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CAPITULO III: Biología y Patología en la Mujer

La Impronta Hormonal desde la
Menarca hasta la Postmenopausia

Amelia Kornstein de Farré

La función reproductiva en la mujer está regulada por el delicado mecanismo del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal y las hormonas segregadas por el mismo.

Así, el hipotálamo emite pulsos de hormonas liberadoras de gonadotrofinas (GnRH) a la circulación portal, que estimula la producción de las mismas.

Estas hormonas son glicoproteínas formadas por dos cadenas de aminoácidos: alfa y beta, y al accionar en el ovario, inducen la producción de esteroides sexuales y la maduración del óvulo.

Las gonadotrofinas controlan la actividad intracelular a través de un receptor localizado en una membrana efectora. Los receptores ováricos de FSH, se encuentran principalmente en las membranas de las células granulosas, que son las responsables de la producción de estrógenos. Los receptores de LH se encuentran en las células de la teca, de la granulosa y del cuerpo lúteo del ovario.

Hay que destacar la función hipotálamo-hipofisaria que es en forma de pulsos y en número de 60 a 120 por minuto, y el rol del ovario como responsable del patrón cíclico.

Las hormonas producidas en células altamente especializadas, ejercen su acción en distintos órganos, donde se destaca la interrelación entre receptores hormonales y enzimas reguladoras.

Los niveles hormonales tienen constantes variaciones, estableciendo un papel de maduración desde el nacimiento hasta la senectud, regulando el ciclo menstrual. Este tiene una duración de 28 (± 7) días, presentando su mayor variabilidad en los años posteriores a la pubertad y en la premenopausia.

El ovario estimulado por las gonadotrofinas hipofisarias produce estrógenos, denominados estradiol, estrona y estriol, de potencialidad decreciente.

El estradiol es sintetizado por células de la granulosa a partir de precursores androgénicos, proporcionados por células tecales. Otro mecanismo de formación proviene de la conversión periférica de testosterona a estrógenos en el tejido adiposo.

Así los estrógenos pueden ser de origen glandular (adrenal u ovárico), o producto de la conversión periférica extraglandular y circulan a nivel plasmático en forma libre, o bien ligados a una proteína transportadora (SVG-Steroid hormone binding globuline).

Los estrógenos actúan sobre el desarrollo y funciones de los órganos reproductores femeninos e influyen en la duración de los ciclos y las características sexuales secundarias. En forma complementaria, tienen efectos metabólicos en todo el cuerpo.

En la pubertad, los estrógenos son los responsables de las modificaciones en el aparato genital, de la modelación del esquema corporal, y del cambio psicológico y emocional del comportamiento femenino.

Control Neuroendócrino del Ciclo Menstrual
El hipotálamo se activa a intervalos regulares, comportándose como un reloj neuronal, induciendo la liberación de GnRH hacia el sistema portahipofisario. Allí, esta hormona liberadora, interactúa con su receptor provocando la producción de LH y FSH de la parte anterior de la hipófisis.

Las gonadotrofinas inducen el crecimiento y maduración del folículo en los ovarios, los cuales aumentan la producción de estrógenos y progesterona.

A su vez, los estrógenos y progesterona, actúan sobre hipotálamo-hipófisis por un mecanismo de feed-back o retroalimentación.

En el día 13 del ciclo, los estrógenos gonadales aumentan sus niveles, y estimulan al hipotálamo-hipófisis, provocando la descarga de LH, y consecuentemente la ovulación (retroalimentación positiva).

Posteriormente, al aumentarse los niveles de progesterona, se inhibe la secreción de LH (retroalimentación negativa).

Debemos considerar otras acciones de los estrógenos:

a) Sobre el metabolismo óseo: inhiben la reabsorción ósea e influyen sobre el metabolismo de la vitamina D.
b) Sobre el aparato cardiovascular: regulan la función endotelial. Asimismo modifican el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos.

Se han detectado receptores hormonales estrogénicos en células musculares lisas de arterias coronarias y en las células endoteliales de diversos sitios, que provocan vasodilatación.

Además ocasionan retención hídrica y de cloruro de sodio.

