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[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Conferencias de Miembros del Comité de Honor

"On being Amused"

Adolfo J. de Bold, OC, PhD, FRSC

Profesor Titular de Patología y Medicina de Laboratorio y de Medicina Celular y Molecular
Universidad de Ottawa
Laboratorio de Biología Celular y Molecular Cardíaca
Instituto de Cardiología de la Universidad de Ottawa
Ottawa, Canadá

Soy de la opinión que la palabra inglesa "amusing", que se puede traducir como "cómico" o "divertido", no tiene una traducción precisa al castellano cuando ésta se usa para describir un estado anímico. "Being amused" califica a un sentimiento describiéndolo como una subjetiva mezcla de cautivante, placentero y divertido. Este es el sentimiento que despertó en mí el aparente potencial de la droga descrita como el primero de los fármacos denominados inhibidores de vasopeptidasa: omapatrilat (Vanlev, Bristol Myers Squibb).

Omapatrilat tiene la propiedad de inhibir simultáneamente dos enzimas del tipo metaloproteinasas. Una de ellas es la endopeptidasa neutra EC 24.11 (EPN) - que cataboliza el factor natriurético atrial (ANF) - mientras que la otra es la enzima convertidora de angiotensina (ECA), responsable por la generación de angiotensina II (Figura 1).

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Fig. 1

La parte "amusing" es que, de esta manera, omapatrilat hace convergir dos descubrimientos con conexión argentina. Un descubrimiento es el de ANF1; 2, primer miembro que se descubrió de la familia de péptidos natriuréticos y el otro es el de la angiotensina, la cual se asocia con el trabajo de Braun-Menendez, Fasciolo, Muñoz, Leloir, Houssay y Taquini 3-5.

La primera vez que me enteré de una posible aplicación farmacéutica de la inhibición de la endopeptidasa neutra fue en una conversación con un científico de Searle de Inglaterra. Esto fue en el año 1991 cuando tuvimos una reunión internacional en Ottawa festejando los diez años del descubrimiento del ANF6. Los investigadores de esta compañía estaban trabajando con un inhibidor de la EPN en el área de analgesia. La bases farmacológicas de este enfoque reside en el hecho de que la EPN es responsable por el catabolismo de un gran número de péptidos7, incluyendo las encefalinas las cuales tienen propiedades analgésicas. Durante estas investigaciones se encontró que los animales tratados con el inhibidor de la NEP con el propósito de inducir analgesia, evidenciaban una natriuresis.

Esta pista y otras similares fueron seguidas por varias compañías farmacéuticas. Una de ellas fue Pfizer, que llevó a cabo ensayos clínicos humanos en los que nuestro laboratorio tomó parte 8. A partir de estos y otros estudios se hizo aparente que la inhibición de solamente la endopeptidasa neutra por estos compuestos no producían suficiente efectos clínicos favorables en insuficiencia cardiaca o en hipertensión.

Omapatrilat, fue en parte desarrollado por un equipo de Bristol Myers Squibb encabezado por Nick Trippodo , un científico que conozco desde hace muchos años dado que él empezó su carrera en la Clínica Oschner de Nueva Orleans en el campo de ANF. Este compuesto es un potente inhibidor con constantes de inhibición muy similares para la ECA y la EPN (6,0 nM y 8,9 nM, respectivamente)9-11.

Omapatrilat es tan o más efectivo que los inhibidores de ECA en varios tipos de hipertensión experimental y, además, potencia el efecto de ANF en cuanto a natriuresis y excreción urinaria de cGMP 12. Este último es un indicador del efecto de ANF sobre el riñón 13.

Hámsters cardiomiopáticos tratados con omapatrilat incrementaron su sobrevida media en 44%, lo cual se compara favorablemente con el incremento de solo 23% obtenido con captopril 14.

Estos datos pre-clínicos se reflejan en la clínica humana. En mas de dos mil pacientes tratados hasta ahora con omapatrilat, se han encontrado reducciones de más de 10 mm Hg en presión arterial sistólica pico y valle15; 16. Puede que esto ayude a alcanzar los nuevos, más ambiciosos blancos de tratamiento recomendados por la World Heart Organization y la International Society for Hypertension17. Similarmente, resultados presentados en varios congresos recientes hacen vislumbrar el uso de omapatrilat como un nuevo instrumento terapéutico que provee potentes efectos hemodinámicos beneficiosos y prolongados en insuficiencia cardiaca 16; 18-21. Es interesante que estos efectos se logran sin inducir activación de otros sistemas neurohormonales. La supresión de varios sistemas neurohormonales es una de las propiedades biológicas del ANF.

El desarrollo de omapatrilat es uno de los mejores ejemplos modernos del valor de la ciencia básica en la obtención de resultados que nos benefician. El descubrimiento del ANF se basó en la investigación de la naturaleza y función de gránulos de almacenamiento (que contienen el ANF) evidenciados por el microscopio electrónico en los cardiocitos atriales. Muy pocos creían hace veinte años que los gránulos atriales tendrían importancia alguna. Sin embargo, otra vez se demuestra que la inversión científica tiene que tener un saludable balance entre desarrollar lo que sabemos y en buscar por cosas que no podemos predecir. Esto no está por demás recordárselo de tiempo en tiempo a aquéllos que desarrollan políticas científicas de tal manera que no tomen muy seriamente sus capacidades de adivinar el futuro en lo que concierne a la ciencia básica.

