topeesp.gif (5672 bytes)

[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Manejo  de los Síndromes Isquémicos Agudos  sin elevación del Segmento ST (Angina Inestable; Infarto de Miocardio No Q)

Dr. Ernesto Paolasso

Depto Cardiología Clínica
Instituto Cardiovascular de Rosario
Rosario, Argentina

1ra parte
2da parte

Abreviaturas
Resumen
Síndromes Isquémicos Agudos
Prevalencia y magnitud
Pronóstico
Indicadores de riesgo inmediato
Manejo Farmacológico
Terapia Antiplaquetaria
Terapia Antitrombínica

Abreviaturas:

ACV: Accidente Cerebro Vascular
ADP:
Adenosis difosfato
AI:
Angina Inestable
APIA:
Angina Post Infarto
APSAC:
Activador de Plasminogeno de Estreptoquinasa Anisosilada
ARI:
Arteria Relacionada al Infarto
AT III:
Antitrombina III
ATC:
Angioplastia Transluminal Coronaria
B-B:
Betabloqueadores
BCRI:
Bloqueo Completo de Rama Izquierda
CA:
Calcioantagonista
CK:
Creatinofosfoquinasa
CKMB:
Creatinofosfoquinasa miocárdica
CRM:
Cirugía de Revascularización Miocárdica
ECG:
Electrocardiograma
EPOC:
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
FC:
Frecuencia Cardíaca
FE y VI:
Fracción de eyección ventricular izquierda
FTT:
Fibrinolytic Therapy Trialists
GIK:
Glucosa-Insulina-Potasio
HMG-CoA:
Hidroxi-Metil-Glutamil-Coenzima A Reductasa
IC:
Intervalo de Confianza 95 %
i.v.:
vía intravenosa
IAMQ:
Infarto Agudo de Miocardio tipo Q (transmural)
IMNQ:
Infarto Miocardio no Q
O.R.:
Riesgo de sufrir el evento con la medicación en estudio respecto a placebo, droga control, o control
rtPA:
Activador tisular del plasminogeno recombinante
s.c.:
vía subcutánea
SIAs:
Síndromes Isquémicos Agudos
SK:
Estreptoquinasa
TAS:
Tensión Arterial Sistólica
TxA2:
Tromboxano A2
UCC:
Unidad de Cuidados Coronarios
UDP:
Unidad de dolor de pecho
UGD:
Úlcera Gastroduodenal
UK:
Urokinasa
VI:
Ventrículo Izquierdo

Tope

Resumen

Los síndromes isquémicos agudos sin elevación del segmento ST son la primera causa de internación en Unidades Coronarias. La ruptura o fisura de placa ateroesclerosa, con trombo sobreimpuesto y estenosis subtotal del vaso comprometido, es el mecanismo fisiopatológico fundamental. El propósito de la estrategia conservadora es lograr la "pasivación de la placa" que significa convertir el endotelio de la placa favorable a la deposición plaquetaria en otro inactivo o desfavorable a la misma.

Aspirina y heparinas son muy efectivas en prevenir muerte y (re) infarto. Betabloqueantes, nitratos y calcioantagonistas son efectivos para aliviar la isquemia, pero no tienen efecto sobre el trombo intracoronario y no necesariamente reducen la incidencia de muerte e infarto. Los pacientes deben ser estratificados en su riesgo al ingreso, durante la evolución, y antes del alta y la terapia individualizada según las características del paciente y su riesgo. Muchos pacientes pueden ser manejados conservadoramente.

Una estrategia primariamente intervencionista, con exploración cineangiográfica y eventual revascularización, resulta en similares resultados que los logrados por una conducta conservadora con utilización de la revascularización según la evolución y riesgo cambiante de los pacientes, pero se asocia a menor necesidad de medicación antianginosa, menor estadía hospitalaria y menor necesidad de readmisiones.

Nuevas estrategias terapéuticas están introduciendo cambios en el manejo farmacológico e intervencionista. La prevención primaria y secundaria son muy importantes para reducir la carga que constituyen los síndromes isquémicos agudos en los sistemas de salud y en la comunidad.

La angina inestable (AI) y el infarto no Q (IMNQ) representan el centro de un espectro clínico de etiología isquémica cuyos extremos son, por un lado, la angina de pecho estable y por el otro el infarto de miocardio transmural o tipo Q (IMAQ).

En este capítulo nos ocuparemos de la revisión de la estratificación del riesgo, diferentes estrategias de manejo y terapéutica farmacológica de estos cuadros identificados bajo el nombre de Síndromes Isquémicos Agudos. La angina inestable y el infarto no Q cursan usualmente con ausencia de elevación sostenida del segmento ST; sin embargo una pequeña proporción de estos cuadros presenta supradesnivel transitorio del segmento ST. Por lo tanto se propone definirlos como Síndromes Isquémicos Agudos sin supradesnivel de ST:

Tope

Síndromes Isquémicos Agudos

wpe5.jpg (5503 bytes)

La angina inestable puede definirse como un síndrome clínico producido por insuficiencia coronaria que se diferencia del infarto por ausencia de elevación enzimática relevante.

