Los Antagonistas Cálcicos (AC)
y la Prevención Cardiovascular

Mario Bendersky Profesor Farmacología Universidad Nacional de Cordoba, Instituto Modelo de Cardiología Córdoba, Córdoba, Argentina.

Resumen
Los AC son drogas vasodilatadoras arteriales, de uso frecuente en hipertensión arterial, con efectos antiaterogénicos, relacionados con corrección de disfunción endotelial y efectos antioxidantes.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes hipertensos, las dihidropiridinas no tienen acción cardiodepresora.

Dados los resultados preventivos de eventos CV de grandes estudios de intervención farmacológica, las dihidropiridinas de acción prolongada comparten con otros grupos farmacológicos un lugar de primera elección en pacientes hipertensos.

Los hipertensos sistólicos son pacientes en los que estas drogas están especialmente indicadas.

Distintos estudios del último año, ratificaron la seguridad del uso de AC de acción prolongada en pacientes coronarios estables, en los que sumados a bloqueantes beta, estatinas y aspirina, reducen la progresión de las placas y los procedimientos de revascularización.

La publicación de una serie de trabajos de investigación en los últimos tiempos, algunos con resultados sorprendentes, ha renovado el interés en los AC, y motivado ésta actualización resumida.

Mec de acción hemodinámico
Nuestro grupo de trabajo ha estudiado con métodos radioisotópicos los cambios inducidos por distintas dihidropiridinas en hipertensos. Algunos de los resultados se pueden observar en la figura 1: la resistencia periférica (RP) cae, siendo el principal cambio hemodinámico y ello explica el efecto antihipertensivo. En íntima relación con éste hallazgo, se observa un leve efecto potenciador de los parámetros de función sistólica sin cardiodepresión, y la función diastólica mejora ostensiblemente. La vasodilatación no sólo es de arteriolas sino que afecta también a vasos medianos, pues aumenta el flujo sanguíneo en antebrazo, no observándose cambios en la capacitancia venosa. [1-43]

Estos efectos se comprobaron con amlodipina, aún en pacientes hipertensos con leve disfunción sistólica, la mayoría de ellos coronarios (figura 2).

La caída de la RP fue mayor en los pacientes más hipertensos, con RP mas elevada, y ello justifica el considerar a estas drogas como "antihipertensivas" más que "hipotensoras" (figura 3).

Protección vascular/efectos antiaterogénicos. [6-8,10-15]
La sobrecarga cálcica en pequeñas arterias induce cambios estructurales y funcionales, siendo el daño causado similar al que observamos en aterosclerosis, éstos cambios se previenen si al modelo experimental le agregamos AC. [20]

Distintos experimentos en animales probaron que las dihidropiridinas reducen las áreas con placas ateroscleróticas en animales susceptibles para aterosclerosis y alimentados con dietas ricas en colesterol.

Se han descrito una serie de mecanismos en varios estadíos del proceso aterogénico, todos ellos protectores, y para distintos AC, que enumeraremos en forma suscinta, y que se suman al efecto mecánico protector vascular que surge simplemente de reducir la presión

Ellos son:
Disminución de la oxidación, de la captación (menor expresión de moléculas de adhesión), y de la esterificación de LDL- colesterol y de formación de celulas espumosas, así como menos incorporación de colesterol a la placa.

Los potentes efectos antioxidantes de las dihidropiridinas protegen al músculo liso vascular de la sobrecarga cálcica, y reducen la formación intracelular endotelial de radicales libres de oxígeno. [18]

Además los AC han probado reducir la proliferación y migración celular muscular lisa y la agregación plaquetaria, y en investigaciones con modelos animales de aterosclerosis redujeron los niveles plasmáticos de endotelina.

Es posible que parte de los efectos endoteliales sean independientes del efecto antihipertensivo que, como sabemos, resulta de la interacción y bloqueo de canales de tipo L, canales que están ausentes en las celulas endoteliales.

Con distintos AC se ha probado un aumento en la biodisponibilidad de óxido nítrico y una inhibición de la protein cinasa C, ambos cambios correctores de la disfunción endotelial, uno de los pasos precoces en la aterogénesis. [21]

En humanos con Disfunción Endotelial, hipercolesterolémicos y coronarios, pero no hipertensos, también se demostró mejoramiento de la función endotelial inducido por dihidropiridinas, independiente de la acción antihipertensiva. [19]

Un estudio efectuado en pacientes coronarios, y que evaluó la corrección de la disfunción endotelial con coronariografías (ENCORE/Nifedipina) llegó a la misma conclusión positiva.