Tope

Literatura citada:

1. de Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H: A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats. Life Sci. 1981;28:89-94
2. Flynn TG, de Bold ML, de Bold AJ: The amino acid sequence of an atrial peptide with potent diuretic and natriuretic properties. Biochem.Biophys.Res.Commun. 1983;117:859-865
3. Braun-Menendez E, Fasciolo JC, Leloir LF, Muñoz JM: La substancia hipertensora de la sangre del riñón isquemiado. Soc.Argent.Biol. 1939;15:420
4. Braun-Menendez E, Fasciolo JC, Leloir LF, Muñoz JM: The substance causing renal hypertension. J.Physiol. 1940;98:283
5. Muñoz JM, Braun-Menendez E, Fasciolo JC, Leloir LF: The substance causing renal hypertension. Nature 1939;144:980
6. de Bold AJ, Kuroski de Bold ML, Boer PH, Dubé G, Mangat H, Johnson F: A decade of ANF research. Can.J.Physiol.Pharmacol. 1991;69:1480-1485
7. Erdos EG, Skidgel RA: Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related regulators of peptide hormones. FASEB J. 1989;3:145-151
8. Kimmelstiel CD, Perrone R, Kilcoyne L, Souhrada J, Udelson J, Smith J, de Bold AJ, Griffith J, Konstam MA: Effects of renal neutral endopeptidase inhibition on sodium excretion, renal hemodynamics and neurohormonal activation in patients with congestive heart failure. Cardiology 1996;87:46-53
9. Fink CA: Recent advances in the development of dual angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase inhibitors. Exp.Opin.Ther.Patents 1996;6:1147-1164
10. Fink CA, Carlson JE, McTaggart PA, Qiao Y, Webb R, Chatelain R, Jeng AY, Trapani AJ: Mercaptoacyl dipeptides as orally active dual inhibitors of angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase. Journal of Medicinal Chemistry 1996;39:3158-3168
11. Robl JA, Sun CQ, Stevenson J, Ryono DE, Simpkins LM, Cimarusti MP, Dejneka T, Slusarchyk WA, Chao S, Stratton L, Misra RN, Bednarz MS, Asaad MM, Cheung HS, Abboa-Offei BE, Smith PL, Mathers PD, Fox M, Schaeffer TR, Seymour AA, Trippodo NC: Dual metalloprotease inhibitors: mercaptoacetyl-based fused heterocyclic dipeptide mimetics as inhibitors of angiotensin- converting enzyme. J.Med.Chem. 1997;40:1570-1577
12. Trippodo NC, Robl JA, Asaad MM, Fox M, Panchal BC, Schaeffer TR: Effects of omapatrilat in low, normal, and high renin experimental hypertension. Am.J.Hypertens. 1998;11:363-372
13. Yokota N, Bruneau BG, Kuroski de Bold ML, de Bold AJ: Atrial natriuretic factor significantly contributes to the mineralocorticoid escape phenomenon. Evidence for a guanylate cyclase-mediated pathway. J.Clin.Invest. 1994;94:1938-1946
14. Trippodo NC, Fox M, Monticello TM, Panchal BC, Asaad MM: Vasopeptidase inhibition with omapatrilat improves cardiac geometry and survival in cardiomyopathic hamsters more than does ACE inhibition with captopril. J.Cardiovasc.Pharmacol. 1999;34:782-790
15. Weber M: Emerging treatments for hypertension: potential role for vasopeptidase inhibition. Am.J.Hypertens. 1999;12(11) Pt.2:139S-147S
16. Weber MA, Chang PI, Reeves RA, Moulton K, Pouleur H: Antihypertensive dose response of omapatrilat, a vasopeptidase inhibitor, in mild to moderate hypertension. Am.J.Hypertens. 1999;12(Pt 2):122A(Abstract)
17. Guidelines Subcommittee:1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension. J. Hypertens. 1999; 17: 1179-1182
18. Liao W, Delaney C, Smith R, Lubin S, McNulty S, Davis K, Meier A, Uderman H: Supine mean arterial blood pressure (MAP) lowering and oral tolerance of BMS-186716, a new dual metalloprotease inhibitor of angiotensin converting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase (NEP), in healthy male subjects. Clin.Pharmacol.Ther. 1997;61:229(Abstract)
19. Ruddy M, Guthrie R, Papademetriou V, Moulton K, Saini R: The safety and 24-hour antihypertensive efficacy of the vasopeptidase inhibitor omapatrilat: a pilot study. Am.J.Hypertens. 1999;12(Pt 2):125A(Abstract)
20. Zusman R, Atlas S, Kochar M, Adler E, Levy E: Efficacy and safety of omapatrilat, a vasopeptidase inhibitor. Am.J.Hypertens. 1999;12(Pt 2):125A(Abstract)
21. Black HR, Chang PI, Reeves RA, Cooper W, Pouleur H: Monotherapy treatment success rate of omapatrilat, a vasopeptidase inhibitor, compared with lisinopril and amlodipine in mild to moderate hypertension. Am.J.Hypertens. 1999;12(Pt 2):26A(Abstract)

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