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[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Tratamiento antitrombótico en la angina inestable y el infarto No Q

Dr. Oscar Bazzino

I. Terapéutica antiplaquetaria

II.Tratamiento anticoagulante

Recomendaciones para el uso de la
aspirina o la ticlopidina

Heparina de bajo peso (HBP)

Inhibidores de los receptores GpIIb-IIIa.

Recomendaciones para la utilización de HBP en angina inestable/IAM no Q

Anticoagulantes orales

Antitrombinas directas

III. Tratamiento trombolitico

Referencias sugeridas

En los sindromes isquémicos agudos el trombo adyacente a la placa accidentada constituye el mecanismo precipitante del episodio de isquemia y la causa inmediata de las complicaciones más severas de la ateromatosis coronaria.(13,14). Ello explica el rol patogénico que se asigna a la agregación plaquetaria y a la trombosis coronaria en este sindrome.
El grado de alteración del endotelio influye sobre la severidad de la trombosis: la lesión superficial se asocia a una deposición limitada y transitoria de plaquetas, en tanto que la alteración más profunda expone el colágeno y otros elementos de la pared vascular, pudiendo generar trombosis oclusiva persistente. Por estas razones, la presentación clínica varía en función de la severidad del accidente de placa y de la magnitud de la trombosis concomitante .
El manejo de los sindromes isquémicos agudos incluye recursos variados como los procedimientos de revascularización y los fármacos anti-isquémicos, pero el papel de la terapéutica antitrombótica y antiagregante plaquetaria ha experimentado un notable crecimiento en los últimos años.

I. Terapéutica antiplaquetaria

Aspirina

El Estudio de la Administración de Veteranos es un ensayo multicéntrico doble ciego y controlado con placebo. Se incluyeron 1266 pacientes masculinos y se empleó una dosis de 324 mg. diarios de aspirina La incidencia de infarto de miocardio o muerte a las 12 semanas fue un 51 % menor en el grupo tratado con aspirina: 31 pacientes (5 %), comparado con 65 (10.1 %); p = 0.0005. El infarto de miocardio no fatal fué 51 % menor en el grupo con aspirina (3.4 % vs 6.9 %, p = 0.005).
No hubo diferencia con placebo respecto de intolerancia gástrica o complicaciones hemorrágicas.
En el Estudio Multicéntrico Canadiense se comparó el impacto de la aspirina ( 325 mg. 4 veces por día ), la sulfinpirazona, ambas o placebo, en 555 pacientes admitidos en unidad coronaria por angina inestable. Se informó una incidencia de muerte cardica o infarto de miocardio de 8.6 % en los pacientes que recibieron aspirina y 17 % en los restantes, representando 51 % de reducción del riesgo en dichos puntos finales(p = 0.008). Los efectos secundarios gastrointestinales, incluidos la hemorragia digestiva, fueron 29 % más frecuentes en los pacientes que recibieron aspirina. (P = 0.014).
En un estudio doble ciego controlado con placebo, Théroux enroló 479 pacientes con angina inestable. Con respecto a placebo la reducción del riesgo de infarto agudo de miocardio o muerte al cabo de los primeros 6 días en el hospital fué de un 71 %, (IC 95 % = 0.08-0.80)en los tratados con aspirina.
En el estudio ATACS, Cohen comparó aspirina, aspirina más heparina/warfarina, y heparina /warfarina en 93 pacientes hospitalizados por angina inestable. Los resultados sugierieron un beneficio de la combinación aspirina más heparina/ warfarina.
En el estudio del Grupo de Investigación de Inestabilidad en la Arteriopatía Coronaria ( RISC ) 911 pacientes masculinos con angina inestable o infarto de miocardio no Q, fueron randomizados a placebo o baja dosis de aspirina ( 75 mg. por día ). El análisis de los 796 pacientes mostró una reducción de muerte e infarto a los 5 días del 5,7 % a 2,5 %, ( riesgo relativo = 0.43; intervalo de confianza = 0.21-0.91), a los 30 días de 13,3 % al 4,2 %, (riesgo relativo = 0.31, intervalo de confianza = 0.18-0.43) y a los 90 días del 17 % al 6,5 % ( riesgo relativo 0.36, intervalo de confianza = 0.23- 0.57.
En el Analisis Colaborativo de los Ensayos con Antiplaquetarios el análisis combinado de 7 estudios con aspirina en angina inestable demostró una reducción significativa de eventos(O-E = – 49.1, 2p=0.00001).
En base a estas evidencias resulta claro el valor de la aspirina en la prevención del infarto agudo de miocardio fatal y no fatal en pacientes con angina inestable o infarto no Q, y por esta razón su empleo sistemático en estos pacientes es universalmente aceptado.
En pacientes con intolerancia o hipersensibilidad a la aspirina, puede emplearse la ticlopidina. El efecto inhibitorio máximo sobre la función plaquetaria ocurre sólo después 24 a 72 horas luego de la administración de 500 mg diarios. Los principales inconvenientes de la ticlopidina son las reacciones alérgicas y la neutropenia. La incidencia total de neutropenia se ha reportado en 2.5 % y la forma severa en 0.8 %. Por esta razón, en caso de administración prolongada es necesario el monitoreo hematológico periódico.