El infarto agudo de micoardio no Q es definido por angina prolongada, elevación enzimática y ausencia de desarrollo de supradesnivel sostenido del segmento ST y ondas Q patológicas en el ECG.

Esta definición emerge de la evolución hospitalaria del paciente, siendo muchas veces indistinguible en su presentación de la angina inestable. Es importante considerar que existen, además, diferencias anatomo patológicas, fisiopatológicas y clínicas [1].

Estos rasgos propios del IMNQ incluyen entre otros:

  1. Diferentes grados de necrosis.
  2. Diferentes grados de disfunción ventricular izquierda.
  3. Diferente evolución alejada.

Electrocardiográficamente puede clasificarse el IMNQ en:

  1. Infarto indeterminado o sin cambios en el ECG.
  2. Infarto tipo T.
  3. Infarto subendocárdico o tipo ST.

Sin embargo, debe considerarse en conjunto con la angina inestable, ya que comparte estrategias de tratamiento y manejo similares en la fase aguda de su evolución.

El cuidado médico de los síndromes isquémicos agudos es uno de los más costosos problemas que enfrenta la medicina moderna, particularmente en el escenario de la Unidad de Cuidados Críticos (UCC). Más aún, la disponibilidad creciente de información clínica derivada de resultados de estudios clínicos relevantes referidos al manejo de estos pacientes hace que las conductas evolucionen con rapidez inusitada, haciendo necesarias revisiones casi anuales de la evidencia terapéutica [1].

Dada las muchas diferencias en el manejo de los SIAs con y sin supradesnivel de ST nos ocuparemos a continuación de los SIAs sin elevación de ST (AI e IMNQ) y luego de los SIAs con elevación de ST (IAMQ).

Tope

Prevalencia y magnitud del problema.

Si referimos la prevalencia de los SIAs a la población total internada en un período de tiempo en UCCs se puede notar su alta incidencia. En un relevamiento epidemiológico y de mortalidad de 745 pacientes consecutivos ingresados a 13 UCC de la ciudad de Rosario, Argentina, durante mayo de 1997, el 40 % de las ingresos estuvo representado por Síndromes Isquémicos Agudos. De ellos, la AI e IMNQ representaron el 70 %, el IAMQ 20 %, y la suma de dolor torácico en estudio más cuadros de isquemia silente y "otros" fueron responsables por sólo 10 % [2]. En nuestra institución, sobre 1800 pacientes consecutivos admitido a la UCC desde su iniciación, los porcentajes son muy similares. Es, entonces, la primera causa de internación a áreas de cuidados críticos cardiológicos. La permanencia de pacientes con SIAs sin elevación de ST en áreas de cuidados críticos es entre 2,4 días (E.E.U.U.) y 4,4 días (Europa) siendo intermedia en Sudamérica (3,5 días) [3]. El costo de internación hospitalaria y del ausentismo temporario en pacientes sin complicaciones fue de U$S 12.000 millones al año en E.E.U.U. [3]. De lo precedente puede advertirse la pesada carga que los SIAs representan en términos de recursos humanos y económicos dedicados a la salud.

Los SIAs comparten un origen fisiopatológico común (Fig. 1): el accidente de placa ateroesclerosa, consecuencia de diversos tipos de injuria, fuerzas hemodinámicas [4] y probablemente inflamación [5], expone un sustrato altamente trombogénico que al interactuar con la sangre genera dos hechos sobresalientes a) la activación y agregación plaquetaria y b) la generación de trombina. Ambos hechos interactúan y dan origen a un trombo de mayor o menor magnitud. Si el trombo es oclusivo generará la interrupción total del flujo coronario en el vaso culpable y usualmente la consecuencia es el IAMQ o transmural (con elevación de segmento ST), mientras que si la trombosis sobrerimpuesta a la placa es no oclusiva usualmente el cuadro clínico acompañante es un SIA sin elevación de ST(AI o IMNQ). El estímulo y/o control de la magnitud de la formación de trombo parece ser diferente en los síndromes isquémicos; el examen angiográfico dentro de los 90 minutos del inicio del episodio anginoso identifica trombo oclusivo total en solo 39 % de los cuadros que resultarán en AI o IMNQ y en un alto porcentaje (91 %) de aquellos que originarán un IAMQ [6].

figu1.jpg (35009 bytes)
Figura 1: Esquematización fisiopatológica de los Síndromes Isquémicos Agudos.
IAM Q: infarto de miocardio tipo Q o transmural; AI: angina inestable;
IM no Q: infarto agudo de miocardio tipo no Q.

