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CAPITULO III: Biología y Patología en la Mujer

Premenopausia, Diabetes y Riesgo Cardiovascular

A. Fernández

La ECV es la causa principal de muerte en la mujer, excediendo por lejos al cáncer. El problema se incrementa a medida que la edad aumenta, y se vuelve especialmente notable luego de la menopausia. Se piensa que el efecto protector de las hormonas ováricas 17 Beta-estradiol y progesterona, otorgan a la mujer una protección que carece el varón de la misma edad. En presencia de diabetes mellitus (DM), esta inmunidad está cancelada y el riesgo de ECV en la mujer premenopáusica (MP) con DM, se aproxima entonces al del varón.

También sabemos que la DM incrementa más el riesgo CV en la mujer que en el varón, por razones que aún se discuten.

En esta colaboración se revisan brevemente los FR que nos puedan suministrar alguna explicación del fenómeno. Además, se analiza la evidencia disponible sobre la probabilidad de que el desorden metabólico actúe reduciendo el nivel de estrógenos circulantes o interfiriendo con su actividad.

El descubrimiento y manejo de nuevas moléculas inflamatorias, especialmente las derivadas del tejido adiposo abdominal (adiponectinas), junto a una corrección más precoz y natural de la resistencia a la insulina (RI), mediante cambios en el estilo de vida y terapéuticas emergentes, como las PPAR Gamma ligandos (glitazonas), quizás en un futuro no muy lejano nos permitan una protección más eficaz. Un enfoque terapéutico específicamente dirigido a los FR de acuerdo al sexo, también debería tenerse en cuenta.

Epidemiología
La ECV es la principal causa de enfermedad y muerte en diabéticos. La mujer, es especialmente susceptible a sufrir DM y más del 70% de las mujeres diabéticas padecen alguna forma de ECV importante. Sabemos que la cantidad de muertes cardiovasculares se incrementa notablemente en la mujer luego de la menopausia y con la edad. Pero la ECV no es sólo un problema de la mujer mayor; cada año en EE.UU. 9.000 mujeres menores de 45 años sufren un IAM.

La mujer luego de los 45 años tiene dos veces más probabilidad de desarrollar DM que el varón.

La DM pone en un riesgo mayor de ECV a la mujer que al varón. En éste, la DM aumenta el riesgo entre 2 y 3 veces con respecto al no diabético, en la mujer lo hace hasta 7 veces. Con el Estudio Framingham (1983) reconocimos que "la DM es un FR más nocivo en la mujer", y luego, el Rancho Bernardo Study reveló que "la DM es mas fuerte predictor de riesgo para muerte coronaria que en el varón". También está demostrado que el IAM pone en un mayor riesgo de muerte a la mujer diabética en relación al hombre diabético y a la mujer no diabética.

FR para ECV y Sexo
Un comportamiento diferente de la DM en la mujer y la pérdida del beneficio estrogénico en presencia de DM, son dos determinantes a tener en cuenta para explicar la pérdida de protección que sufre la MP con DM con respecto al varón.

Los distintos FR tradicionales (HTA, HDL bajo, triglicéridos altos, LDL pequeñas, densas y más aterogénicas), un estado protrombótico anormal y nuevos FR no tradicionales, se asocian con la DM. Varios estudios han mostrado que aún luego de corregir los FR convencionales, la mujer diabética tiene un riesgo relativo mayor que el varón. El Strong Heart Study, demostró que comparado con el varón, la diabetes en la mujer se asocia a cambios más adversos, en varios de los FR, tales como: Colesterol HDL, Apo B, Apo A1 y tamaño de la LDL, lo que sugiere que el efecto combinado de ellos, empeora el perfil CV de la mujer diabética. Es llamativo que un HDL bajo y VLDL alto característico de la dislipidemia diabética es predictor de mortalidad coronaria en la mujer diabética pero no en el varón y en la mujer no diabética.

La MP tiene un perfil de riesgo menor que un varón de su misma edad. Esto, al menos en parte, es debido a los estrógenos. Si en presencia de DM esta protección es cancelada, surgen al menos dos preguntas: 1) ¿La DM interfiere con la protección estrogénica? y/o 2) ¿las mujeres diabéticas tienen menos estrógenos?. Parecen ocurrir ambas cosas. La RI, una característica fundamental de la DM Tipo 2 ha sido asociada con hiperandrogenicidad y disminución de la concentración de estrógenos en el plasma. Una de las consecuencias es la alteración de la capacidad vasodilatadora dependiente del Oxido Nítrico (ON), siendo llamativo que aún administrando estrógenos, los animales diabéticos no muestran la misma capacidad vasodilatadora en respuesta al ON que los no diabéticos, lo que sugiere que en la DM no sólo hay menos estrógeno sino que también la acción de los mismos está alterada.

