Introducción
Los estudios multicentricos de los últimos años, hechos con IECAS y ARA2, medicamentos que bloquean el sistema renina angiotensina (SRA), han demostrado que además del efecto hipotensor, en tratamientos a largo plazo, tienen una acción per se protectora del sistema cardiovascular. (ieca: SOLVD, CONSENSUS, HOPE, etc; ara2: LIFE, VAL-HEFT, CHARM, etc) Este beneficioso efecto se produce a pesar de que estos medicamentos incrementan reactivamente la actividad de renina plasmática (ARP) que es un efecto contraregulador del SRA.
Los kirenes, medicamentos con efecto hipotensor, actúan también bloqueando el SRA y posiblemente en el tratamiento a largo plazo, tambien tienen un efecto cardioprotector. Actúan inhibiendo la acción enzimática de la renina, pero a diferencia de IECAS y ARA2, este mecanísmo de acción inhibe la ARP.
¿Es beneficiosa esta diferencia?
La pregunta surge porque existe una amplia bibliografía que plantea la hipótesis de que ARP elevada per se es un factor de riesgo en el pronóstico de los pacientes con patología cardiovascular.
En esta revisión bibliográfica sobre las preguntas planteadas, se hará en primer lugar una breve repaso de la fisiología de las primeras etapas del SRA, luego unas palabras sobre la medición de la ARP, y finalmente, reflexiones y comentarios sobre algunos estudios seleccionados.
Fisiología de las etapas iniciales del SRA
Angiotensinogeno (ANG) es una glucoproteina, formada por 452 aminoácidos y con un peso molecular elevado de 62000 a 65000 KD. El gen de ANG se sintetisa fundamentalmente en el hepatocito, habiendo además formación de esta globulina en el corazón, suprarrenales, riñones tejido vascular y tejido adiposo visceral. En la sangre esta proteína circula unida a la fracción alfa 2 globulinas, donde rápidamente es transformada en angiotensina I por la acción enzimática de la renina.
La magnitud de la síntesis basal de ANG depende en gran parte de las características de la expresión genética del mismo. Además de las particularidades genéticas que tiene cada individuo, y que son cambiantes a través del tiempo, la síntesis de esta glucoproteina depende de la concentración circulante de glucocorticoides, estrógenos, hormonas tiroideas y del tono simpático. Por eso la síntesis de ANG está relacionada con el ritmo circadiano, etapas del ciclo menstrual, estado de gravidez, estado de estrés. Las tendencia a las subas de presión arterial que se observan en el hipertiroidismo, enfermedad de Cushing y en personas medicadas con anticonceptivos en gran parte se deben a la mayor síntesis de ANG El incremento del tejido adiposo visceral y los valores promedio elevados de insulina aumentan también la formación de ANG, relacionándose así la esta glucoproteina con los factores de riesgo cardiovascular.
El aumenta la producción de ANG, incrementa la formación de diferentes angiotensinas, se incrementa la presión arterial , fundamentalmente por la acción de la angiotensina II, la que a su vez ejerce un feed back positivo sobre la producción de angiotensinogeno y negativo sobre la liberación de reninas activas.
Renina (REN) es una glucoproteina formada por 340 aminoácidos cuyo peso molecular de 36 a 40 KD. Es una molécula formada por dos lóbulos unidos por un istmo, con una hendidura profunda, donde se encuentra el sitio activo de esta enzima. En la posición 32 y 17 se encuentran residuos de ácido aspártico que se yuxtaponen en la hendidura de la molécula y que son fundamentales para su acción enzimática. Las reninas activas son segregadas por los gránulos secretorios de las células yuxtaglomerulares del riñón y la magnitud de liberación esta mediada por señales intrarenales de perfusión de la macula densa, por la composición electrolítica del liquido tubular y extrarenal y por señales de la inervación renal que provienen de estímulos del sistema nor adrenérgico proveniente de los mecanoreceptores de la presión arterial. Es importante tener en cuenta que una nefrectomía bilateral produce prácticamente la desaparición de las reninas activas, no así de las proreninas (inactivas) En condiciones fisiológicas los valores de REN circulante se incrementa ante hiponatremia, deshidratación, hipotensión, hemorragias, postura vertical y estado de estrés. Además la liberación de renina se incrementa ante descensos de angiotensina II circulante, elevaciones de acth, como la descienden los incrementos de factor natriurético atrial y la activación del sistema arginina-vasopresina Las condiciones patológicas como en la insuficiencia cardíaca, isquemia renal y cirrosis hepática incrementan la liberación de REN.