Recomendaciones para el uso de la aspirina o la ticlopidina

1.Comenzar con aspirina (250-500 mg. en forma masticable o soluble )

2.Continuar con aspirina ( 75-125 mg. recubierto o preparación buffer) diariamente y por tiempo indefinido si es bien tolerada.

3.La ticlopidina ( 250 mg. dos veces por día ) es un agente alternativo en pacientes con intolerancia a la aspirina. Se recomienda la infusión de heparina simultánea en los primeros días.

Tope

Inhibidores de los receptores GpIIb-IIIa.

Experiencia como coadyuvantes de la angioplastía coronaria

Durante la angioplastía las complicaciones trombóticas son habituales como consecuencia de la disrupción del endotelio ocasionada por el procedimiento.

Abciximab(ReoPro)

Este compuesto actúa como un bloqueante no competitivo irreversible de los receptores plaquetarios GpIIb-IIIa. Un bolo de 0.25 mg/kg ocupa 80 % de los receptores, aumenta el tiempo de sangría a > de 20 minutos e inhibe completamente la agregación.
En el estudio EPIC 2099 pacientes de alto riesgo fueron randomizados a una de tres ramas:

  1. bolo e infusión de placebo,
  2. bolo de 0.25 mg/kg de abciximab seguido por infusión de placebo
  3. bolo de 0.25 mg/kg de abciximab seguido de una infusión de 10 g / min.

En comparación con el grupo placebo, en el grupo que recibió el bolo y la infusión de abciximab se encontró una reducción de 35 % (13.1% vs 7.7 %, p=0.008) en la tasa de un punto final combinado de muerte, infarto no fatal y recurrencia de isquemia . Al mismo tiempo se observó un exceso de complicaciones hemorrágicas en el grupo con tratamiento activo.
Debido a los resultados de EPIC, se supuso que la heparina ajustada por peso podía reducir la tasa de complicaciones hemorrágicas sin comprometer la eficacia del esquema terapéutico. Como consecuencia se originó el ensayo EPILOG , en el que se incluyeron pacientes sometidos a angioplastía de bajo y alto riesgo. La heparina fué utilizada ajustada por el peso y con dos esquemas, uno de baja dosis y otro a la dosis habitual.
Los pacientes furon randomizados a tres ramas:

  1. bolo de placebo más infusión de heparina (ACT>300 seg).
  2. Abciximab, bolo de 0.25 mg/kg e infusión de 12 horas de 0.125 m g/kg/min más heparina (ACT>300seg)
  3. Igual que la rama anterior pero con heparina ajustada para no exceder ACT de 200 seg. Se incorporaron técnicas para reducir las complicaciones hemorrágicas como la remoción precoz de la vaina utilizada para el acceso percutaneo, y el mayor cuidado de la arteria femoral en el sitio de la punción.

El tratamiento con abciximab redujo significativamente la incidencia de la muerte, el infarto o la necesidad de revascularización urgente a 30 días(RR 56%, 5.2 % vs 1.7 %, p < 0.001). Un hallazgo importante fué la ausencia de exceso de complicaciones hemorrágicas en la rama activa. El efecto terapéutico se mantuvo en el seguimiento a 6 meses.

Capture es el primer estudio con Abciximab destinado a explorar el efecto como coadyuvante de la angioplastía en el subgrupo de mayor riesgo: la angina refractaria. Luego de la angiografía, 1265 pacientes recibieron por randomización una infusión de abciximab o placebo durante las 18-24 horas que precedieron a la angioplastía y hasta 1 hora después. A 30 días el punto final combinado de muerte, infarto, o intervención urgente por isquemia se redujo a 11.3 % comparado con 15.9 % en la rama placebo(p=0.012).