La progesterona es producida a nivel ovárico, placentario y adrenal. Tiene acción sobre el aparato genital femenino y mamas, ejerce acciones termogénicas, y actúa sobre el metabolismo del agua con efecto antialdosterona.

En condiciones normales, los ovarios producen una pequeña cantidad de andrógenos, especialmente testosterona y androstenediona, y en menor proporción, hidroepiandrosterona. Estas hormonas tienen funciones anabólicas sobre el vello pubiano, pero su principal acción es sobre la líbido.

La adolescencia representa la etapa que transcurre entre la niñez y la madurez sexual, y quien marca el estado de transición es la pubertad, con la aparición de la menarca (primera menstruación). La pubertad está vinculada a la activación de las secreciones gonadales e hipofisarias, con cambios en las suprarrenales y en la secreción gonadotrófica.

Durante esta etapa de la vida, se elevan los niveles de FSH y LH, hasta valores de 11 y 12 mU/ml. Simultáneamente, aumentan los niveles de estrógenos y alcanzan en la fase pos menárquica, a los de la mujer madura (80 a 120 pg/ml). Es en este momento en que aparecen los mecanismos de feed-back negativo y positivo, y comienzan los ciclos menstruales.

La madurez sexual es la etapa de la vida de la mujer que se extiende desde la adolescencia hasta la menopausia. En el período reproductivo, la mujer logra su mayor desarrollo físico, psicológico y social.

Aparecen los ciclos bifásicos, estableciéndose las variaciones cíclicas de estrógenos que alcanzan picos máximos de 300 pg/ml en la ovulación. Las gonadotrofinas presentan picos máximos en el período preovulatorio de 20 a 25 mU/ml, y la LH se eleva de 50 a 70 mU/ml en el día 13 del ciclo y la progesterona exhibe valores que fluctúan desde valores mínimos en la fase folicular hasta alcanzar 10 a 15 ng/ml en la fase posovulatoria.

El período que sigue al de la madurez sexual es el de la menopausia, a la que definimos como la cesación permanente de la menstruación, originada por la claudicación de la actividad ovárica. La palabra menopausia deriva del griego "mens" que quiere decir mensualmente y "pausis" o interrupción. Esta etapa se inicia habitualmente entre los 47 y 53 años de edad.

La suspensión de la actividad endócrina del ovario es progresiva. Algunos autores llaman transición menopáusica, a las alteraciones de los ciclos con los síntomas y signos relacionados. Esta etapa es precedida por una fase de 3 a 11 meses, durante los cuales se observan diversos cambios, que se expresan en trastornos del ciclo y que se denomina premenopausia.

Debido a esta variabilidad de los ciclos menstruales el diagnóstico de menopausia es retrospectivo, ya que la mujer debe transcurrir un año sin menstruaciones para considerarla menopáusica. Hablamos de menopausia precoz si aparece antes de los 40 años de edad, y tardía si ocurre después de los 55 años. Sólo el 3% de las mujeres tienen la menopausia antes de los 40 años.

La postmenopausia es el período que se inicia a partir de la menopausia, extendiéndose desde la última menstruación hasta el agotamiento de la actividad hormonal ovárica, sin considerar si la menopausia fue inducida (quirúrgica) o espontánea.

Se utiliza la denominación de perimeno-pausia para referirse a la etapa comprendida entre un año antes, al iniciarse los cambios endocrino-lógicos, y un año posterior a la última menstruación.

Se denomina climaterio al período que transcurre entre la madurez sexual, y la senectud, incluyendo los períodos descriptos anteriormente (premenopausia, menopausia y posmenopausia), y, se refiere a la etapa de transición de la vida reproductiva a la no reproductiva.

En la menopausia se produce la claudicación de la actividad ovárica, siendo el punto de partida el aumento progresivo de la FSH y LH, y una creciente disminución del estradiol, y de un factor ovárico "mInhibina". Además la SHBG desciende por la disminución de síntesis de estradiol.