Distintas dihidropiridinas, (estudio Insight/Nifedipina oros; Prevent/Amlodipina, Elsa/Lacidipina) han probado enlentecer el proceso aterogénico en ensayos que analizaron la evolución del grosor intima-media carotideo, para similar descenso tensional que otras drogas. Esta es una de las evidencias mas importantes relacionadas a aterosclerosis y protección vascular, ya que las carótidas son arterias centinelas del aparato CV, y la evolución de su grosor presenta buena correlación con otros marcadores de lesiones vasculares y con morbimortalidad coronaria. [16-17]

Resumiendo, distintos y numerosos estudios en animales y en humanos, demostraron que los AC poseen acciones que reducen procesos lesivos vasculares y tienen efectos vasculoprotectores

Eficacia antihipertensiva
Los estudios comparativos de eficacia antihipertensiva con distintas monodrogas, como el estudio Tohms, probaron que el porcentaje de pacientes controlados con AC es algo superior al logrado con otros grupos terapéuticos antihipertensivos, o sea la potencia es una de las características del grupo.

Una clase de pacientes con respuesta especial son los hipertensos sistólicos aislados, en los que los AC y las tiazidas son las drogas con mayor eficacia antihipertensiva y preventiva, de allí que son los fármacos de primera elección [2-3]

En asociaciones de drogas, los AC también han demostrado muy buen perfil comparativo.

Hemos evaluado asociaciones de AC con inhibidores de la enzima convertidora (IECA -benazepril- + Amlodipina), y con Bloqueadores de los Receptores de AII (Losartan + Nifedipina Oros en el estudio WAGO), demostrando gran eficacia antihipertensiva de la asociación, reducción de efectos adversos cuando se logran asociar dosis bajas (WAGO) y elevar la relación valle pico y el índice de alisado, que evalúan la duración y la homogeneidad del efecto. Todos éstos datos justifican el considerar a éstas asociaciones como una opción interesante en la terapéutica antihipertensiva, ya que en la mayoría de los casos debemos utilizar combinaciones de drogas para normalizar la presión.

Prevención de eventos
A los fines de no sobrecargar con excesivos datos numéricos de trabajos de investigación con AC, recordaremos que en el 2003 se publicó un gran metaanálisis, en el que se mostró el resultado preventivo de eventos CV de distintas clases de drogas en pacientes hipertensos, y que reúne gran parte de los trabajos representativos hasta el momento. Los resultados más resaltantes respecto a los AC son:

Los AC vs placebo son más eficaces en la prevención de ACV, eventos CV y coronarios [24-28,29].

Comparativamente con otras drogas (IECA, Diuréticos, Bloq beta) no hay diferencias en la prevención de los mismos objetivos, mostrando valores similares, sin diferencias significativas, pero los A.C. logran menos prevención de la Insuficiencia Cardíaca [30-34].

Existió en todo el análisis una tendencia preventiva mayor de los AC vs los otros grupos de drogas, sobre el ACV, que no alcanzó significación estadística.

Otro reciente metaanálisis de conocidos hipertensólogos europeos, que reúne mas de 100.000 pacientes, ratifica ésta tendencia de prevención mayor de ACV con AC, aunque ya en forma significativa, y subraya el mayor valor preventivo de ACV con AC vs otros antihipertensivos, siendo los resultados mejores con dihidropiridinas, con el agregado de que utilizando otros métodos estadísticos los autores sugieren que el efecto es independiente del descenso tensional [36] .

Estos resultados entre otros, motivaron que los AC compartan ser drogas de 1era elección en pacientes hipertensos, en todas las recomendaciones de expertos.

En los hipertensos sistólicos añosos los AC tienen especial importancia y son de primera elección. [40,41-44]

Se destaca que en tratamientos crónicos se deben usar AC de acción prolongada, y los estudios de los últimos años se realizan con esas drogas, dado que aquellos AC de vida media corta se encuentran contraindicados, y su uso incorrecto generó controversias en la década pasada [4-35,36-38].

En 2004, se publicaron 3 grandes estudios, que aportan luz al conocimiento del valor preventivo de los AC.

El estudio Value, comparó Valsartan hasta 160mg/d vs Amlodipina hasta 10mg/d en un gran número de hipertensos con alto riesgo de eventos.

Ambas drogas mostraron gran valor preventivo, reduciendo los eventos CV alrededor de un 35%, tomando en cuenta los cálculos previos del riesgo CV en esos pacientes [22,23].

Amlodipina mostró significativo mayor valor preventivo de IAM, (también fue significativa la diferencia a favor de amlodipina en incidencia de angor, fibrilación auricular y sincope) y una clara tendencia preventiva superior sobre ACV, que no alcanzó significación estadística.