Los ensayos EPIC, EPILOG y CAPTURE se asociaron a baja tasa de utilización de stents . Por lo tanto, era posible que los resultados de estos estudios se modificaran significativamente por la introducción de este elemento. En respuesta a ello, se realizó el estudio EPISTENT en el que los pacientes incluidos eran candidatos a PTCA urgente o programada y técnicamente aptos para implante de stent . Fueron randomizados 2399 pacientes a 3 ramas:

  1. Bolo e infusión de Reopro más heparina en bajas dosis(ACT>200 seg)
  2. Stent más heparina a dosis habituales (ACT >300 seg)
  3. Stent más Reopro en bolo e infusión, más heparina en bajas dosis(ACT>200seg).

El punto final primario de muerte/infarto/revascularización urgente a 30 días, se redujo de 10.8 % en el grupo placebo a 5.3 % con la combinación Reopro/stent (reducción de 51 %, p<0.001), y a 6.9 %(reducción de 35.8 %, p<0.007) con la combinación Reopro/angioplastía.

Con respecto al analisis de seguridad, la hemorragia mayor no fue diferente en los tres grupos (2.2 %, 1.5 % y 1.4 % respectivamente). Tampoco hubo diferencias en la tas de hemorragia menor .

Tirofiban

Restore (49) fue el primer estudio con Tirofiban en la angioplastía. Se randomizaron 2139 pacientes referidos a angioplastía o aterectomía dentro de las 72 horas de presentación de un sindrome isquémico agudo. En el momento de iniciar el procedimiento, se administró un bolo de tirofiban seguido por una infusión de 36 horas. Todos los pacientes recibieron aspirina y heparina. Aunque el punto final primario (una combinación de muerte, infarto o necesidad de revascularización a 30 días) experimentó una reducción muy clara a 48 horas y 7 días, se observó una reducción no significativa del punto final primario a 30 días de 16 %. No hubo aumento del sangrado por el tratamiento activo.

Eptifibatide

En el estudio IMPACT II (50)la droga utilizada fue eptifibatide(Integrelina). Los pacientes seleccionados eran todos candidatos a angioplastía programada o urgente, los que fueron asignados por randomización a tres ramas: placebo(n=1328), eptifibatide 135m g/kg en bolo e infusión de 0.5 m g /kg-1/min-1(n=1349), ó eptifibatide 135m g/kg en bolo e infusión de 0.75 m g /kg-1/min-1(n=1333). El punto final primario de muerte/infarto/cirugía no planeada o necesidad de stent por cierrre súbito o repetición de angioplastía, se verificó en 11.4 % de los pacientes placebo, comparado con 9.2 % y 9.9 % en los grupos con eptifibatide. Con respecto a placebo, en la rama con dosis 135/0.5 el OR fue de 0.79 (0.61-1.01), p=0.063, y en el esquema 135/0.75 de 0.86 (0.67-1.10), p=0.22. Ninguna de las diferencias alcanzó el nivel de significación. No hubo aumento de las complicaciones hemorrágicas con la medicación activa. La falta de efecto, en comparación con los resultados con abciximab, se explica según los autores por la corta vida media de eptifibatide o quizá por una dosis insuficiente

Interpretación global de los estudios con inhibidores GpIIb-IIIa en angioplastía

En la figura 1 está graficado el efecto en cada uno de los estudios analizados(OR± IC 95 %) y tambien una estimación del efecto global.

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Figura 1: Odds Ratio en los estudios de bloqueantes de los receptores GpIIb-IIIa como coadyuvantes de la angioplastía. El efecto global (Logit)es consistente e indica una reducción de riesgo significativa a favor del tratamiento activo.

En conjunto, la información de estos estudios indica que en pacientes sometidos a una angioplastía, el agregado de estas drogas al tratamiento habitual con aspirina y heparina, genera un beneficio clínicamente relevante en los resultados a 30 días, (fig 1). Los resultados de EPISTENT sugieren que este efecto se verifica también en los procedimientos que incluyen un stent.

Experiencia con inhibidores GpIIb-IIIa en el tratamiento medico de la angina inestable

