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Miocardiopatías/Cardiomyopathy

La Genética de la Miocardiopatía Hipertrófica
Una guía para el Clínico

Gustavo Pereiro

Comité de Miocardiopatías, Federación Argentina de Cardiología
Sociedad de Cardiología del Oeste Bonaerense,
Buenos Aires, Argentina.

 

La Miocardiopatía Hipertrófica Familiar (MHF) es una enfermedad genética autosómica dominante que se asocia a disfunción de las proteínas contráctiles del sarcómero y genera un desorden primario del músculo cardíaco y su aparato contráctil. Se caracteriza por una hipertrofia ventricular inadecuada que no se explica por las condiciones de carga y que por distintos mecanismos produce disfunción diastólica y autonómica, isquemia y arritmias.

Si bien es más común en jóvenes, la MHF puede presentarse en cualquier etapa de la vida, desde el nacimiento hasta la vejez y el curso clínico es tan variable que mientras algunos pacientes permanecen asintomáticos durante toda su vida, otros desarrollan marcados síntomas de insuficiencia cardiaca o mueren súbita y prematuramente [1-9].

Los síntomas más frecuentes incluyen disnea, dolor precordial, palpitaciones, mareos, síncope e incluso muerte súbita, lo cual ubica a la MHF como una de las principales causas de muerte repentina e inesperada en los jóvenes.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes no experimentan síntomas significativos ni tienen marcadores de riesgo de muerte súbita.

En poblaciones no seleccionadas el curso es benigno y la mortalidad anual ronda el 1%. En grupos pediátricos seleccionados (que concentran las formas más agresivas) esta tasa alcanza el 6% y asciende al 17% en los pacientes recuperados de un episodio de muerte súbita. La insuficiencia cardiaca es 5 veces más frecuente que en la población general.

Utilizando los criterios convencionales de diagnóstico, la incidencia es de hasta 1 caso en 500 (0.2%) en adultos jóvenes. Seguramente la incidencia real supera esa cifra debido a que muchos pacientes son asintomáticos y por tanto subdiagnosticados lo cual convierte a esta entidad en la enfermedad genética cardiovascular más frecuente.

La obstrucción dinámica en el tracto de salida del ventrículo izquierdo que constituye una de sus características hemodinámicas más relevantes no es un acompañante obligado ya que en condiciones basales se halla presente sólo en el 25% de los casos aunque esta proporción se incrementa si se utilizan maniobras provocadoras para ponerlo en evidencia. Un pequeño porcentaje de pacientes (<10%) evoluciona hacia una fase final con disminución del espesor, dilatación y disfunción sistólica [10] aunque en este caso los diámetros raramente alcanzan las proporciones observadas en la miocardiopatía dilatada [11].

Desde el punto de vista histológico la hipertrofia desproporcionada de los miocitos, la desorganización celular, la fibrosis y el compromiso de los pequeños vasos intramiocárdicos caracterizan el cuadro.

Sin embargo todas estas manifestaciones son solamente la punta del iceberg ya que las bases profundas de esta afección asientan en la genética molecular cuya comprensión abre una nueva perspectiva en el conocimiento cardiológico. El desarrollo avasallante de la biología molecular y la genética en los últimos 20 años nos ha permitido conocer gran parte del complejo basamento genético de esta enfermedad pero al mismo tiempo los clínicos nos hemos sumergido en un verdadero laberinto de información difícil de abarcar y comprender.

El objetivo de esta actualización es tratar de resumir los conceptos más importantes que permitan al no especializado obtener un conocimiento más claro acerca de la etiopatogenia de la MHF.

Conceptos básicos de Genética
Toda la información genética de un individuo se halla contenida en el ADN y almacenada en el núcleo celular. Esta información se dispone en forma de secuencia ordenada de bases (Adenina, Citosina, Guanidina y Timidina) que son específicas para cada gen. Esta información se transcribe a una molécula de ARN y luego se traduce o copia a una cadena de aminoácidos (es decir una proteína) valiéndose para ello de un idioma o código especial en donde cada grupo de 3 bases consecutivas (llamado codón) corresponde a un determinado aminoácido.

Antes de cada división celular, la información genética debe duplicarse. Cuando por alguna causa determinada o bien en forma espontánea ocurre un error en el proceso de copiado de la secuencia de bases, se produce un fenómeno conocido como mutación.

Una mutación se produce cuando por la interacción de factores físicos y químicos o incluso en forma espontánea ocurre un daño estructural en el ADN con alteración en la secuencia de bases.

Existen por un lado mutaciones que provocan tan groseras modificaciones en la estructura del ADN que son incompatibles con la vida mientras que otras sólo generan sutiles cambios puntuales que pueden no producir cambios significativos en el fenotipo. Entre ambos extremos existen todas las variantes posibles.

