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Capítulo II: Diferencias relacionadas
con EL SEXO

Los Sexos y la Función Endotelial

Jorge Vilariño

 

Existe una marcada diferencia entre los sexos respecto a la prevalencia y severidad de las enfermedades cardiovasculares y, a pesar de los ajustes estadísticos efectuados con los FR tradicionales, siguen teniendo un acentuado predominio en el varón. Esto ha estimulado el interés científico sobre el rol de las hormonas sexuales en el desarrollo o en la inhibición de las distintas etapas de la aterogénesis.

La disfunción endotelial es un proceso precoz, que se encuentra presente desde el inicio de la aterosclerosis y la acompaña en su evolución y complicaciones. También se ha demostrado que su evaluación con métodos invasivos y principalmente no invasivos se correlaciona con los eventos cardiovasculares agudos. Numerosos trabajos, han demostrado el comportamiento diferencial en hombres y mujeres de la función endotelial y también con el empleo de hormonas sexuales, elemento que se ha convertido en marcador de considerable interés en la investigación clínica.

Función Endotelial Normal
Desde su identificación microscópica como una capa unicelular que sólo dividía dos compartimentos: humoral y tisular (Figura II-1), se ha reconocido al endotelio como el órgano más extenso, y uno de los más importantes del cuerpo.

En su conjunto, pesa más que el hígado, su masa es equivalente a varios corazones, y desplegado, llega a cubrir numerosas canchas de tenis, pero el hecho más importante es su capacidad de producir más de 60 moléculas, que cumplen importantes funciones en la hemostasia y homeostasis vascular. Destacamos (Figura II-2):

a) la regulación del tono vascular, que realiza mediante la producción de numerosas sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. Dentro de las primeras, el óxido nítrico (ON) es la molécula antiaterogénica más importante sintetizada por el endotelio, con propiedades capaces de regular la vasodilatación y con efectos antiproliferativos, antinflamatorios y antitrombóticos. Es elaborado por el endotelio en respuesta a múltiples estímulos, pero esencialmente por activación de receptores de superficie al influjo del "shear stress" o fuerza de rozamiento tangencial. Con niveles normales de shear stress de 10 a 30 dinas/cm 2 el nivel de síntesis es también normal; con valores <10 dinas/cm 2 o hipo-shear stress se favorecen mecanismos de crecimiento de la placa y, con valores >30 dinas/cm 2 o hiper-shear stress se benefician mecanismos que favorecen la ruptura de las placas activas. Entre otras moléculas que actúan provocando vasodilatación, sobresalen la prostaglandina PGI 2 al activar el AMP cíclico, y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio, que favorecen la migración del K, activando su canal voltaje dependiente.

Dentro de las sustancias vasoconstrictoras, la angiotensina II (A II), que es la principal molécula pro-aterogénica, se sintetiza en el 90% en el endotelio. La presencia en éste de la enzima convertidora (ECA tisular) le permite cumplir múltiples funciones: vasoconstricción, favorece la proliferación de células musculares lisas, produce radicales libres con generación de estrés oxidativo e inflamación y, propicia enlaces protrombóticos. Otra molécula vasoconstrictora es la endotelina 1, con potencia muy superior a la A II, y que participa en múltiples mecanismos aterogénicos. También la prostaglandina H2 y el ácido araquidónico, son potentes moléculas vasoconstrictoras.

b) Modulador del crecimiento celular, acción que ejerce produciendo factor de crecimiento plaquetario, factor de crecimiento fibroblástico básico y el insulinoide 1.

c) Modulador de la inflamación, elaborando en su estado disfuncionante, moléculas de adhesión como ICAM, VCAM, E selectina y PECAN, todas neutralizadas por el ON si el estado de función endotelial es normal.

d) Regulador de la trombosis-fibrinólisis con la generación del activador tisular del plasminógeno (t-PA), inhibidor del activador del plasminógeno (PAI 1), factor de von Willebrand (que es el marcador serológico más sensitivo de disfunción endotelial) y el factor tisular.