Tirofiban

El estudio PRISM es un ensayo multicéntrico con 3231 pacientes, destinado a probar la eficacia de una infusión de tirofiban de 48 horas, comparada con heparina IV en pacientes con angor inestable /IAM no Q tratados con aspirina. .
En este estudio, Tirofiban redujo el punto final combinado de infarto/muerte/isquemia recurrente a 48 horas de 5.9 % a 3.8 % (OR 0.63 , IC 95 %=0.45-0.88, p<0.007). El tratamiento con tirofiban se asoció a una reducción de la muerte a 30 dias de 3.6 % a 2.3 % (p=0.020).
El estudio PRISM PLUS incluyó 1570 pacientes con angina inestable/IAM no Q (en este caso de alto riesgo), que fueron randomizados a tratamiento durante 72 horas con heparina IV en infusión continua o a un tratamiento combinado de tirofiban más heparina. Todos los pacientes recibieron además aspirina, 325 mg/ día.
Existió la recomendación de evitar procedimientos en las primeras 48 hs y al mismo tiempo se estimuló la realización de una cinecoronariografía al terminar el tratamiento agudo, para continuar con angioplastía o cirugía coronaria si estuvieran clínicamente indicadas. El tratamiento se extendió por 71.3 ± 20 hs en ambos grupos, y se realizó una angioplastía en 31 % de los casos y cirugía coronaria en 22.8%.
Con respecto a la heparina sóla, el punto final primario de IAM/muerte/isquemia recurrente a 7 días, se redujo con la combinación de tirofiban/ heparina de 17.9 % a 12.9 %( RR 0.68, 95% CI 0.53-0.88, p=0.004). El beneficio se verificó también a los 30 días y a los 6 meses.
Con respecto a la seguridad, ningún paciente sufrió una hemorragia cerebral o murió por efecto de la medicación .La trombocitopenia fue infrecuente y se resolvió rapidamente con la interrupción de la medicación.

Lamifiban

El estudio PARAGON comparó 2 dosis de Lamifibam (1 µ /kg y 5 µ /kg) contra heparina . No se observó diferencia significativa a 30 días En cambio, a los 6 meses hubo una reducción significativa en los pacientes tratados con Lamifibam a bajas dosis.

Eptafibatide

El estudio de mayor dimensión con drogas antagonistas de los receptores plaquetarios GpIIb-IIIa es el ensayo PURSUIT(54).
En este estudio 10947 pacientes con angina inestable /IAM no Q, cambios del segmento ST, la onda T o elevación enzimática y menos de 24 horas del último episodio de dolor, fueron randomizados a recibir Integrelina a baja dosis(bolo de 180 µ /kg e infusión de 1.3 µ /kg/min), integrelina a alta dosis(bolo de 180 µ /kg/min e infusión de 2.0 µ /kg/min) ó placebo.El tratamiento se extendió por 72-96 horas. El punto final primario de eficacia (muerte/infarto a 30 días), se redujo de 15.7 % a 14.2 % (p=0.042). No hubo exceso de accidente vascular cerebral y sólo un ligero exceso de hemorragia.

Análisis global de los estudios "4P"(PARAGON, PRISM, PRISM PLUS y PURSUIT)

Es interesante agrupar los resultados de estos 4 grandes estudios para observar la tendencia global. El gráfico nº .2 muestra el resultado de este análisis(las barras representan el OR± IC 95 %):

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Figura 2. Odds Ratio(OR) en los estudios de inhibidores GpIIb-IIIa en la angina inestable. El analisis combinado (Logit) indica un efecto significativo pero de poca magnitud a favor del tratamiento. El resultado de PRISM-PLUS tiene influencia importante en el efecto combinado

Como se observa en la figura, el efecto global consiste en un 12 % de reducción de eventos. El efecto más importante se observó en el ensayo con pacientes de mayor riesgo( PRISM PLUS ). Por lo tanto, al igual que ocurre con otras terapéuticas, el beneficio producido por estos nuevos agentes probablemente tenga relación con el riesgo propio del paciente.

Trombocitopenia

Durante el tratamiento EV con estas drogas la incidencia reportada de trombocitopenia ha sido baja. El mecanismo involucrado se desconoce y puede ser diferente en los distintos compuestos.

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II.Tratamiento anticoagulante