La testosterona se mantiene en los niveles premenopáusicos, con la posibilidad de un aumento de los andrógenos libres, que explican en esta etapa signos de virilización. El estradiol disminuye paulatinamente hasta alcanzar valores de 10 a 15 pg/ml. Recientemente (2005) se ha enfatizado el valor de los andrògenos no unidos a globulinas y de origen suprarrenal, como potencializadores de los factores de riesgo.

Durante la perimenopausia, los niveles estrogénicos fluctúan, pero la relación estradiol/estrona se invierte, pues ésta se convierte en el principal estrógeno circulante.

La producción de progesterona también disminuye progresivamente.

La postmenopausia se caracteriza porque la FSH alcanza valores de 2 a 20 veces superiores a la etapa reproductiva, y la LH se incrementa de 3 a 5 veces. Un valor de 35 mU/ml de FSH en plasma, es un indicador de postmenopausia.

Debemos recordar que los receptores estrogénicos se encuentran no sólo en las gónadas, sino también en cerebro, placenta, hígado, piel, colon, adrenales y huesos, en donde se detectan los cambios de esta privación estrogénica que ocasionan síntomas.

El síndrome climatérico produce en consecuencia diversos trastornos.

1. Neurovegetativos: sofocos, sudoración, cefaleas, zumbidos de oídos, vértigos, arritmias, meteorismo, parestesia, palpitaciones, hipertensión.
2. Del ritmo menstrual, en forma de polimenorrea, oligoamenorrea, hipomenorrea, hipermenorrea y metrorragia.
3. Tróficos, tales como vaginitis por atrofia, sequedad vaginal, hirsutismo, polaquiuria, dispareunia, micción imperiosa.
4. Psíquicos, tales como insomnio, labilidad emocional, irritabilidad, depresión, pérdidas de memoria, y síndrome del nido vacío.
5. Sexuales, que se expresan con dispareunia superficial y disminución de la libido.
6. Metabólicos, como obesidad, diabetes, osteoporosis, artropatías.

En la menopausia, además, se produce un cambio desfavorable en el perfil lipídico, ya que aumenta el colesterol total, el LDL-colesterol y los triglicéridos, mientras que disminuye el HDL-colesterol.

Hay que recordar que los estrógenos naturales tienen una acción directa sobre la pared vascular, determinando un aumento del flujo sanguíneo, y estimulando la producción de oxido nítrico endotelial. Asimismo, incrementan la producción de prostaciclina y disminuyen el tromboxano. Al disminuir los estrógenos en la postmenopausia se facilitan los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, como la hipertensión arterial, insulinoresistencia y obesidad.

Toda la sintomatología descripta mejora con la terapia hormonal de reemplazo, que se describe más adelante.

Recursos Terapéuticos en Climaterio
En los países occidentales industrializados, las mujeres mayores de 50 años representan el 17% de la población. Se estima que, para el año 2030, la población mundial de mujeres menopáusicas superará los mil millones.

Hoy la mujer que alcanza los 50 años, tiene una expectativa de vida de 32 años adicionales, es decir que aproximadamente el 40% de su vida transcurrirá en climaterio.

Esta realidad es la que incentivó al médico a desarrollar tratamientos de cuidado en la salud de la mujer en esta etapa de su vida, en la cual la deficiencia estrogénica provoca grandes alteraciones. Además de intentar reducir la morbilidad en la senectud, se debe poner especial atención en mejorar la calidad de vida de la paciente.

Si bien la menopausia es una condición fisiológica de la mujer, se considera actualmente que esta etapa es pasible de recibir tratamiento. Por este motivo ha surgido la terapia hormonal de reemplazo (THR) que se aplica en el tratamiento y prevención de los síntomas y patologías asociadas a la deficiencia de estrógenos.

La indicación actual de la THR es tratar el síndrome climatérico teniendo en cuenta los síntomas vasomotores, la atrofia urogenital y la calidad de vida. Los beneficios adicionales de la THR son la prevención de osteoporosis (fracturas de cadera, vértebras, etc), y la disminución de la incidencia del riesgo de cáncer de colon. También es implementada en la menopausia precoz, para corregir los síntomas psicoafectivos, trastornos de la sexualidad, y el envejecimiento cutáneo y del tejido conectivo.

