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Capítulo IV: Factores de Riesgo

Trombofilia

G. Gonzalez Achával, S. Ghione

 

Fisiología
La hemostasia es un mecanismo fisiológico que mantiene la fluidez de la sangre. La coagulación de ésta se desencadena en respuesta a estímulos que derivan de la injuria vascular y que permiten la adhesión y agregación plaquetaria. Las plaquetas activadas aportan fosfolípidos, los cuales permiten el ensamble de las proteínas plasmáticas de la coagulación. Los factores de la coagulación existen en plasma como proteínas inactivas, las cuales interactúan localizándose sobre los fosfolípidos plaquetarios y se activan unas a otras en un sistema que involucra complejas interacciones. La vía extrínseca de la coagulación se desencadena por la exposición del factor tisular endotelial y la vía intrínseca, por la exposición de cargas negativas del subendotelio. Ambas vías determinan la formación de Trombina, que convierte fibrinógeno en fibrina (Figura IV-20).

Figura IV-20

Tromboresistencia
Una serie de mecanismos que limitan la formación del coágulo se ponen en marcha simultáneamente con la activación de la coagulación (Figura IV-21).

Figura IV-21

1. La antitrombina III es una proteína sintetizada por el hígado, cuya función es la inhibición no sólo de la trombina (FIIa), sino también de las demás serinoproteasas de la coagulación: factor Xa, XIa, XIIa, IXa VIIa. Su inhibición por antitrombina se acelera en presencia de heparina (fraccionada o no fraccionada).

2. Sistema de la proteína C y S: en sitios vasculares intactos, la trombina actúa como "anticoagulante", poniendo en marcha el sistema anticoagulante de la proteína C. La trombina se une a un receptor endotelial, la trombomodulina, y pierde todas sus funciones procoagulantes. La trombina unida a trombomodulina convierte la proteína C en PCA, la cual cliva factor Va y factor VIIIa. La actividad anticoagulante de la PCA depende de otra proteína que actúa como cofactor: la proteína S. Tanto la proteína C como la proteína S son sintetizadas por el hígado y pertenecen al grupo de vitaminas K dependientes.

3. Sistema fibrinolítico: una serie de reacciones enzimáticas generan plasmina, una serinoproteasa responsable de la degradación de la fibrina.

Trombofilias
En el siglo XIX, Virchow reconoció tres importantes factores que explicaban la patogénesis de la trombosis: cambios en el flujo sanguíneo, en la composición de la sangre y en la pared de los vasos. En la actualidad, la trombofilia se define como la predisposición a la trombosis debida a alteraciones en la composición de la sangre y su origen puede ser hereditario o adquirido.

La trombofilia se sospecha clínicamente debido a que los pacientes presentan signos característicos. Los de mayor importancia son:

•  Historia familiar de trombosis.
•  Trombosis recurrente.
•  Trombosis a edad temprana (<45 años)
•  Trombosis idiopática.
•  Trombosis en sitios inusuales

Trombofilias Hereditarias
Hasta hace diez años, las deficiencias genéticas asociadas a trombofilias hereditarias incluían:
Déficit de antitrombina III, descripta por Egberg en 1965.
Déficit de proteína C, descripta por Griffith en 1981.
Déficit de proteína S, descripta por Comp en 1984.

Unidas, alcanzaban a explicar sólo de un 5 a un 10% de las trombosis idiopáticas. En 1993, Dahlback describió la "resistencia a la Proteína C Activada", lo cual cambió en forma marcada el diagnóstico de trombofilias. En una familia con varios miembros afectados de trombosis, observó una "resistencia del factor V" a ser degradado por la proteína C activada. En 1994, Bertina describió la mutación genética y la llamó Factor V Leiden. Con este último hallazgo las posibilidades de identificarlas se elevó a un 20-25%.

Finalmente, en el año 1996 se describió una mutación en el gen que codifica la protrombina (mutación 20210) que se asocia con un aumento del factor II en plasma y con eventos tromboembólicos.

