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CAPITULO III: Biología y Patología en la Mujer

Mi Opinión

César M. J. Serra

Desde la edad adulta y hasta la menopausia, la mujer tiene menor enfermedad ateroesclerosa, en cualquier nivel mensurable: carótidas, coronarias, aorta toráxica-abdominal y miembros inferiores. La excepción puede darse con la presencia de un fuerte FR como la DM o la hipercolesterolemia familiar. El cigarrillo solo o asociado a los ACOs y las trombofilias son trombogénicas pero no aterogénicas.

Si la menopausia es precoz (natural o quirúrgica) la ateroesclerosis coronaria también es prematura. Si la menopausia es natural y a la edad promedio (51 años) la mujer comienza a perder su "paraguas" protector representado probablemente por los estrógenos y comienzan a florecer los FR: DM, HTA, obesidad, cambios psicológicos, sedentarismo, etc., que culminan en una manifestación de insuficiencia coronaria aproximadamente una a dos década después. La incidencia de las manifestaciones ateroesclerosas se equipara e incrementa en los años siguientes, igualando y hasta superando a la del hombre (incidencia elevada y prolongada = prevalencia). La tasa de mortalidad por ECV en la mujer según se viera en el Capítulo I comienza a partir de los 65 años y alcanza su pico máximo luego de los 85. Revisando las CCG sucesivas de 100 mujeres y 100 varones realizadas recientemente en nuestra Institución, en pacientes sin IAM, BP o ATC previos pero estudiados por angor o isquemia, pudimos verificar como la incidencia expresada en la impronta cinecoronariográfica se incrementa con los años (Ver Capítulo V).

En el año 1966 el médico R. Wilson, escribió un libro de enorme influencia en la sociedad de aquellos tiempos "Mujer para siempre". Un panegírico sobre las bondades multiuso de la hormonoterapia femenina: desde las arrugas de la piel hasta la líbido y el mismo acto sexual (sequedad de la mucosa vaginal), protectora de huesos y del corazón y hasta reguladora del carácter. Sus consecuencias negativas: cáncer de mama y de útero y el TEPA quedaban opacados. Durante 30 años la inmensa mayoría de los médicos de familia, clínicos, ginecólogos y cardiólogos la convirtieron en el medicamento más recetado en los EE.UU. Se generalizó su uso no sólo por sus beneficios sino por la coparticipación de otros aliados: utilidad in vitro, notable resultados en animales (monos), mejoría de los lípidos sanguíneos en la época pre-estatinas, excelente resultados sobre los "golpes de calor" y molestias neurovegetativas, marketing agresivo y en consecuencia la exigencia o demanda de los mismos pacientes. Estudios observacionales importantes para su época como el de las enfermeras, que aún suministran datos útiles de seguimiento, lo avalaron. En síntesis, era una terapia casi sin detractores y en la que se estimaba un beneficio no inferior al 50% a nivel cardiovascular.

Quien escribe estas líneas y que por la década del ‘90 comenzaba a interesarse de la problemática de la enfermedad coronaria en la mujer, no podía excluirse de esta onda optimista. Sin embargo, no puedo olvidar las expresiones de la Dra. Prámparo que siempre hacia referencia, de acuerdo a su larga experiencia en el Hospital Posadas (Buenos Aires), de la alta incidencia del tromboembolismo entre las usuarias.

Y ahora expresaré mi opinión válida por lo menos hasta julio de 2005, mezcla de lectura, conferencias, práctica y algo de conocimiento.

Los estudios observacionales, que a veces son responsables de inducir tratamientos masivos aún en gente sana y en aras de hipotéticos beneficios, se les atribuyen:

a) Sobredimensionar beneficios y subestimar efectos negativos.
b) Seguimiento casi exclusivo en pacientes que han tenido buenos resultados. Incluso se especula que algunas muertes al inicio del tratamiento –hecho sólo notado al partir de los estudios randomizados- resultaba muy poco probable que se lo asociase a una terapia que a "priori" era cardioprotectora.
c) Las mujeres con adherencia al tratamiento eran "especiales": muy bien informadas, una elite con alto poder cultural, social y adquisitivo, más responsables y muy compenetradas en proteger su salud con controles periódicos de su TA y su colesterol, amantes del ejercicio y de dietas saludables que añadían un plus a su terapia hormonal ("sesgo de membresía").
d) Las pacientes tenían un IMC normal, menos de 25, y por ende bajo tenor estrogénico-endógeno, lo que automáticamente implica ser óptimas candidatas. Por ejemplo la medias del IMC en el estudio de las enfermeras fue de 24.3 mientras que las del WHI de 28.5 (sobrepeso).
e) La mayoría recibía solamente estrógenos y si se asociaba progesterona, se lo hacía en forma no continua, mientras que en los triales HERS y WHI todas las pacientes tuvieron un régimen de E+P, salvo las histerectomizadas.
f) Las pacientes de los estudios observacionales al ser reclutadas ya estaban bajo esta terapia. En el estudio de las enfermeras eran relativamente jóvenes (30 a 55 años) versus los 67 años del HERS e iniciaron su terapia no más allá del 2º año de dejar de menstruar. En el estudio WHI sòlo 1/3 del total de las pacientes tenían entre 50 a 59 años, pero la mayoría tardaron al menos 6 años para iniciar la TRH desde la menopausia. Es de destacar que en este grupo etario hubo menos menos eventos coronarios que entre los placebos (Figura III-7)

Experimentos sobre monas macacos demostraron una reducción en el 50% del tamaño de sus placas ateroesclerosas si se iniciaba el tratamiento hormonal inmediatamente después de la extirpación quirúrgica de sus ovarios, cualquiera sea la dieta a la que estuviesen sometidas. Por el contrario, si se instalaba dos años más tarde -que representarían 6 años en la mujer- no se constató ninguna reducción de sus lesiones.