Hasta el año 2002, otra indicación era la prevención de la enfermedad cardiovascular, pero luego de los estudios WHI en prevención primaria y HERS en prevención secundaria, dejaron de ser empleadas por sus riesgos potenciales. Al respecto es posible que vías de administración y dosis distintas de las utilizadas en los ensayos citados, puedan alcanzar diferentes resultados, pero hasta ahora no se han recogido suficientes evidencias.

Deben seleccionarse cuidadosamente las pacientes que estén en condiciones de recibir tratamiento hormonal de reemplazo, ya que no se pueden aplicar a todas las pacientes climatéricas (Figura III-1). Está específicamente indicado en aquellas pacientes que presenten marcados síntomas de carencia estrogénica, en la menopausia precoz y en pacientes con antecedentes que lo justifiquen y acepten iniciar y adherir esta terapia.

Analizaremos a continuación el uso de medicación hormonal y la no hormonal, como así también la influencia de la dieta y la actividad física.

El uso de la medicación hormonal y en especial los estrógenos, ocupan un lugar importante para tratar de prevenir, mitigar o postergar las patologías vinculadas a la menopausia.

Debemos recordar que en la etapa de madurez sexual, el ovario produce 17 beta estradiol, en niveles sanguíneos que oscilan de 40 a 400 pg/ml, y en la menopausia, estos niveles descienden a 20-30 pg/ml.

Para prevenir la osteoporosis, el requerimiento aproximado seria de 50 a 70 pg/ml de 17 beta estradiol.

Los niveles de estradiol y estrona fluctúan durante el ciclo ovárico, no así los de androstenediona, ya que ésta es producida fundamentalmente por suprarrenales y escasamente por el ovario. De su aromatización resulta la estrona que se convierte en el estrógeno más importante en la post menopausia.

El uso de estrógenos nos plantea diferentes interrogantes: tipo, vía de administración, esquema terapéutico, agregado o no de progestágenos, y duración del tratamiento.

Tipos de estrógenos
Podemos utilizar estrógenos naturales, sintéticos y semisintéticos.

Dentro de los naturales podemos citar: estradiol, estrona, estriol y estrógenos conjugados equinos que se obtienen de orina de yegua preñada y son sulfatos sódicos.

De ellos, el estriol es biológicamente el menos activo, y se lo utiliza en forma de crema vaginal para la atrofia urogenital. El estradiol es el compuesto más utilizado en THR.

Los estrógenos conjugados equinos tienen mayor potencia y un efecto más prolongado.

Otra variedad de estrógenos que se ha comenzado a utilizar son los estrógenos conjugados sintéticos y esterificados de origen vegetal, que contienen fundamentalmente sulfato de estrona. También existen otras variedades como los estrógenos semisintéticos, tales como el etinilestradiol, y sintéticos, como el estilbestrol. Los estrógenos sintéticos tienen mayor potencia, y actúan sobre las globulinas hepáticas. Elevan los factores VII y X (incrementando el riesgo de trombosis) y el angiotensinógeno que aumentan la tensión arterial.

Administración
Existen distintas modalidades de vías de administración: parenteral y oral.

Entre las primeras se encuentran cremas o geles percutáneos, parches transdérmicos, óvulos o cremas vaginales, aerosoles nasales, implantes subcutáneos, o por vía I.M.

Si utilizamos vía oral, la tercera parte del estradiol es transformado a estrona, que es menos activa y se excreta por bilis y orina. La relación estradiol/estrona se invierte, por lo que son menos potentes.

El primer pasaje hepático produce un aumento de SVG, una reducción en la actividad de antitrombina IH, y un aumento de la globulina transportadora de cortisol y de renina. Los estrógenos por vía oral actúan sobre el metabolismo lipídico, aumentando las lipoproteínas de alta densidad, pero no los triglicéridos.

Con respecto a la vía transdérmica en forma de parches, su principal ventaja es evitar el primer pasaje hepático, por lo que se necesitan dosis menores que en la vía oral. Tiene menor efecto sobre colesterol plasmático y no aumenta los niveles de triglicéridos.

Una alternativa a la vía transdérmica, la constituye la percutánea, en forma de gel o crema.