Recientemente, Hill y cols resaltaron el valor de las denominadas células endoteliales progenitoras (CEP). Este tipo de "células madre o stem cells" de médula ósea, tienen la capacidad de migrar y regenerar durante toda la vida a las células endoteliales de los vasos del organismo. Demostraron, además, que su concentración en plasma disminuye con la edad y se relaciona con la respuesta vasodilatadora endotelio-dependiente, la presencia de FR asociados y el score de riesgo de Framingham. Su concentración en el plasma tiene una relación inversa en los pacientes con riesgo intermedio-alto.

Niveles de Alteración Endotelial
1) La activación endotelial, fenómeno inicial que ejercita el endotelio diariamente, para mantener la homeostasis de las múltiples funciones que regula.

2) La disfunción endotelial leve, por la cual los múltiples factores de riesgo alteran la regulación del endotelio y comienza a primar la producción de moléculas de adhesión y proinflamatorios, asociada a elevadas citocinas. Este estadío es potencialmente reversible con fármacos protectores del endotelio.

3) Finalmente, la fase de disfunción endotelial avanzada, con alteraciones profundas anatómicas y funcionales, que favorecen mecanismos inflamatorios y protrombóticos. Además, por tratarse de una etapa más avanzada, la respuesta terapéutica no siempre es efectiva.

En todo este proceso, el denominador común, substrato fisiopatológico presente en todas sus fases, es la endotelitis , que progresa desde las iniciales a las avanzadas, y establece el puente con la trombosis, elemento que hace evolucionar a saltos a la aterosclerosis y conduce a sus complicaciones tan temidas, como son los síndromes coronarios agudos y el stroke. (Figura II-3)

El modelo unificado propuesto a fines de la década pasada por Victor Dzau, tiene actualmente plena vigencia. Sostiene que los múltiples factores de riesgo generan estrés oxidativo y este fenómeno conduce a la disfunción endotelial en toda su magnitud. En estadios avanzados predominan los ya comentados mecanismos de vasoconstricción, proliferación celular, inflamación y trombosis, actuando todos según la denominada teoría de la "respuesta a la injuria". (Figura II-4)

 

Mecanismos de Regulación Hormonal de la Función Endotelial
La regulación hormonal de la función endotelial puede depender de mecanismos ligados a receptores, o ser independiente de ellos. En el endotelio vascular se han identificado receptores estrogénicos (RE), receptores de progesterona (RP) y receptores androgénicos (RA). También los RE y RA se han encontrado en las células musculares lisas, macrófagos y plaquetas.

Se ha demostrado diferencia entre los sexos, en la expresión de receptores de algunas líneas celulares, con distinta respuesta vascular. En hombres con mutaciones en el gen del receptor estrogénico, exhiben una marcada disfunción endotelial.

Los estrógenos generan una estimulación de la enzima óxido nítrico sintetasa (ONs), actuando a través del sistema mediado por sus receptores. Además, los estrógenos pueden regular la síntesis de prostaglandinas y tienen efectos beneficiosos frente a la injuria vascular y la aterosclerosis, favoreciendo la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), inhibiendo la apoptosis de las células endoteliales y la migración y proliferación de las células musculares lisas. Los andrógenos también han demostrado favorecer la regulación del VEGF y ONs.

Los mecanismos independientes de los receptores incluyen efectos no genómicos, los antioxidantes y los mediados por inhibición del feed-back pituitario-hipotalámico. Estos efectos no genómicos se producen en minutos, con una reacción de comienzo- compensación que acontece tan rápida que es imposible ser explicada como resultados de alteración genética y la subsecuente expresión de proteínas. Estos efectos no genómicos pueden estar mediados por los receptores de membrana o interacciones de proteínas con los receptores de hormona esteroidea e involucra a los segundos mensajeros, como AMP cíclico o calcio intracelular.

Concentraciones fisiológicas de los estrógenos pueden activar los canales de potasio dependiente de calcio y sus resultados se reflejan en una liberación de ON por parte del endotelio. También los estrógenos tienen efecto antioxidante, pudiendo mejorar el balance redox en la pared vascular, favorecer la disponibilidad del ON y mejorar la vasodilatación endotelio dependiente. La producción natural de hormonas está regulada por el eje hipotálamo-pituitario. La administración de terapia hormonal con estrógenos suprime parcialmente la producción endógena de estrógenos y andrógenos.