Experiencia clínica con heparina no fraccionada

El primer estudio evaluando el rol de la heparina en la angina inestable fue realizado en 1981 por Telford y colaboradores comparó factorialmente heparina ( 5.000 U IV cada 6 horas administrada en bolo ) con atenolol, con ambos, o con ninguno, en una serie de 400 pacientes con angina inestable clásica e infarto no Q . Con respecto a placebo, la incidencia de infarto transmural se redujo con heparina de 15 a 3 %, p = 0.024.
Los investigadores del Montreal Heart Institute confirmaron el impacto benéfico de la infusión de heparina en 1988. En este estudio doble ciego los pacientes con angina inestable fueron sometidos a tratamiento con heparina (bolo IV de 5000 U seguido de una infusión continua de 1000U/hora IV durante 6 días), aspirina (325 mg dos veces al día), combinación de ambos o placebo.
Con respecto a placebo, el tratamiento con heparina mostró una disminución de la angina refractaria de 23 % a 8 %, (riesgo relativo = 0.31, intervalo de confianza = 0.14-0.68, p = 0.002), y del infarto de miocardio luego de la admisión de 11.9 a 0.8 %, (riesgo relativo = 0.06, intervalo de confianza 0.01- 0.49, p < 0.001).
En comparación con los datos de Théroux, en el estudio RISC no se halló una reducción en el infarto de miocardio no fatal o la muerte con el empleo de heparina IV. Este estudio empleó un régimen diferente para la administración de heparina (5000 UI IV en bolo cada 6 horas durante 4 días) y no se inició el tratamiento hasta una mediana de 33 horas luego de la hospitalización. Sin embargo, el grupo tratado con la combinación de aspirina (75 mg. ) y heparina fué el único que redujo significativamente el porcentaje de eventos a los 5 días. La combinación de aspirina y heparina provee la ventaja teórica de potenciar los efectos anticoagulante y antiplaquetario No hubo diferencias significativas de sangrado en los diferentes grupos con aspirina, heparina o la combinación.
En el estudio de Holdright se comparó el efecto sobre la isquemia silente de la aspirina sóla contra aspirina y heparina, en 285 pacientes con angina inestable. La aspirina se administró IV durante 48 horas y según KPTT. Ninguno de los dos tratamientos demostró superioridad para reducir la isquemia silente o los eventos clínicos.
En un intento de determinar con mayor certeza el valor potencial del tratamiento con heparina., Oler y colaboradores realizaron un meta-análisis de los ensayos que comparaban heparina con aspirina en pacientes con infarto no Q o angina inestable (Figura 3).

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Figura 3: Se incluyeron 6 estudios con 1353 pacientes en total. El resultado global Fig 3. Odds Ratios de los estudios con heparina en la angina inestable. Globalmente se observa un efecto no significativo en la tasa de IAM o muerte de los 6 estudios en el punto final de infarto o muerte durante el tratamiento fue negativo, aunque en el borde de la significación. (7.9 % vs 10.4 %, OR .67, IC 95 % 0.44-1.02, p=0.06).

Recomendaciones para el empleo de heparina en angina inestable e infarto no Q

1.Heparina, (bolo de 5000 U o bolo de 80 U/kg. seguido por una infusión de 1000 U/h o 18 U/kg/hora). Mantener un tiempo de tromboplastina parcial activado ( APTT ) de 1.5 a 2.5 veces el valor de control, hasta ubicar el valor entre 50 y 75 segundos, con el primer APTT en 4 a 6 horas, y diariamente luego de la iniciación de la infusión.

La heparina se recomienda para:
a) pacientes que ingresan con patente clínica de alto riesgo
b) pacientes con síntomas isquémicos que no responden al tratamiento convencional (beta-bloqueantes, nitratos, bloqueantes cálcicos y aspirina).
Se recomienda mantener la terapéutica por 72 horas

Tope

Heparina de bajo peso (HBP)