También se evita el primer pasaje hepático, pero la absorción presenta mayor variabilidad que la vía anterior.

La vía vaginal se utiliza principalmente en los casos de atrofia urogenital. El más usado lo constituye el estriol en crema, como así también cremas con estrógenos conjugados equinos, y óvulos de promestrieno. Sólo una pequeña parte de los estrógenos así administrados alcanzan la circulación sistémica, por lo que no tienen efecto sobre la densidad ósea, síntomas vasomotores, etc.

En el tratamiento con estrógenos, si la paciente no ha sido histerectomizada, debemos incorporar progestágenos en forma complementaria para prevenir la hiperplasia de endometrio.

Dentro de los progestágenos, contamos con la progesterona natural y las progestinas. La progesterona se la microniza para facilitar su absorción oral, carece de efectos androgénicos, respeta el perfil hidrocarbonado y lipídico, y tiene un efecto natriurético.

Se identifican distintas clases de progestinas, tales como derivados de 19 nortestosterona, el acetato de noretisterona, levonorgestrel, compuestos C-21 como acetato de medroxiprogesterona (MPA), megestrol, y un derivado de la espironolactona: la drospirenona.

Las progestinas por vía oral pueden disminuir los niveles de HDL colesterol dependiendo de las dosis utilizadas, y la MPA puede producir un efecto negativo sobre el perfil lipídico y el humor.

Podemos utilizar andrógenos en pacientes que no responden a una THR clásica. En aquellas que presenten intensos síntomas vasomotores podemos indicar andrógenos, observando un mejoramiento en el estado de ánimo, un aumento de la líbido, y en algunos casos efectos positivos en la memoria.

Se utilizan en combinación con los estrógenos, en pacientes muy seleccionadas, por sus posibles efectos virilizantes, alteración del perfil lipídico, aún con dosis bajas y cortos períodos de tiempo.

Esquemas de Tratamiento
Para la THR podemos utilizar distintos esquemas. Si la paciente es histerectomizada sólo utilizamos estrógenos sin agregado de progestágenos. Si la paciente tiene útero intacto, añadimos progestágenos para evitar la hiperplasia endometrial (Figura III-2).

Figura III-2

Además podemos utilizar estrógenos y progesterona cíclicas, como también estrógenos y progesterona continua, adaptando estos tratamientos a las características de las pacientes.

Duración
No hay un consenso al respecto. Anteriormente se la indicaba durante años, actualmente optamos por tratamientos a corto plazo (2 a 5 años), evaluando a los pacientes cada 6 meses e investigando sobre la mejoría de los síntomas, efectos colaterales, examen ginecológico y mamario.

Previo a instituir THR, se debe realizar una prolija historia clínica, examen ginecológico y mamario, colposcopía, Papanicolaou, mamografía y ecografía transvaginal. Además debemos conocer el perfil lipídico y la glucemia.

Alternativas
Podemos considerar otro tipo de medicación alternativa a la THR en los casos en que las pacientes no puedan recibir o tolerar THR.

La Tibolona que es un esteroide sintético, que posee una débil acción combinada estrogénica, progestacional y androgénica. Es eficaz en el tratamiento de los síntomas vasomotores, mejora el humor y la irritabilidad y tiene un efecto positivo sobre la líbido, la sequedad vaginal y dispareunia.

Aumenta la densidad mineral òsea (DMO) En el perfil lipídico disminuye los niveles plasmáticos de HDL colesterol, no modificaría o disminuiría los niveles de LDL colesterol y triglicéridos. En cuanto a la enfermedad tromboembólica parece no afectar la coagulación y aumentar la actividad fibrinolítica.

A nivel del endometrio, no produce hiperplasia y se comporta como antiestrógeno. Sobre las mamas, parece no aumentar la densidad mamaria (muy importante en el control mamográfico) ni tampoco el riesgo de cáncer de mama en mujeres con o sin antecedentes de neo mamario. Pueden producir efectos secundarios como aumento de peso, cefaleas y edemas en miembro inferior.