Actualmente sabemos que las mutaciones que afectan las proteínas del sarcómero constituyen la base etiológica de la MHF.

Esta afirmación lleva al concepto actual de sarcomeropatías con el cual se comprende a todas aquellas afecciones producidas por mutaciones que alteran las proteínas del aparato contráctil del miocito es decir el sarcómero. Así, la MHF otrora considerada una enfermedad del músculo cardíaco de causa desconocida, ha pasado a ser una enfermedad con un basamento genético claro y definido que compromete la generación de fuerza.

El 50% de los pacientes con MH presentan formas heredo familiares es decir adquiridas a través de la línea germinal que se transmiten en forma autosómica dominante con variable penetración. Esto significa, siguiendo las leyes de Mendel que, en promedio, el defecto se transmite a la mitad de la descendencia de un individuo afectado. O dicho de otro modo, los familiares de 1º grado de un individuo afectado tienen el 50% de posibilidades de poseer el genotipo. No obstante, no todos los familiares que portan la misma información genética van a expresarla fenotípicamente e incluso aquellos que manifiesten la enfermedad podrán presentar cuadros clínicos totalmente diferentes.

Habitualmente los individuos portadores de la alteración genética son heterocigotos es decir que tienen una copia o alelo con el gen mutado y otra copia o alelo con la secuencia normal del ADN.

Existen raros casos homocigotos (ambos alelos tienen la mutación), en quienes el defecto se hereda de ambos progenitores y la hipertrofia puede ser de mayor magnitud o bien de aparición más temprana. En otras situaciones, el defecto puede "saltear" una o dos generaciones y manifestarse en la siguiente. Incluso una misma familia puede albergar dos mutaciones distintas.

El 50% restante corresponde a formas esporádicas. En estos casos, y por mecanismos no del todo conocidos o incluso en forma espontánea, se producen mutaciones durante la vida intrauterina que a su vez pueden dar origen a nuevas líneas familiares.

En 1989 se demostró que mutaciones en el gen de la cadena pesada de la b-miosina eran responsables de la MHF. [12] A partir de entonces se han producido claros progresos en la detección dBe nuevos defectos genéticos y en la comprensión de sus posibles mecanismos fisiopatológicos.

Hasta el presente se han identificado 12 locus cromosómicos en la génesis de la MHF con más de 200 mutaciones quedando seguramente otros tantos por identificar.

Los primeros 10 de esos genes codifican proteínas del sarcómero cardiaco, ya sea proteínas del filamento grueso (cadena pesada de la b-miosina, cadenas livianas esenciales y regulatorias, proteína C de unión a la miosina), como del filamento fino (troponina I, T, C, alfa tropomiosina y actina cardiaca) o incluso del esqueleto estructural del sarcómero (titina).

Los 2 genes restantes, recientemente reportados, codifican proteínas no sarcoméricas y el gen del cromosoma 7
(PRKAG2) asociado a pre-excitación ventricular probablemente deba ser considerado una enfermedad metabólica por almacenamiento de glucógeno y no una verdadera MHF, tal como lo sugiere el documento de consenso sobre Miocardiopatía Hipertrófica publicado en 2003. [13] La PRKAG2 es un importante regulador de la homeostasis energética de la célula.

Las mutaciones relacionadas con el filamento grueso y fino son habitualmente sustituciones simples de nucleótidos (tipo "missense") que afectan precisamente los lugares funcionalmente activos de la cabeza de la miosina en su unión con el complejo troponina- tropomiosina-actina. En cambio las mutaciones de la proteína C de unión a la miosina son predominantemente deleciones que resultan en una proteína truncada y pobremente expresada en el fenotipo (niveles bajos o ausentes de la proteína mutante en el tejido miocárdico) que genera una dificultad en el acople actina-miosina.

Los datos disponibles actualmente sugieren que las mutaciones en el gen de la cadena pesada de la beta miosina ubicado en el brazo largo del cromosoma 14 son responsables de más del 35% de los casos de MHF. La gran importancia clínica de estas investigaciones es que su conocimiento contiene en muchos casos un definido valor pronóstico. La mayoría de esas mutaciones se asocian con un pronóstico más sombrío debido a la mayor incidencia de muerte súbita o insuficiencia cardíaca. (P.e. Arg403Gln, Arg453Cys, Arg719Trp) En cambio, otras como la Leu908Val y Arg403Tri exhiben un pronóstico relativamente benigno y penetración incompleta [14].