Como se ha mencionado en la introducción, los kirenes junto con los betabloque antes, usados en dosis terapéuticas deprimen la ARP, los antagonistas cálcicos la incrementan moderadamente, seguidos por los diuréticos y en máxima medida la estimulan los IECA y ARA2. La ARP incrementada implica una mayor liberación de angiotensina I la que al ser bloqueada farmacologicamente en la cadena metabólica del SRA, genera el fenómeno de escape de la angiotensina en caso de tratamiento crónico con IECA, o hiperangiotensinemia reactiva por el bloqueo de los receptores At1 por los ARA2.
Como conclusión, la magnitud ARP depende de las interacciones de dos variables, cuyos mecanismos fisiopatológicos son diferentes, a menudo inter relacionados entre si, por lo cual la medición de esta variable es un buen indicador para evaluar el grado de activación de las etapas iniciales de la cascada matabólica del SRA.
Medición de la actividad de la renina plasmática
Previa extracción de sangre en ayunas, se deben suspender con 24 hs de anterioridad los medicamentos que modifican los valores de la ARP siendo mas importantes los hipotensores, diuréticos, vasodilatadores y los anticonceptivos. Tres días antes del examen se debe consumir una dieta normocalórica y con bajo contenido de sodio (no mas de 3 gm diarios).
Se debe extraer la sangre por la mañana (los valores disminuyen por la tarde) y con el paciente acostado por los menos cinco minutos ( el sistema se activa cuando el paciente esta en posición vertical).
Como las concentraciones de renina o angiotensina se inactivan rápidamente, conviene trabajar con una jeringa y tubos de recolección enfriados.
También es conveniente rápidamente procesar la muestra ya que el estudio de la actividad de renina plasmática implica dos determinaciones de angiotensina I.
El resultado del análisis expresa la diferencia de las concentraciones de angiotensina I. post extracción y luego de una hora. Cuando mas activado esta el sistema, mayor cantidad de angiotensina I se va generar en esta unidad de tiempo.
Los valores normales son mayores en jóvenes que en los adultos:
Menores de 40 anos: vn 1.9 a 3.7 ng/ml/hora.
Mayores de 40 anos: vn 1.0 a 3.0 ng/ml/hora.
Los niveles superiores a lo normal pueden indicar: enfermedad de Addison, cirrosis hepática, deshidratación, hemorragia (sangrado), hipokaliemia, hipertensión maligna, tumores renales productores de renina, hipertensión renovascular, etc.
Los niveles inferiores a lo normal pueden indicar: hiperaldosteronismo primario, síndrome de Cushing, hipertensión arterial sal sensible, retención hídrica por dieta con alto en contenido sódico.
Hipótesis y evidencias
En el ano 1972 Brunner, Laragh y colaboradores en un histórico trabajo publicado New England Medical Journal, en su clasificación de los pacientes hipertensos en renino o volumen dependientes, sugirieron que existiría una correlación positiva entre HTA, niveles elevados de renina y angiotensina sanguínea y la propensión a eventos agudos cardiovasculares y cerebrales[1].