Función Endotelial: Valoración de los Efectos de las Hormonas y el Sexo
Los efectos de las hormonas sexuales y su comportamiento diferencial en ambos sexos han sido estudiados extensamente, por los métodos de valoración de la vasodilatación endotelial mediada por el flujo, en los territorios coronarios y periféricos. Dichos efectos agudos han sido evaluados en dosis suprafisiológicas y en estudios a largo plazo en sub-poblaciones con deficiencia o exceso hormonal, como lo representan mujeres post-menopáusicas o transexuales.

El método invasivo se realiza mediante la cinecoronariografia cuantitativa y el empleo de agentes como la acetilcolina o la adenosina, para evaluar la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio, y con el uso de nitroglicerina para valorar la vasodilatación independiente del endotelio. Los métodos no invasivos incluyen el uso de ultrasonido de alta definición y la pletismografía venosa. Se emplean en pacientes asintomáticas y se han utilizado para evaluar el efecto de la terapia hormonal.

El método más empleado hoy en día es el test de valoración de la respuesta vasodilatadora endotelial a nivel de la arteria braquial, con ultrasonido, propuesto por Celermajer y cols y, los efectos de la isquemia, generados por un manguito insuflado a valores de presión sistólica en niveles suprafisiológicos. Tiene una excelente sensibilidad, aceptable reproductibilidad y se correlaciona de manera adecuada con las alteraciones vasodilatadoras coronarias. Este método provoca una estimulación del shear stress endotelial o fuerza de rozamiento transversal que favorece la producción de las moléculas vasodilatadoras endoteliales (principalmente ON). Luego se administra nitroglicerina para valorar la vasodilatación independiente del endotelio, y se estudia su interrelación (VE/VIE), como fue empleado por nuestro grupo.

Efectos Fisiológicos de las Hormonas en la Función Endotelial
Los efectos de las hormonas sobre la función endotelial dependen del sexo, dosis, duración y vía empleada. Además, se describen efectos secundarios hormonales esencialmente en el perfil lipídico, ya que los estrógenos, en dosis fisiológicas, mejoran varios parámetros lipídicos; en tanto los andrógenos en dosis suprafisiológicas, se han asociado a reducción de los niveles de HDL.

Valorando los efectos fisiológicos de las hormonas sexuales, en población sin FR, se comprobó que el sexo femenino presentó valores superiores tanto en la vasodilatación mediada por el flujo, como en la independiente del endotelio. Sin embargo, las diferentes respuestas se deberían al tamaño menor de las arterias, y no a un efecto mediado por las hormonas en sí.

Respecto a la edad, nuestro grupo, conjuntamente con otros autores, comprobó que la vasodilatación endotelial disminuye con la edad, sucediendo más precozmente en hombres que en mujeres. En el hombre comienza a disminuir la función endotelial en la cuarta década, y en mujeres en la quinta, siguiendo la curva hormonal. (Figura II-5)

Recientemente el estudio WISE (Women's Ischemic Syndrome Evaluation), empleando acetilcolina intracororonaria en mujeres con isquemia miocárdica, demostró que quienes exhibían una respuesta anormal de la vasodilatación endotelio-dependiente presentaban eventos adversos CV que se relacionaban con la severidad de su enfermedad coronaria. Este estudio confirma los resultados de estudios previos, referentes a la disfunción endotelial, que es un marcador de pronóstico adverso en mujeres coronarias o con factores de riesgo.

El efecto del ciclo menstrual sobre la función endotelial fue valorado por Hashimoto y cols, quienes probaron que la respuesta vasodilatadora endotelio dependiente es máxima en las fases folicular y luteal del ciclo menstrual, correspondiendo a niveles elevados de estradiol sérico. En la fase menstrual, la función endotelial es menor y similar a la del hombre.

Efectos Farmacológicos de las Hormonas en la Función Endotelial
Los niveles fisiológicos de los estrógenos potencian la vasodilatación endotelio dependiente en los territorios coronarios y periféricos, mientras que la administración parenteral de altas dosis de estrógenos en mujeres con enfermedad coronaria atenúa la vasoconstricción arterial coronaria inducida por la acetilcolina. También la administración sublingual de estradiol, ha demostrado que ejerce un efecto directo sobre las propiedades vaso-dilatadoras endoteliales, expresándose en una acción antisquémica presente en mujeres añosas con enfermedad coronaria.