Experiencia clínica con HBP

Una de las primeras experiencias clínicas con este tratamiento se llevó a cabo en nuestro país. En un estudio abierto de pacientes con angina inestable, Gurfinkel y col demostraron menores complicaciones en los pacientes con angina inestable tratados con HBP.
El estudio FRISC es un ensayo doble ciego controlado con placebo.El tratamiento activo consistió en 120 UI/kg de dalteparina por vía subcutanea 2 veces al día durante 6 días, seguidas de 7500 UI SC por los siguientes 35-45 días. Se incluyeron 1506 pacientes con angina inestable o infarto no Q y se consideró punto final primario la muerte o el infarto en los primeros 6 días.
En la etapa aguda (<6 días) la incidencia de eventos fué de 4.8 % en el grupo placebo y de 1.8 % en los tratados con dalteparina, (riesgo relativo = 0.37, intervalo de confianza 95 % = 0.20-0.68).
En cambio, a los 4-5 meses el efecto protector de la dalteparina había desaparecido, atribuyendose esta observación al aumento de los procedimientos de revascularización en el grupo placebo o a una reactivación de la inestabilidad al suspender el tratamiento.
No obstante, la pregunta más importante se refiere a la comparación con el standard terapéutico actual: la heparina no fraccionada
En el estudio FRIC un total de 1482 pacientes con angina inestable o infarto no Q tratados con aspirina, se randomizaron a tratamiento abierto con heparina durante 6 días versus dalteparina (120 UI/kg SC dos veces al día). En la fase doble ciego entre los días 6 y 45, se administró dalteparina(7500 UI SC cada 24 hs) o placebo,  A 6 días no hubo diferencias significativas en la combinación de muerte, infarto o recurrencia de angina.(7.6 % vs 9.3 % en el grupo dalteparina, RR 1.18, 95% CI 0.84-1.66), y tampoco en el seguimiento ulterior a 45 días (12.3% en ambos grupos). La conclusión de este ensayo es que ambos esquemas terapéuticos son equivalentes. La críticas a este estudio son tanto el diseño abierto de la fase inicial, como la baja dosis de HBP empleada en la fase post-hospitalaria.
La enoxaparina tiene un alto cociente de actividad anti-X/anti IIa por lo que ofrece la ventaja de una inhibición de la cascada de anticoagulación a un nivel más precoz que el de la heparina no fraccionada, generando una reducción combinada de la generación de trombina y de la trombina formada. No obstante, la potencia antitrombina es relativamente baja, lo que deja trombina circulante en disponibilidad para la hemostasia sistémica. Por ello , al menos en teoría, son mejores las heparinas con mayor cociente anti-X/anti-II. La posibilidad de ajustar la dosis de enoxaparina por peso es una ventaja adicional sobre otras heparinas de bajo peso que potencialmente puede significar una utilización más segura.
La comparación entre heparina IV y enoxaparina fué el motivo de ESSENCE . En este estudio doble ciego controlado con placebo, 3171 pacientes con angina inestable o IAM no Q tratados con aspirina y con un episodio de angina dentro de las 24 horas previas, recibieron 1mg/kg de enoxiparina SC c/12 hs o heparina IV ajustada por el KPTT. El tratamiento se extendió en promedio por 2.6 días. El punto final primario se planteó a 14 días. El riesgo de muerte, infarto o angina recurrente disminuyó significativamente con enoxiparina, de 19.8 % a 16.6 %, p=0.019. A 30 días la diferencia se mantuvo significativa. La incidencia de sangrado fue superior en los pacientes tratados con enoxaparina pero el sangrado mayor fué similar,(6.5% vs 7.0 %, p=NS).
Este es el primer estudio que demuestra superioridad del tratamiento con HBP sobre la heparina IV en la fase aguda, aunque no aportó evidencias acerca de la posibilidad de reducir las complicaciones isquémicas más allá de la misma.
Este interrogante es el fundamento del estudio TIMI 11B, un estudio multicéntrico comunicado recientemente(70). Se trata de un ensayo doble ciego, para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con enoxaparina durante 35 días en pacientes con angor inestable /IAM no Q.
Todos los pacientes recibieron aspirina y fueron asignados por randomización a uno de dos tratamientos(A y B) que comprenden una fase aguda(intrahospitalaria) y una fase crónica(post-hospitalaria):

En fase aguda:

A. Heparina no fraccionada, bolo IV de 70 UI/kg seguida de infusión de 15 UI/kg/hora . La infusión de heparina se mantuvo un mínimo de 72 hs. B. Enoxaparina , bolo IV de 30 mg/kg seguido de 1 mg/kg SC cada 12 horas desde la admisión hasta el alta. La enoxaparina (o el placebo respectivo) ajustada por peso, se administró hasta el día 8 o el alta, y se siguió luego con una dosis fija de 60 mg c/12hs si el peso era mayor de 65 kg ó 40 mg c/12 hs si era menor de 65 kg.

En fase crónica:

A. Placebo SC desde el alta al día 43.

  1. Enoxaparina 1 mg/kg SC cada 12 horas desde la admisión hasta 43 días

El punto final primario fué una combinación de muerte, infarto no fatal o isquemia severa que requiriese revascularización hasta el día 14.
Los resultados preliminares son los siguientes:

Resultados agudos

Heparina 

Enoxaparina

RR

p

n

1936

1938

Muerte/IAM/revasc  

14.2 %    15.0%  15%   0.03

Resultados a 14 días

Heparina 

Enoxaparina

RR

p

n

1200          

1200

Muerte/IAM/revasc 

19.6 %

17.3 %

     12 %

0.049

Hemorragia mayor

1.5 %  

2.9 %

0.02

Estos resultados confirman los hallazgos de ESSENCE, en el sentido de que en la fase aguda la administración de enoxaparina resulta discretamente superior a la de heparina. En cambio, en la fase crónica el agregado de enaxaparina no fué más eficaz que la aspirina y por el contrario, su utilización puede asociarse a un exceso de hemorragia.
En el estudio FRAXIS estas preguntas volvieron a examinarse en pacientes con angina /IAM no Q y un episodio de dolor en las últimas 48 horas. Los tratamientos ensayados fueron: A)Heparina(bolo de 5000UI y luego infusión por 6 días), B)Fraxiparina(Bolo de 86 AXa UI/Kg seguida por 86 Axa UI/Kg dos veces al día durante 6 dias.) y C) Fraxiparina. (Bolo de 86 Axa UI/Kg seguida por 86 Axa UI/Kg dos veces por día durante 14 días).
Todos recibieron Aspirina. Se observaron los siguientes resultados:

Heparina Fraxiparina Fraxiparina
n 1151 1166 1151
Duración del tratamiento (días) 5.2 5.2 11.9
Muerte/IAM/angina rec-ref (%)
6 días 14.9 13.8 15.8
14 días 18.1 17.8 16.0
3 meses 22.2 22.3 26.2
Muerte/IAM 3 meses 7.9 8.6 8.9
Revascularización 3 meses 29.4 28.6 30.0
Hemorragia mayor
6 días 1.1 0.7 1.3
14 días 1.6 1.5 3.5
3 meses 2.4 1.9 4.0

Los resultados de FRAXIS indican una absoluta paridad entre las tres estrategias terapéuticas. No surge una superioridad de la Fraxiparina sobre la Heparina no fraccionada en ninguna de las alternativas planteadas. El uso prolongado de HBP no genera un beneficio adicional y se asocia a un exceso de sangrado mayor y menor.

Tope

Recomendaciones para la utilización de HBP en angina inestable/IAM no Q

La evidencia disponible hasta ahora podría resumirse de la siguiente forma:

  1. La HBP SC es superior a placebo (FRISC)
  2. En la fase aguda el resultado del tratamiento con HBP es similar al tratamiento con heparina no fraccionada IV (FRIC, FRAXIS) o superior (ESSENCE, TIMI XI B)
  3. En la fase crónica existen un fenómeno de rebote y nuevos eventos isquémicos que no se evitan completamente cuando el tratamiento se prolonga sólo con aspirina (Theroux) o con dosis bajas de HBP (FRISC-FRIC)
  4. El bloqueo trombínico extendido a las semanas que siguen al alta del hospital en base a la administración de Heparina fraccionada a dosis completas no previene las complicaciones de la fase crónica y se asocia a un exceso de sangrado(TIMI 11 B y FRAXIS).

En base a estos datos en la fase aguda puede recomendarse la utilización de la heparina fraccionada en lugar de la heparina común. La decisión de los distintos centros en tal sentido depende de las razones prácticas ligadas a la simplicidad de manejo de la HBP o al costo asociado al uso de cada heparina. En los pacientes muy inestables la inminencia de un tratamiento intervencionista urgente puede inclinar la decisión hacia esta última por la posibilidad de revertir el efecto antitrombínico rápidamente con protamina. De acuerdo a los resultados de TIMI 11B y FRAXIS, la HBP no es vista como una alternativa terapéutica para la administración crónica.

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Anticoagulantes orales

Pocos estudios han evaluado adecuadamente el rol de la anticoagulación oral en el tratamiento a largo plazo de la angina inestable. Williams y colaboradores estudiaron la warfarina en un estudio randomizado abierto de 102 pacientes con angina inestable. A los 6 meses de seguimiento ocurrieron eventos cardíacos en un 12 % del grupo con anticoagulación y un 34 % en los pacientes de control, (p<0.05). Los pacientes no recibieron aspirina.
En un estudio piloto de tratamiento antitrombótico en síndromes coronarios agudos (ATACS), Cohen y asociados compararon tres tratamientos, antiagregación sóla (aspirina 325 mg/d ), antiagregación más anticoagulación, en base a la combinación de aspirina, 75 mg./d y heparina, (aPTT x 2, durante tres días) seguida por aspirina y warfarina, (con un INR de 3.0 a 4.5) y heparina seguida por warfarina, hasta 12 semanas. Al cabo de este lapso, hallaron un alto porcentaje de angina recurrente temprana ( 20 % ) en el grupo con angina inestable, y de reinfarto ( 11 % ) en el grupo con infarto no Q. Todos los infartos y muertes en el grupo de infarto de miocardio no Q, ocurrieron durante la primer semana luego de la randomización. Aunque las conclusiones son difíciles de interpretar debido al escaso número de pacientes, pareció observarse una reducción de eventos en el grupo tratado con la combinación.
Posteriormente, en un análisis de puntos finales primarios del estudio ATACS, confinado a pacientes con angina inestable pero sin antecedentes previos de uso de aspirina, Cohen y colaboradores hallaron un beneficio protector contra eventos isquémicos recurrentes a las 12 semanas de seguimiento con la combinación de aspirina y warfarina, comparado con aspirina sóla(13 vs 25 %, p=0.06). Los resultados de ATACS son interesantes pero estadísticamente poco significativos, por lo que no aportaron una respuesta definitiva.
De los datos expuestos surge que la administración de un anticoagulante oral en fase crónica para controlar las complicaciones derivadas de una actividad protrombótica persistente, no forma parte del esquema actual terapéutico.