Las mutaciones del gen de la proteína C de unión a la miosina (un componente estructural del sarcómero que no participa de la función contráctil) se han asociado a un curso relativamente benigno y muchos de los individuos afectados son adultos sin evidencia fenotípica en el ecocardiograma (es decir sin hipertrofia detectable) y frecuentemente con ECG normal. Además, la penetrancia del trastorno aumenta con la edad, lo cual significa que el fenotipo característico puede aparecer en la adultez tardía y la hipertrofia progresar con los años [15].

El compromiso de la alfa-tropomiosina es poco frecuente y los pocos casos estudiados se asocian con un curso benigno y gran variabilidad fenotípica. Solamente se han identificado tres mutaciones en el gen de la alfa-tropomiosina. (Ala63Val, Glu180Gly, Asp175Asn) [16,17].

En los últimos años se han reportado mutaciones en el gen de la troponina T (Cromosoma 1) capaz de producir formas de MH sin hipertrofia clínica pero con desarreglo celular histopatológico y muerte súbita prematura [18].

Tabla 1

No obstante la gran diversidad genética, debemos recordar que las mutaciones en los genes que codifican la cadena pesada de la b-miosina, la Troponina T y la proteína C de unión a la miosina comprenden más del 70% de los casos de MHF.

En un análisis genético exhaustivo de 197 casos con formas esporádicas o familiares de MH no se pudo identificar la mutación causal en el 37% de los casos [19]. Esto lleva a la conclusión de que probablemente existan mutaciones aún no conocidas o bien que otras enfermedades genéticas puedan simular una MHF con un fenotipo análogo. Un ejemplo típico de ello es la Enfermedad de Fabry, trastorno genético lisosomal producido por la deficiencia de Galactosidasa A y capaz de generar una hipertrofia ventricular indistinguible de la MHF.

Todas las mutaciones sarcoméricas generan proteínas defectuosas que en muchos casos se incorporan al sarcómero y producen un daño en la fisiología del mismo.

El mecanismo íntimo por el cual estas mutaciones conducen a la hipertrofia desproporcionada no está claramente determinado. Estudios in vitro de miocardio de pacientes con mutaciones de la cadena pesada de la b-miosina revelaron que esa miosina tiene un déficit en la generación de fuerza [22]. Este descubrimiento condujo a la muy atractiva teoría hipocontráctil según la cual esa dificultad contráctil constituye el estímulo necesario para la hipertrofia compensadora.

Lo cierto es que la mutación genética que afecta directamente los componentes del sarcómero o bien aquellas que lo comprometen en forma indirecta por alteración en el ciclo del calcio, disfunción energética o metabólica determinan por diferentes mecanismos un remodelado hipertrófico con dificultad en la generación de fuerza asociado a un patrón hemodinámico de disfunción diastólica.

Relación Genotipo-Fenotipo
Este concepto se refiere a la relación que existe entre el defecto genético (genotipo) y las características clínicas de la enfermedad (fenotipo)

Varios estudios clínicos han demostrado que existe una estrecha relación entre determinadas mutaciones y sus manifestaciones fenotípicas. Se ha logrado relacionar determinados patrones genéticos con ciertas alteraciones morfológicas, clínicas y pronósticas. Así, algunas manifestaciones morfológicas ocurren con mayor frecuencia en determinadas mutaciones. Por ejemplo, la MHF mediocavitaria aparece predominantemente en mutaciones de las cadenas livianas esenciales y regulatorias de la miosina.

También sabemos que la mayoría de las mutaciones de la b-miosina promueven gran hipertrofia mientras que otras sólo la producen en grado nulo o escaso (mutaciones del gen de la Troponina T) o bien se inicia en etapas avanzadas de la vida (Proteína C de unión a la miosina).

Si bien la enfermedad puede manifestarse desde la vida prenatal hasta las edades más avanzadas, lo habitual es que la hipertrofia se desarrolle en la adolescencia y se complete alrededor de los 17-18 años.

Asimismo la penetrancia de la enfermedad depende de la mutación. La penetrancia significa el porcentaje de pacientes portadores de la alteración genética que desarrollan la enfermedad. La mayoría de las mutaciones de la b-miosina se asocian a una penetrancia casi completa y una alta incidencia de muerte súbita. Sólo una pequeña proporción de mutaciones de la b-miosina tienen baja penetrancia y pronóstico benigno.

El pronóstico (determinado fundamentalmente por la probabilidad de muerte súbita), cuya valoración constituye el mayor desafío frente a todo paciente con MHF, también guarda estrecha relación con el genotipo (Tabla 1). Si bien aún no podemos tener un mapa completo y preciso de todos los genes y sus mutaciones relacionadas con esta enfermedad, los estudios clínicos han detectado errores genéticos que se asocian con elevado o bajo riesgo de muerte súbita. Incluso algunas características electrofisiológicas como por ejemplo el riesgo incrementado de fibrilación auricular se ha asociado a la mutación Arg663His de la cadena pesada de la miosina.