Otra alternativa en el tratamiento de la menopausia, lo constituyen los Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico, más conocidos como compuesto SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator). Se trata de sustancias no esteroideas, capaces de actuar como agonista-estrogénico o a la inversa como antagonista-estrogénico, dependiendo del tejido donde actúe y su unión con el receptor estrogénico (alfa o beta), que determina su respuesta.

De esta manera los SERM actúan como estrógenos antagonistas sobre el endometrio y mama, y como estrógeno agonista en el hueso, hígado y sistema cardiovascular.

Los SERM incluyen tres grupos:

a) derivados de trifeniletileno (clomifeno, tamoxifeno, toremifeno),
b) derivados del benzoditiofeno (tal como raloxifeno),
c) y un grupo de sustancias químicas heterogéneas que se hallan en investigación.

Con relación al raloxifeno, podemos efectuar diversas consideraciones. Aumenta la DMO (hueso), disminuyendo el riesgo de fracturas vertebrales. Sobre el sistema cardiovascular, produce una disminución significativa del colesterol total y LDL colesterol, disminuyendo los niveles de lipoproteína (a) y fibrinógeno, y aumentando los niveles de HDL. Puede incrementar levemente los síntomas vasomotores, y no tienen acción a nivel genitourinario.

También inhibiría la unión del estradiol a Receptores Estrogénicos (RE) en la mama y por ende la proliferación tumoral, pero pueden aumentar el riesgo de tromboembolismo venoso.

La indicación principal de los SERMs es la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, especialmente en pacientes >60 años que no son pasibles de THR ni presentan síntomas vasomotores intensos.

Hay otros tipos de tratamientos utilizados en menopausia sin ser sustancias esteroideas, pero se emplean en el caso de osteopenia y osteoporosis. Los bifosfonatos actúan inhibiendo la acción de los osteoclastos, y la reabsorción ósea. Dentro de este grupo podemos citar los alendronatos y el risendronato.

Como alternativa al THR, en pacientes que no desean o manifiesten intolerancia y contraindicación a la misma, podemos utilizar fitoestrógenos.

La farmacopea china utilizaba sustancias naturales derivadas de la semilla de soja que ejercían efectos favorables en los síntomas climatéricos Son componentes dietarios presentes en más de 300 plantas, con una estructura química semejante a los estrógenos, fenilnaftalenos, y buena capacidad de unión al RE. Tienen una actividad estrogénica débil (10:2) respecto al 17 beta estradiol.

Aquí incluimos las isoflavonas que poseen diversos compuestos como genistein, daidztein, y otros presentes en abundancia en la soja.

Los fitoestrógenos pueden ejercer efectos estrogénicos y antiestrogénicos de acuerdo a diversos factores tales como órganos diana y RE.

Disminuyen los LDL y triglicéridos, y aumentan el HDL.

Dentro del grupo de fitoestrógenos debemos considerar también la cimifuga racemosa, utilizada en países asiáticos para tratar los síntomas climatéricos, y que según ciertos estudios, reduciría el riesgo de enfermedad cardíaca.

Si bien la TRH con estrógenos constituye un arma eficaz para lograr reducir o eliminar los síntomas menopáusicos, en especial en mujeres con menopausia precoz, no todas las requieren o bien tienen limitaciones para su uso.

Debe estimularse en las pacientes menopáusicas la modificación de sus hábitos de vida (alimentación, actividad física), evitando factores de riesgo (tabaquismo), y asegurarse una ingesta adecuada de calcio.

Lo más importante en la THR es realizar un tratamiento personalizado, teniendo en cuenta la historia clínica de la paciente, brindándole la información adecuada para que persevere en el tratamiento. Además, se debe considerar la utilización de la menor dosis hormonal efectiva y durante lapsoslimitados.

Curiosamente la atención de los médicos, más que en las molestias propias de la menopausia, está centrada en la vinculación de la menopausia con síntomas y consecuencias alejadas tales como: osteoporosis, patologías vasculares, cáncer de mama y endometrio.

Es probable que sea necesario aguardar en los próximos años la finalización de diferentes estudios, para evaluar las indicaciones y limitaciones de la THR.

Publicación: Septiembre 2005

Tope

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