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Antitrombinas directas

Un grupo de compuestos diferentes que no requieren la formación de un complejo con la ATIII para unirse a la trombina, son capaces de difundir en el interior del trombo e inhibir la trombina`ligada a la fibrina. Estos compuestos se denominan antitrombinas directas y gozan de esta ventaja por su pequena molecula. Tienen una actividad anticoagulante mas predictible que la heparina y no son inhibidos por el factor plaquetario 4. Sin embargo, cabe destacar que carecen de la capacidad de inhibir la generación de trombina.

Experiencia clínica con hirudina

El estudio GUSTO IIB, es un ensayo clínico prospectivo y doble ciego destinado a comparar el efecto de heparina versus hirudina en un espectro amplio de pacientes con sindromes isquémicos agudos. El estudio se inició con una dosis de hirudina en bolo de 0.6 mg/kg seguida de una infusión de 0.2 mg/kg/h . El empleo de esta dosis se asoció a una elevada tasa de complicaciones hemorrágicas, motivando la interrupción del estudio y su reinicio con dosis menores. A posteriori la dosis fue reducida a un bolo de 0.1 mg/kg seguido por una infusión de 0.1 mg/kg/h. La heparina se administró en forma de 5000 UI en bolo e infusión de 1000 UI/h. Todos recibieron aspirina 80-325 mg/día. El tratamiento se extendió por 3-5 días y el punto final primario fué la combinación de muerte o reinfarto a 30 días.

En el subgrupo de pacientes sin elevación ST, el tratamiento con hirudina a 30 días no produjo un beneficio adicional sobre heparina, (muerte o reinfarto con hirudina = 8.3 % versus 9.1 % con heparina, reducción de riesgo 0.085, p = 0.22). Tampoco hubo diferencias en las tasas de hemorragia mayor o menor, ni en la incidencia de ACV..

En el ensayo OASIS II (77), se evaluó si alguna de dos dosis de hirudina, en comparación con heparina, puede proveer una reducción significativa de eventos. En comparación con la dosis baja de GUSTO IIB, las consideradas en el estudio piloto OASIS eran una dosis media (0.2 mg/kg en bolo seguida de una infusión de 0.1 mg/kg/hora) y una dosis alta (0.4 mg/kg en bolo más infusión de de 0.15 mg/kg/hora). Finalmente, en base a los resultados del estudio piloto se selecciónó para el estudio mayor la dosis alta. La heparina se administró como un bolo de 5000 unidades seguida de 1200 UI/hora. Los resultados preliminares indican la ausencia de un efecto superior de la hirudina:

 

Heparina Hirudina RR p
Muerte/IAM 7 días 4.2 % 3.6 % 0.78 0.07
Sangrado mayor 0.7 %

1.2 %

ACV 0.3 % 0.3 %

 

En conclusión, ni GUSTO IIB ni OASIS II, los estudios actuales con hirudina de mayor envergadura, han demostrado un beneficio significativo a favor de la hirudina.

III. Tratamiento trombolitico

Existen numerosas evidencias angiográficas y angioscópicas que documentan la existencia de trombosis coronaria de severidad variable en todos los sindromes isquémicos. Este concepto fué el fundamento parA las investigaciones con tratamiento trombolítico en los sindromes isquémicos agudos que se presentan con infradesnivel ST o cambios de la onda T
La experiencia más extensa con este tratamiento proviene del estudio TIMI IIIB (85). En este ensayo doble ciego, 1473 pacientes con angina inestable fueron randomizados a tratamiento con t-PA, 80 mg en 90 min o placebo. El tratamineto concomitante incluyó aspirina y heparina IV. A 6 semanas no hubo diferencia en la tasa de eventos entre ambos grupos.

Recomendaciones para el empleo de tratamiento trombolítico

Los resultados de estos estudios han sido por lo general negativos y como consecuencia las indicaciones actuales para la utilización de estos compuestos son muy restringidas. En base a estas evidencias, el tratamiento rutinario de la angina inestable con trombolíticos ha quedado descartado. Su utilización podría ser de posible utilidad sólo como tratamiento de estabilización en un restringido grupo de pacientes con angina incontrolable.

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Referencias sugeridas

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