La presentación clínica es diferente para cada defecto hereditario y puede verse amplificada por la presencia de factores adquiridos, como por ejemplo edad, cirugía o trauma, malignidad, etc. La TRH y ACOs representan también un factor de riesgo potencial «ligador» fundamental en el caso del factor V de Leiden, por el cual el riesgo de desarrollar trombosis aumenta 30 veces.

La prevalencia con la que estos defectos se presentan también es diferente. La fuerza diagnóstica es un concepto nuevo que asocia la idea de prevalencia con gravedad de los síntomas (Figura IV-22).

Figura IV-22

Trombofilias Adquiridas
Sindrome Antifosfolipídico (SAF)

El sindrome antifosfolipídico (SAF) es un desorden autoinmune definido por la asociación de anticuerpos antifosfolípidos (aFL) con trombosis arterial o venosa, pérdidas fetales recurrentes o trombocitopenia,

Los aFL son anticuerpos contra una gran variedad de fosfolípidos unidos a proteínas, dentro de las cuales la b2 glicoproteína I (b2GPI) y la protrombina son consideradas las más antigénicas.

Algunos de estos anticuerpos prolongan, in vitro, las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos y por tal razón su detección en el laboratorio es llamada "anticoagulante lúpico" (AL). Los anticuerpos que se unen a b2GPI unida a cardiolipina son denominados anticuerpos anticardiolipina y su determinación se realiza por técnica de ELISA (Figura IV-22).

Figura IV-22

Los aFL (anticoagulante lúpico y anticardiolipinas) son la causa más frecuente de trombofilia adquirida; alrededor del 15% de las trombosis venosas les son adjudicadas.

El SAF se clasifica como primario o secundario:
Primarios o idiopáticos: sin nexo a otra enfermedad de base.
Secundarios: asociados a enfermedad auto-inmune, neoplasias, etc.

Numerosos estudios han demostrado que pacientes con trombosis asociada a aFL tienen una muy alta tasa de recurrencia y por lo tanto requieren anticoagulación permanente.

Hiperhomocistinemia
Estudios epidemiológicos postulan que un aumento en los niveles de homocisteína en sangre (Hc) constituye un factor de riesgo independiente para la enfermedad aterotrombótica, afectando al sistema vascular arterial y venoso (Figura IV-24).

Figura IV-24

La Hc es un aminoácido producto intermedio en el metabolismo de la metionina (Figura IV-25) y su concentración sanguínea y urinaria está determinada por factores genéticos y adquiridos.

Figura IV-25

Como determinantes genéticos se describen dos alteraciones que aumentan la Hc en plasma:

1. Deficiencia de la enzima cistatión b sintetaza (CBS) que en su forma homocigota da lugar a hiperhomocisteinemia severa y homocisteinuria, caracterizada por retardo mental, insuficiencia cardíaca y muerte a edad temprana. En su forma heterocigota, da valores de Hc normales y sólo se manifiesta con el test de sobrecarga de metionina.

2.Variante termolábil de la metilentetra-hidrofolatoreductasa (MTHFR) frecuente en la población caucásica. Esta variable asociada a deficiencia de folatos causa valores elevados de Hc.

Factores Adquiridos
La deficiencia plasmática de folatos y de las vitaminas B6 y B12 conducen a hiperhomocisteinemia, por lo tanto, la ingesta dietaria y los suplementos vitamínicos deben ser evaluados a la hora de encarar un tratamiento para su reducción. Asimismo el fallo renal, hipotiroidismo, neoplasias, sindromes de mala absorción, alcohol, cigarrillo y edad avanzada aumentan los valores de Hc.

Trombofilia En La Mujer
En los últimos años ha cobrado una relevancia especial el estudio de la enfermedad tromboembólica en la mujer, especialmente en la edad fértil. El embarazo, las complicaciones obstétricas, los ACOs y TRH son aspectos del binomio trombofilia y sexo femenino que merecen un apartado especial. La eventual presencia de una trombofilia es importante de considerar en la planificación y tratamiento de futuros embarazos.

