adjunto de Cirugía, Facultad de Medicina, UBA.
- Profesor Titular de Bioestadística,  F. de Ciencias Biomédicas, Universidad Austral.
- Profesor Titular de Bioética y Humanismo Médico y
- Profesor Titular de Metodología de la Investigación, Medicina, F. Ciencias de la Salud, Universidad de Ciencias Empresariales y Sociales (UCES).
- Editor Jefe, Revista Argentina de Cirugía.

 

 

 



Publicación: Septiembre 2011

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