Se especula que estos resultados, que ratificarían el rol de los AC como drogas preventivas de la aterogénesis, pueden haber sido influidos por el mayor descenso tensional logrado por el AC., que fue superior en los primeros meses del estudio, pero que se mantuvo todo el ensayo [9].

En Value, Valsartan previno mejor la aparición de nuevos casos de diabetes, acción en la que los AC parecen ocupar un lugar intermedio entre diuréticos y bloqueantes del SRA. Se especula que, en ese efecto, puede haber influido que los pacientes con amlodipina, que en su mayoría recibieron además diuréticos, presentaron por esa razón más frecuentemente hipokalemia, asociada fisiopatogénicamente a la liberación de insulina.

Saliendo del campo exclusivo de la HTA, los estudios Action (Nifedipina Oros vs placebo) y Camelot (Amlodipina vs Enalapril vs Placebo) sugieren fuertemente que los AC de acción prolongada son útiles y seguros en pacientes coronarios [37-39].

En el estudio Action se incluyeron 7000 pacientes coronarios estables, sintomáticos a pesar del tratamiento completo, y Nifedipina Oros no elevó el riesgo y redujo el objetivo compuesto por eventos vasculares y procedimientos cardiológicos, y además, probablemente por su efecto hipotensor, redujo la incidencia de nuevos casos de Insuficiencia Cardíaca. En el estudio Action, los pacientes coronarios que además eran hipertensos, y que ya recibían tratamiento antihipertensivo, tuvieron aun mejores resultados preventivos de eventos CV, más significativos que el grupo total, lo que sugiere que en hipertensos coronarios la presión debe ser descendida enérgicamente, y la meta tensional debería ser, como en todos los hipertensos de alto riesgo, inferior a 130/80 mmHg..

El estudio Camelot, publicado en JAMA, comparó los efectos de administración doble ciego de amlodipina 10mg, enalapril 20mgy placebo en 1900 pacientes coronarios tratados (bloqueantes beta, estatinas, aspirina, etc) y con TA diastólica inferior a 100mmHg. Se evaluaron los eventos CV en un seguimiento de 2 años.

Un subgrupo de 274 de éstos pacientes fueron evaluados con eco intracoronario (IVUS) valorándose el cambio en el volumen de las placas ateroscleróticas.

La TAS/TAD se redujo en forma similar con amlodipina y enalapril 5/2,5 mmHg, y no se redujo con placebo.

Los eventos CV se presentaron en un 16,6% con amlodipina, en un 20,2% de los pacientes con enalapril,y en 23,1% con placebo.

La comparación de amlodipina vs placebo fue altamente significativa (p<0.003) y hubo una reducción de 27% de necesidad de revascularización coronaria.

La comparación de los eventos CV con enalapril mostró una clara tendencia no significativa, y una reducción de las hospitalizaciones por angor del 41% (p<0.003).

La evaluación intracoronaria mostró una progresión de las placas en la rama con placebo y no con amlodipina, la diferencia fue más significativa en los pacientes con TA mayor. Estos hallazgos sugieren un enlentecimiento del proceso aterogénico con amlodipina.

En Camelot se ratifica la utilidad de agregar amlodipina, un AC de acción prolongada, al tratamiento de pacientes coronarios ya tratados con beta bloqueantes, aspirina y estatinas, pacientes en los que éstas drogas son seguras y bien toleradas.

En la reunión del American College of Cardiology (Marzo 2005) se presentaron los sorprendentes resultados preliminares de la rama TA del estudio ASCOT, suspendida precozmente justamente por los resultados, que contribuyen a ratificar el valor preventivo CV de los AC de acción prolongada.

En ASCOT, más de 19000 pacientes hipertensos se randomizaron a recibir"drogas nuevas” que fueron Amlodipina y si era necesario Perindopril vs"drogas viejas” Atenolol y si era necesario el agregado de una tiazida.

El tratamiento basado en Amlodipina redujo la mortalidad total 14%, los eventos coronarios 14%, los ACV 23%, la mortalidad CV 24% y 32% los nuevos casos de diabetes, todos resultados con significación estadística, de allí la suspención precoz del estudio.

Conclusión
Los AC han demostrado un mecanismo de acción hemodinámico beneficioso en hipertensos, pues actúan sobre el principal problema fisiopatológico de la HTA, que es el aumento de la RP. Numerosos trabajos prueban sus efectos protectores vasculares antiaterogénicos, son potentes antihipertensivos como monodrogas y en asociaciones. Asimismo, han demostrado tener valor preventivo cardio y sobre todo cerebrovascular en hipertensos, aun los de alto riesgo, y son drogas seguras y útiles, aún en grupos en los que anteriormente existían controversias, como son los pacientes coronarios estables.

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Publicación: Septiembre 2005

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