Las respuestas de la función endotelial a la TRH varían según la vía empleada, mejorando con la aplicación por vía oral y sin respuesta beneficiosa con el uso de estrógeno transdérmico. La TRH combinada (estrógeno más progesterona) también es beneficiosa, aunque existen estudios contradictorios sobre el uso de progestágenos androgénicos, como la noretisterona. Las opiniones conflictivas acerca del tipo de progesterona y el modo de empleo se basan en que pueden neutralizar el uso beneficioso de la terapia estrogénica aislada. Recientemente Koch y cols demostraron que no existen diferencias entre el empleo de progestágenos naturales o sintéticos.

Los SERM (moduladores selectivos de los receptores estrogénicos), tamoxifeno, raloxifeno, etc., son agentes de alta afinidad con los receptores estrogénicos, pero con respuesta selectiva tisular, ejerciendo actividades agonistas (estrogénicas) en algunos tejidos como hueso y/o antagonista en otros (mama y útero). Recientes estudios con raloxifeno a nivel coronario en mujeres y hombres demostraron su capacidad de mejorar la función endotelial por mecanismos vinculados a receptores estrogénicos que incrementan la producción de ON. También, Sarrel y cols probaron una significativa mejora de la función endotelial en mujeres postmenopáusicas con el uso del raloxifeno.

Los fitoestrógenos son estrógenos vegetales contenidos principalmente en la soja, ricos esencialmente en isoflavonoides y han sido utilizados para mejorar los síntomas menopáusicos.

Aunque en estudios con animales se demostró el efecto beneficioso del genistén, la ingesta de fitoestrógenos en mujeres postmenopáusicas sanas, no han demostrado de manera concluyente mejora de la función endotelial.

En hombres, el uso de andrógenos como testosterona produce vasodilatación arterial por mecanismos independientes del endotelio, probablemente involucrando canales de potasio ATP sensitivos, presentes en las células musculares lisas. En tanto, los esteroides anabólicos (nandrolona) tanto en estudios con animales como en humanos, no mejoran la función endotelial, e incluso el uso de esteroides anabólicos androgénicos en "bodybuilders" no muestra diferencia en la reactividad vascular, verificándose incluso efecto deletéreo en los que tienen un alto nivel de ejercicio. En jóvenes genéticamente mujeres pero transexuales, altas dosis de testosterona se asocian con una alteración de la vasodilatación endotelio dependiente.

El síndrome de ovario poliquístico se asocia a disfunción endotelial y enfermedad coronaria más extensa (leve hiperandrogenismo). Además, en este síndrome se asocian otras potenciales anormalidades metabólicas proaterogénicas, como la insulino-resistencia que puede sumar su rol androgénico en la capacidad de deteriorar la función endotelial.

Conclusión
El efecto de las hormonas sexuales en la función endotelial y reactividad vascular se encuentra claramente influenciada por los sexos. En mujeres, la función endotelial es marcadamente superior a la de los hombres, disminuyendo después de la menopausia. Esta ventaja, está vinculada en parte a la protección hormonal estrogénica y en parte al menor tamaño de sus vasos.

Los estrógenos tienen efecto beneficioso sobre la función endotelial por mecanismos receptor dependiente e independiente. En tanto, los andrógenos modulan la función endotelial de manera deletérea, dependiendo de la edad, sexo, dosis y ruta de administración.

Los estudios de la función endotelial de tipo no invasivo, a nivel de la arteria braquial, han demostrado ser un marcador precoz de lesión vascular aterogénica, e incluso un valioso método pronóstico de riesgo cardiovascular, demostrado por múltiples estudios prospectivos, como recientemente el WISE.

Sin embargo, existe una respuesta paradojal entre los beneficios obtenidos en la función endotelial principalmente con los estrógenos y el resultado de los últimos estudios prospectivos como el WHI (Women Health Initiative), donde se observa un incremento del riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares y que serían por un efecto proinflamatorio y protrombótico generado por la hormona de reemplazo. Este fenómeno se observó tanto en la rama estrógeno-progesterona, con incremento del riesgo CV del 22%, como también la segunda rama del estudio con 7 años de seguimiento en la que se había empleado sólo estrógeno, con efectos a nivel coronario neutros, pero con incremento del riesgo de stroke.

 

 

Tope

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