Usualmente es posible diferenciar clínicamente con simples métodos, los tres cuadros; si bien la duración del dolor puede no ser un claro factor diferenciador – la AI severa o el IMNQ pueden asociarse a dolor de reposo mayor de 15-20 de duración –, los trastornos de la repolarización – sobre elevación de ST – van seguidos generalmente por instalación de ondas Q en el IAMQ mientras que la depresión de ST o inversión de onda T asociados con AI o IMNQ no lo hacen y son generalmente resueltos en horas o días. Ambos infartos se diferencian de la AI por la elevación enzimática acompañante (CK o CKMB) si bien en AI pueden detectarse pequeños movimientos. Marcadores de injuria miocárdica, como la troponina T o I elevados pueden estar presentes en todos los cuadros pero son más constantes en ambos infartos. En angina inestable la presencia de Troponina T o I en cantidades superiores a 0,1mg/ml es índice de peor pronóstico para eventos duros (muerte, IAMQ y necesidad de revascularización) [11, 12].

Tope

Pronóstico de los SIAs sin elevación de ST (AI e IMNQ)

El pronóstico de este heterogéneo grupo de pacientes debe formularse en el momento de admisión, durante el curso frecuentemente cambiante de la internación, y previo al alta. Las evaluaciones serán del estado clínico, de la variabilidad de los trazados electrocardiográficos, de la respuesta al tratamiento, y de la estratificación final del riesgo isquémico previo al alta.

Pese a los recursos terapéuticos actuales puede esperarse que el 1 – 3 % de los pacientes con angina inestable morirán durante la fase aguda, el 4 a 7 % sufrirán un infarto de miocardio mientras que el 8 a 15 % presentará isquemia recurrente o refractaria al tratamiento farmacológico [7].

Alrededor del 50 % de los pacientes serán sometidos a exploración angiográfica coronaria por isquemia espontánea recurrente o inducible por algún test de evocación isquémica [8].

La tabla 1 muestra las características clínicas y electrocardiográficas que clasifican en el momento de ingreso y durante la permanencia en la UCC a los pacientes como de bajo, intermedio, o alto riesgo de sufrir complicaciones mayores [9].

Tabla 1: Riesgo a corto plazo de muerte o infarto no fatal en pacientes con angina inestable [9].
Evaluación al ingreso y durante período en UCC.

tabla1.jpg (96764 bytes)

Tope

Indicadores de riesgo inmediato

El pronóstico a corto plazo de pacientes con angina inestable puede establecerse por la existencia de características basales – antecedentes claros de enfermedad coronaria, edad, función ventricular, diabetes y comorbilidad de otros aparatos – en el momento de presentación.

El dolor de reposo en el momento de admisión y los episodios recurrentes de isquemia fueron los más potentes predictores de eventos duros en una serie consecutiva de 210 pacientes en nuestra institución [26]. La recurrencia del dolor dentro de las 48 horas posteriores a la admisión en presencia de plan de medicación óptimo predice una alta incidencia de complicaciones mayores (muerte o infarto no fatal) en ausencia de étodos de revascularización.

El segundo marcador independiente de riesgo de sufrir eventos duros en el análisis multivariado de los indicadores en el momento de presentación y durante la evolución en los primeros días es la persistencia o nueva presentación de cambios en el ECG, particularmente infra o supradesniveles transitorios del segmento ST. Los cambios en la polaridad de onda T no implican igual riesgo que los del segmento ST [8-10, 26].

En la angina inestable, los cambios sutiles en las enzimas CK, CKMB, y Troponinas T o I son marcadores independientes de riesgo ya que se asocian con mayor grado de isquemia e injuria miocárdica. Recientes publicaciones resaltan el valor de Troponinas T o I como condicionante no solo de pronóstico sino de respuesta a medicación antitrombótica [12].

Por último, si el paciente ha cursado la internación sin angina refractaria u otra causa que promoviera un estudio angiográfico coronario, un test positivo por angina y depresión de ST y/o un defecto extenso o varios defectos de perfusión en la evaluación radioisotópica de esfuerzo o farmacológica pre-alta, calificarán el riesgo del paciente como intermedio o alto y plantearán la necesidad de proponer la angiográfica coronaria y eventual revascularización por cateter o quirúrgica [12].

Utilizaremos la clasificación de Brawnwald [13] para distinguir a los pacientes según las circunstancias clínicas de aparición de la angina, la severidad y tiempo de presentación y la ocurrencia bajo tratamiento para angina de pecho previa o no (tabla 2).