Gestación: Complicaciones
Las manifestaciones trombóticas asociadas a la trombofilia pueden afectar la circulación uteroplacentaria. Debido a esto, en los últimos años ha despertado un gran interés el estudio de la trombofilia, vinculándola con abortos, muerte fetal intrauterina, retardo del crecimiento intrauterino, eclampsia, abruptio placentae e infertilidad. Las mujeres con estas complicaciones deben ser testeadas, aún sin antecedentes de tromboembolismo. Los estudios están dirigidos tanto a investigar trombofilias adquiridas como hereditarias, siendo la más prevalente el sindrome antifosfolípido:

- Trobofilias hereditarias: Factor V Leiden / Resistencia a la proteína C activada, Homocisteína / MTHR, protrombina 20210, proteína C, Proteína S, Antitrombina III.
- Trombofilias adquiridas: Sindrome antifosfolípido: anticardiolipina IgG, IgM, anticoagulante Lúpico.

Algunos autores han encontrado además asociación entre complicaciones obstétricas y deterioro en la función fibrinolítica.

Es importante resaltar que las investigaciones no deben realizarse si la paciente está embarazada.

El hallazgo de una trombofilia define aspectos vinculados a la planificación y tratamiento de futuros embarazos. La identificación de una trombofilia ofrece la oportunidad de realizar profilaxis con heparina de bajo peso molecular y aspirina. El ácido fólico se usa además en aquellas mujeres con hiperhomocistinemia.

ACO y Trombosis
La acción protrombótica de los ACO está ligada a la alteración de proteínas de la coagulación (aumento de fibrinógeno, factor II, VII, X y VIII, disminución de inhibidores: proteína C, S y antitrombina III) que, en general son moderadas.

Recientemente, se ha descripto una resistencia a la proteína C activada, adquirida en mujeres que usan ACO y que se ha correlacionado con hallazgos clínicos de trombosis. Las bases moleculares de esta alteración son desconocidas. También se ha sugerido una disminución de la actividad fibrinolítica, pero no se conoce aún si este deterioro en la fibrinolisis tiene implicancias clínicas. La acción protrombótica parece relacionarse con el contenido de estrógenos, siendo por esto de menor riesgo los ACO de segunda generación. Los ACO de tercera generación han mostrado ser beneficiosos en cuanto a los cambios en el perfil lipídico, pero se ha visto que el riesgo de trombosis es mayor que con los de segunda generación. En líneas generales, se podría decir que si el riesgo de trombosis en una mujer es 1, la ingesta de ACO de segunda generación lo aumenta a 4 y los de tercera a 9. Es importante destacar que las mujeres con alteraciones genéticas, como el factor V Leiden o la protrombina 20210, multiplican su riesgo en 8 veces con la ingesta de ACO. (Figura IV-26)

Figura IV-26

La trombosis en portadoras de factor V Leiden que utilizan ACO se presenta generalmente durante los primeros meses de tratamiento. Actualmente se discute si debería estudiarse este factor de riesgo (factor V Leiden) antes de la utilización de los ACO.

La prevalencia de otras trombofilias hereditarias es mucho menor (proteína C, proteína S, antitrombina III) y ésto ha dificultado los estudios para analizar la interacción de estos defectos con el uso de ACO.

Actualmente existe consenso respecto de investigar trombofilias en aquellas mujeres con antecedentes personales o familiares de trombosis antes de indicar los ACO.

Trh y Trombosis
La TRH se usó durante mucho tiempo para mejorar algunos parámetros CV. Sin embargo, siempre se constató un aumento en complicaciones tromboembólicas. Serían necesarias más investigaciones que determinen si el aumento del riesgo se da en todas las mujeres que usan TRH o sólo en aquellas que son portadoras de una trombofilia. Al igual que con los ACO, el riesgo parece ser mayor en los primeros meses de uso, y en aquellas mujeres con antecedentes personales o familiares de trombosis.

 

 

Tope

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