Este es un aspecto básico a nuestro entender, tema que será ampliado en el Capítulo V. Hay un estrecho nexo entre la precocidad de iniciar la terapia y el grado de evolución de las lesiones a nivel de la pared arterial, íntimamente ligada a la edad. Se conoce gracias a la CCG que al menos 1/3 de las mujeres entre 30 y 40 años muestran ya irregularidades que denota lesiones subadyacentes, placas que luego de haber agotado su remodelamiento extrínseco, terminan por proyectarse hacia la luz arterial. Por otro lado, si empleamos hormonas se constata un aumento de la PCR, que es un marcador de inflamación y que precede a la destabilización de las lesiones. Las hormonas femeninas activan ciertas enzimas como la matriz metalloproteinasa, íntimamente relacionada a la licuación de la capa media de las arterias (aneurisma) y hecho biológico relacionado con la menstruación y el embarazo, donde el común denominador es la neoformación y autodestrucción de vasos y tejidos de la placenta. No debería llamar entonces la atención que si se administran hormonas a dosis elevadas, en edades inapropiadas y bajo formulaciones no naturales, puedan desestabilizar algunas de las múltiples placas fibroateromatosas en sus distintos estadios de evolución, que van poblando la íntima de la pared coronaria, en mujeres aún asintomáticas (WHI) o ya con antecedentes (HERS). Hay que recordar que ambos estudios muestran una mayor incidencia de infartos durante el primer semestre del tratamiento, pero ventajas a partir del 3º año en relación al grupo testigo. Es válido pensar un beneficio tardío en aquellas pacientes con o sin un sustrato previo propicio pero que resultaron finalmente más protegida que el grupo testigo, expuesto al correr de los años, que es el FR más importante en el sexo femenino. Entonces no nos puede sorprender que los pacientes del HERS hayan registrado 10 veces más eventos negativos que los del WHI.

En forma pragmática diríamos que es muy factible que una mujer que necesite de esta terapia, como, por ejemplo, por sus manifestaciones neurovegetativas que le impiden una vida social decorosa, la administración de hormonas desde la misma peri-menopausia a mínimas dosis y vía transdérmica (menos trombogénica) no desarrolle complicaciones coronarias, a no ser que sean consideradas a priori de alto riesgo (Figura III-8) de acuerdo a NHANES III.

Otro dato fundamental es cuánto tiempo hace que está bajo la terapia hormonal. La tasa de reinfarto es elevada en mujeres que la usan desde hace menos de un año. Ferraro verificó que las mujeres diabéticas con pocos meses de terapia y que recibían dosis iguales o mayores a 0.625 mg. de estrógeno, tenían el máximo riesgo. Personalmente creo que esta observación debe tomarse con ciertas reservas ya que ignoramos cuál era el estado de las coronarias en las pacientes al iniciar la terapia. El hecho concreto es que si esta mujer tiene más de un año de recibir hormonas, no registró complicaciones y la dosis fue la mínima, las posibilidades de un reinfarto son tres veces menores.

En el momento actual no hay ningún FR modificable que la medicina no sea capaz de corregir. Podríamos decir que la TRH no es necesaria salvo en la mejoría de la disfunción endotelial. Pero en el balance de beneficio vs. efectos indeseables, la balanza se inclina a favor de la segunda (Figura III-14). Vale la pena señalar sin embargo, de que los efectos negativos son menos impactantes cuando se los considera en forma individual (por ejemplo cuántos enfermos necesitamos tratar para que ocurra una complicación) que el RR de los grandes números de los trials.

Sin duda que los estudios randomizados han representado un gran progreso gracias a esos seguimientos aleatorios, estrictos (en el HERS alcanzó más del 95% durante 5 años !!!) que no sólo brindó resultados insospechados sino también una gran riqueza informática útil para poder elaborar nuevas estrategias, dosis, vías, tipo y combinación de hormonas, selección de pacientes en base a la edad, IMC, uso de marcadores de inflamación como vigías, etc.

Y para terminar: no nos asombremos de que sólo a nivel coronario los resultados fueron malos y en su etapa precoz. La pared coronaria no tiene nada de común con el hueso ni con la mama (el neo de mama es más frecuente del 5º año de tratamiento). El tromboembolismo mostró una meseta indeseable a lo largo de todo el estudio, porque las hormonas femeninas favorecen la coagulación, tal vez una expresión teleológica y relacionado con sangrados fisiológicos (léase menstruación y parto) ausentes en el varón. Ya nos advirtieron de ello los ACOs. Y con respecto a los ACV que también aumentan, aunque en forma más tardía, es muy probable que respondan también a un incremento de las trombosis, no tan propicias como en el territorio venoso.

En síntesis, desde el punto de vista CV el uso de hormonas en la mujer es una medida aceptable si se administra a pequeñas dosis, en forma precoz y en un periodo breve en aquellas con tufaradas de calor, insomnio y otras manifestaciones neurovegetativas que limitan seriamente su calidad de vida. Respecto a las que ya la están usando y habiendo atravesado sin problemas el periodo crítico e incierto del primer año, no es necesario interrumpir el tratamiento, salvo que tenga un evento agudo. Recuerde sin embargo, que no se recomienda su empleo prolongado, por el peligro del Ca de mama.

Publicación: Septiembre 2005

Tope

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