En 1994 Moyé y colaboradores, en un estudio llamado SAVE, han estudiado 534 pacientes que han padecido un infarto agudo de miocardio con fracción de eyección ventricular deteriorada. Estos autores han demostrado que el agregado de Captopril a la medicación convencional reducía en forma significativa la morbimortalidad de estos pacientes. Dentro de las variables estudiadas de estos enfermos post infartados ha sido la ARP. Estos autores han clasificado esta población con ARP baja, normal y alta y han constatado que los enfermos que tenían ARP elevada han tenido una mayor morbimortalidad, independientemente de la medicación recibida. [2]
Alderman y colaboradores en 1997 han publicado un estudio de seguimiento de 8.3 años de hipertensos evaluando la incidencia de IAM. Han correlacionado la magnitud de HTA, valores de colesterol, glucemia y tabaquismo. Por el otro lado han clasificado esta población en tres grupos: ARP por debajo de 572 nmol/h, valores de arp entre 572 y 1016 nmol/h y los que tenían valores por encima de 1016 hs. Estos autores han comunicado, que haciendo las correcciones de los factores de riesgo, los que tenian ARP elevada (por encima de 1016 nmol/h) su incidencia de IAM era significativamente mayor. [3]
Vergaro han seguido durante 22,3 meses 699 pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección menor de 50% de los cuales el 76% recibían betabloqueantes, el 81% ieca y ara2 y 54% espirolactona. Independientemente de la medicación, a la población estudiada la clasificaron en los que tenian ARP menor 5,48 de nmol/h (517) y los que tenian mayor de 5,48 de nmol/h (147) Estos autores han constatado que la población con ARP elevada tenian un indice de supervivencia considerablemente menor que que la de otros grupos. [4]
Verma y col. han publicado un sub estudio de HOPE donde analizaron los valores de la ARP y la mobimortalidad de los pacientes. Estos autores han constatado que los que tenían ARP elevada, independientemente de la medicación recibida, tuvieron una peor evolución cardiovascular. [5]
El estudio Val-HeFT ha sido uno de los mayores estudios realizados a pacientes con insuficiencia cardiaca. En el han participado 5.010 pacientes de 302 centros en 16 países, y ahí se compararon los efectos de Valsartan y medicación convencional, frente a otro grupo tratado con placebo y medicación convencional.
(IECA, diuréticos, betabloqueantes y digitalicos). Antes del inicio de este trabajo se han estudiado numerosas variables siendo una de ellas la ARP. Masson S y col han publicado un sub trabajo de Val Heft donde evaluaron la ARP en un población de 4291 pacientes, y llegaron a la conclusión de que los pacientes que tenian ARP elevada, independientemente de la medicación recibida, tuvieron una mortalidad estadisticamente superior a los que tenían valores de ARP normales o bajos. [6]
Muhlestein y col. han estudiado 1165 pacientes con coronariografías que evidenciaban unas obstrucciones mayores del 70%. Los criterios de exclusión han sido: antecedentes de IAM, fracción de eyección menor de 45% y tratamiento con betabloqueantes. Estos autores han medido la ARP y los resultados se ha clasificado en tres categorías: menos de 0.50, entre 0.51 y 2.3 y mas de 2.3 ng/ml/h. El 73 % de la población eran hombres y la edad promedio era 64.4 anos y el 63.2% eran hipertensos A los tres anos de seguimiento de esta población, comparando el grupo con de baja actividad de ARP con los de elevada, estos autores han constatado que la morbimortalidad del segundo grupo ha sido significativamente mayor. Insuficiencia cardíaca, indice de riesgo 1.96, p 0.004. IAM índice riesgo (IR) 2.41, p 0.02, hospitalización: IR 4.39, p 0.03, todas causas: de muerte IR: 1.8 p 0.01 Estos valores han sido ajustados en relación de la incidencia de HTA, dislipidemia, diabetes y herencia. Las conclusiones de estos autores ha sido que la ARP elevada esta asociada con incremento de la cardio mortalidad en pacientes con patología coronaria sin IAM ni insuficiencia cardiaca previa. [7]
Discusión
Volviendo a la pregunta inicial, la reseña bibliográfica consultada y parte de la expuesta, ¿podría sugerir que la ARP elevada puede ser considerada un factor de riesgo cardiovascular independiente?
Se considera clásicamente que las características exigibles para que una alteración sea calificada como un factor de riesgo debe reunir siete premisas básicas:
- Debe tener fuerza o riesgo relativo estadisticamente considerable en la incidencia de la población expuesta al mismo.