Tabla 2

 

No obstante, nos encontramos aquí con un escollo que confiere particular complejidad a esta entidad: si bien el basamento genético es de vital importancia, lamentablemente no existe una relación lineal entre la carga genética (genotipo) y la expresión clínica (fenotipo) . Así, puede ocurrir que mutaciones similares o incluso idénticas provoquen cuadros clínicos distintos y del mismo modo casos con base genética diferente pueden compartir fenotipos similares.

Esto se explica en parte debido a la existencia de factores modificadores (genéticos o ambientales) que son capaces de influir y alterar esa relación. Si bien el caso más conocido es el genotipo DD de la enzima convertidora de la Angiotensina cuya presencia confiere al portador una mayor malignidad que la mutación sarcomérica aislada, existen otros como la endotelina 1 o el factor de necrosis tumoral y probablemente algunos otros aún no conocidos capaces de alterar esta delicada relación.

Podríamos entonces afirmar que el fenotipo final es el resultado de la interacción entre el gen causal, el contexto genético acompañante y los agentes ambientales. Resulta importante poder en el futuro reconocer estos factores modificadores para conseguir una más precisa estratificación de riesgo y poder implementar medidas preventivas y/o terapéuticas más eficaces.

No obstante la gran variabilidad genética descripta, tales alteraciones son propias y específicas y no las presenta la población sana ni la portadora de hipertrofia secundaria.

Un dato interesante y en plena investigación es la posibilidad de que la Miocardiopatía Dilatada (que reconoce un origen genético en el 25-30% de los casos) y la Miocardiopatía Hipertrófica compartan una plataforma genética común o más aún que una misma mutación genética pueda dar origen a una u otra enfermedad del músculo cardíaco [23]. Estudios experimentales en ratones han mostrado que determinadas mutaciones de la cadena pesada de la Miosina o de la Proteína C de unión a la Miosina producen Miocardiopatía Dilatada en homocigotos [20] y Miocardiopatía Hipertrófica en heterocigotos. [21] Si bien se acepta que en la MHF las mutaciones sarcoméricas producen un defecto en la generación de fuerza mientras que en la Miocardiopatía Dilatada las mutaciones de las proteínas del citoesqueleto afectan la transmisión de la fuerza, [22] la explicación de estos fenómenos está todavía en el campo de las hipótesis. No obstante, los raros casos homocigotos conocidos en el hombre no han producido Miocardiopatía dilatada sino un patrón más agresivo de Miocardiopatía Hipertrófica.

El panorama se complica al comprobar que algunas mutaciones sarcoméricas como las del gen de la Troponina I son capaces de generar tanto Miocardiopatía Hipertrófica como Dilatada o incluso Restrictiva [24].

Diagnóstico genético
Dada la gran cantidad de genes involucrados y la enorme diversidad de mutaciones posibles y aún no completamente identificadas hacen que la detección de una mutación en un paciente afectado sea sumamente dificultosa. Dicho proceso resulta todavía muy complicado y relegado a pocos centros de investigación genética.

Por el contrario si la mutación que presenta una familia determinada es conocida resulta mucho más fácil confirmar o descartar la presencia del error genético en los familiares investigados. En un estudio reciente se observó que la historia familiar de MHF, el diagnóstico a edades tempranas, el grado de hipertrofia parietal y la presencia de un cardiodesfibrilador son predoctores clínicos de estudio genético positivo [25].

De todas formas debemos admitir que el estudio genético de la MHF no es hoy por hoy un estudio rutinario por su alto costo y las dificultades prácticas del método pero seguramente en poco tiempo más se convertirá en un arma eficaz y rápida para el diagnóstico y la estratificación de riesgo de un paciente con MHF.

Conclusiones
Debemos destacar a modo de resumen algunos hechos relevantes:

 

Bibliografía

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- Médico Cardiólogo Universitario, Universidad del Salvador, Buenos Aires, Argentina.
- Médico del Laboratorio de Ecocardiografía y Eco Transesofágico
del Hospital Pirovano de Buenos Aires, Argentina.
- Jefe del Servicio de Eco-Doppler Cardíaco y Vascular del
Hospital Privado La Merced. Martín Coronado. Buenos
Aires, Argentina.
- Presidente del Comité de Miocardiopatías, Federación Argentina
de Cardiología 2004.
- Médico del Laboratorio de Ecocardiografía y Ecotransesofágico del Hospital Pirovano de Buenos Aires, Argentina.
- Jefe del Servicio de Eco-Doppler Cardíaco y Vascular del Hospital Privado La Merced. Martín Coronado. Buenos Aires, Argentina.
- Presidente del Comité de Miocardiopatías, Federación Argentina de Cardiología 2004.

 

 

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