Se ha demostrado que la hiperglucemia y los Productos Finales de Glicación Avanzada (AGEs) reducen la formación de ON inducida por el estradiol, aumentan el estrés oxidativo y activan al Factor Nuclear KB, un regulador pleiotrópico de muchos genes fundamentales, en el inicio de la respuesta inflamatoria a la injuria. Además, el ON regula la agregación plaquetaria y el remodelado parietal, dos mecanismos alterados en la DM.

Los estrógenos también tienen propiedades antiinflamatorias y se ha demostrado que la inflamación predice eventos CV en pacientes diabéticos y especialmente del sexo femenino.

El estudio no invasivo de la función endotelial y la medición de marcadores de inflamación, como así también el uso de drogas utilizadas en el manejo de los FR y de la RI con propiedades antiinflamatorias, pueden ser útiles en la prevención primaria de la MP con DM.

Manejo
Más de 100 millones de personas en el mundo sufren DM y el 95% de ellos son tipo 2.

Debido hasta ahora a la difícil concientización del cambio en el estilo de vida, que conduce a obesidad (especialmente abdominal), se estima que en 20 años más, esta cifra se incrementará en un 40%. Si bien la mortalidad CV ha declinado en mujeres no diabéticas, no ha sucedido lo mismo con la mujer diabética. Por ello se requieren terapéuticas que frenen esta tendencia. El primer paso debería consistir en la identificación temprana de la mujer susceptible a desarrollar DM. Esto puede lograrse mediante exámenes físicos y de laboratorio (glucosa, curva de tolerancia, insulinemia y lipemia), buscando el riesgo o la presencia de sindrome metabólico (SM). Una vez que una mujer es diagnosticada como portadora de SM o tiene FR para serlo, debería hacérsele conocer su alto riesgo de desarrollar DM, informarla del peligro que ello implica, e implementar cambios en su estilo de vida (disminución del peso corporal y ejercicio) mediante un programa de objetivos modestos a largo plazo (7 a 12% de reducción del peso en 6 a 12 meses y no menos de treinta minutos diarios de ejercicio moderado). Esta estrategia ha demostrado ser la más exitosa en relación al cumplimiento de los enfermos por largos períodos. En el Diabetes Prevention Program de EE.UU. y el Finnish Diabetes Prevention, se constató que con sólo disminuir un 10% el peso corporal, se reduce en un 50% la posibilidad de ser diabético.

Ciertas drogas que mejoran la RI, como el metformin y los PPAR Gamma ligandos, parecen retardar la aparición de DM, y disminuir el riesgo CV cuando el SM está presente, sin embargo, la evidencia disponible es insuficiente para recomendar su uso con otro objetivo, que no sea el de reducir la glucemia en el paciente diabético.

A todo ello debe sumársele un manejo estricto de los FR metabólicos (dislipidemia, HTA, RI, Estado Protrombótico e Inflamatorio).

Una vez que la DM está instalada, un control más estricto de la hiperglucemia y la dislipidemia, reducen el riesgo CV en la mujer diabética. El estudio de Framingham mostró que la insulina se asocia con más muertes CV en la mujer que en el varón, obligando a investigar la relación existente entre insulina y hormonas sexuales. Por otro lado, en el UKPDS se observó una leve disminución de las complicaciones macrovasculares en ambos sexos con el uso de metformina.

En el Heart Protection Study, las estatinas, demostraron ser beneficiosas en Prevención Primaria en diabéticos.

En contraste, el reemplazo hormonal, hasta ahora ineficiente, por lo menos espera nuevos estudios con nuevas estrategias para tener la última palabra.

Sin dudas, nuestra ignorancia sobre el mecanismo por el cual, el impacto de los FR tales como la DM es diferente en los distintos sexos, es el mayor escollo. Sin embargo, "esa ignorancia es el mejor estímulo" (P. Brugada, AHA, Orlando 2003) para investigar y aclarar este tema aún no resuelto y que nos conducirá a una mejor prevención en la mujer (sexoespecífica). El ATP III, acorde con esto, ya considera a la sola presencia de DM como alto riesgo similar al haber producido un evento vascular y establece como metas para el HDL Colesterol, valores diferentes según el sexo.

Publicación: Septiembre 2005

Tope

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