- Debe haber una cierta proporcionalidad entre el grado de magnitud de exposición y el grado de lesión.
- Debe tener una secuencia lesional temporal. El factor de riesgo debe preceder a la lesión, y ésta última debe progresar con el tiempo de exposición.
- Debe tener consistencia, o sea, demostración repetida en distintas poblaciones con la asociación del grado y características de la lesión.
- Debe tener una cierta independencia de la acción deletérea de otros factores de riesgo asociados.
- Debe tener una cierta capacidad pronostica, o predictiva de las lesiones.
- Hace falta verosimilitud, o sea, una seguridad de exclusión de otros factores o mecanismos lesionales que pudieran justificar la afectación del órgano-diana.
Opinamos que la bibliografía estudiada no reune actualmente las condiciones como para afirmar que ARP elevada es un factor de riesgo independiente.
Pero por el otro lado, existen solidas evidencias de que los enfermos cardiovasculares e hipertensos tienen un peor pronóstico general, si su patología se asocia con una ARP elevada.
Esta suposición presupone otra pregunta: ¿serían más ventajosos los medicamentos útiles para la patología cardiovascular que inhiben la ARP?
Creemos que esta hipótesis es valida, pero todavía no existen evidencias sólidas que lo demuestren, Hay que tener presente, que siempre en la elección de los medicamentos debemos hacer un balance, entre la magnitud y ventajas de la acción terapéutica, demostradas por evidencias, y los efectos colaterales posiblemente desfavorables.
BIBLIOGRAFIA
- Brunner HR, Laragh JH, Baer L, Newton MA, Goodwin FT, Krakoff LR, Bard RH, Buhler FR. Essential hypertension: renin and aldosterone, heart attack and stroke. N Engl J Med 1972;286:441–449.
- Moyé LA, Pfeffer MA, Wun CC, Davis BR, Geltman E, Hayes D, Farnham DJ, Randall OS, Dinh H, Arnold JM, et al. Uniformity of captopril benefit in the SAVE Study: subgroup analysis. Survival and Ventricular Enlargement Study.Brigham and Women's Hospital, Cardiovascular Division, Boston, MA 02115. Eur Heart J. 1994 May;15 Suppl B:2-8; discussion 26-30.
- Alderman MH, Ooi WL, Cohen H, Madhavan S, Sealey JE, Laragh JH. Plasma renin activity: a risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients. Am J Hypertens 1997;10:1– 8.
- Vergaro G, Fontana M, Poletti R, Giannoni A, Lervasi AL, Masi L,Mammini C, Gabutti A, Passino C, Emdin M. Plasma renin activity isan independent prognostic factor in chronic heart failure (abstract). Eur Heart J 2008;29 (Suppl 1):393.
- Verma S, Gupta M, Holmes DT, Teoh H, Xu L, Yusuf S, Lonn EM.Plasma renin activity is associated with increased cardiovascular events and mortality in the HOPE study (abstract). Circulation 2009;120:S453.
- Masson S, Solomon S, Angelisis L, Latini R, Anand I, Dphil F, Prescott M,, Maggioni A, Tognoni G, Cohn J The VAL-HEFT Investigators Elevated Plasma Renin Activity Predicts Adverse Outcome inChronic Heart Failure, Independently of Pharmacologic Therapy: Data From the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) (J Cardiac Fail 2010;-:1e7)
- Muhlestein J, May H, Bair T, Prescott M,: Relation of Elevated Plasma Renin Activity at Baseline to Cardiac Events in Patients With Angiographically ProvenCoronary Artery Disease. Intermountain Medical Center, Murray, Utah;bUniversity of Utah, SaltLake City, Utah; E-mail address: Brent.Muhlestein@imail.org (J.B. Muhlestein).0002-9149/10/$ – see front matter © 2010 Elsevier Inc. All rights reserved. www.ajconline.org doi:10.1016/j.amjcard.2010.04.040
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