Tabla 2: Clasificación de Angina Inestable [13]

tabla2.jpg (70313 bytes)

También puede dividirse a los pacientes según la angina inestable ocurra 1) en ausencia de medicación, 2) durante tratamiento para angina de pecho crónica y 3) a pesar de tratamiento farmacológico óptimo. Por último, también puede ser descriptivo dividir a los pacientes en sin y con cambios transitorios del ST durante el dolor.

Esta clasificación es, entonces, basada en la consideración de la severidad de la angina (Clase I, II, III), las circunstancias de aparición (Clase A,B,C) y la medicación previa recibida (Clase 1, 2, 3).

El tipo de angina que más frecuentemente motiva el ingreso a un área de cuidados intensivos el grupo III B, 1, 2 ó 3, la cual equivale a decir angina severa, de reposo o a esfuerzos mínimos, presente en las últimas 48 horas, sin factores desencadenantes (fiebre, anemia, infección, etc) y con diversos planes de medicación o sin ella. El manejo de este amplio grupo heterogéneo de pacientes es, en general, similar, prescindiendo de sus variantes, salvo para los pacientes con angina inestable post IAM (APIA) que hará inclinar la preferencia por la estrategia intervencionista precoz.

Objetivos del tratamiento de los SIAs Sin Elevación de Segmento ST

Estrategias en el manejo de los SIAs sin elevación de ST – Angina Inestable e IMNQ –.

La estrategia de manejo de pacientes con AI e INMQ continúa siendo variable entre médicos, instituciones y países [14, 15]. La mayor diferencia es la conflictiva utilización y momento de práctica de la angiografía coronaria. La lesión patológica durante el episodio de AI o IMNQ consiste fundamentalmente de dos componentes: la placa artereoesclerótica complicada subyacente – que probablemente haya estado presente desde algún tiempo – y el trombo sobreimpuesto.

Las estrategias de manejo tradicionalmente han estado dirigidas al enfoque de la placa, del trombo, o ambos. Clínicamente, esto ha llevado a la emergencia de dos estrategias alternativas: una estrategia rutinaria intervencionista precoz consistente en angiografía y eventual revascularización, dirigida a tratar la estenosis ( a la cual contribuyen en diferentes grados la placa y el trombo), versus una estrategia rutinaria conservadora inicial, consistente en tratamiento médico estabilizador, seguido de estratificación del riesgo (dirigida inicialmente sólo al trombo).

El debate de la relativa superioridad de ambas estrategias tiene importantes implicancias, no solo para el óptimo manejo del paciente, sino también en términos de mejor utilización de los recursos en una era de costos de cuidados médicos rápidamente ascendente.

Posibles ventajas de una estrategia rutinaria tempranamente invasiva – angiográfica coronaria –

Existen teóricamente varias ventajas asociadas a una estrategia de angiografía coronaria rutinaria temprana en pacientes con AI e IMNQ. La anatomía coronaria es definida precozmente y puede estratificarse el riesgo rápidamente. Los pacientes que presentan anatomía de alto riesgo (lesión de tronco de coronaria izquierda, enfermedad de 3 vasos con disfunción ventricular) son identificados precozmente y la cirugía de revascularización miocárdica (CRM) puede ser efectuada sin demoras. Aún los pacientes que pueden no beneficiarse de cirugía de revascularización, pero que muestran claramente una lesión culpable, pueden ser beneficiados por la angioplatía transluminal coronaria (ATC) en términos de reducción de la necesidad de tratamiento antianginoso y re-hospitalización por angina. Adicionalmente, aquellos pacientes de bajo riesgo anatómico que presentan arterias coronarias angiográficamente normales, que no necesitarán revascularización, son identificados, y planes alternativos apropiados de tratamiento pueden ser iniciados rápidamente. Finalmente, esta estrategia rutinariamente invasiva puede completarse en pocos días luego de la admisión facilitando así un alta precoz y menor estadía hospitalaria.

A pesar de estas potenciales ventajas, sin embargo, aún hoy hay escasez de evidencia derivada de estudios randomizados demostrando que la angiografía y revascularización rutinaria precoz se asocie a mejor evolución [16, 17]. Aún en presencia de esta falta de evidencia, paradójicamente, esta estrategia se está haciendo más común en la práctica contemporánea, a pesar de que en estos pacientes el riesgo de complicaciones relacionadas al procedimiento [muerte, IAMQ, accidente cerebrovascular (ACV) y hemorragia mayor] es más alto en el período inmediato que sigue a la ruptura de placa [18, 19]. Así mismo, con esta estrategia los pacientes pueden no ser correctamente estratificados de acuerdo al riesgo en la etapa temprana si el pronóstico está más relacionado a la inestabilidad de la placa o al grado de activación del sistema de coagulación que a la severidad de la estenosis; de esta forma, pacientes de alto y bajo riesgo son tratados de igual manera. Esta estrategia conlleva el riesgo de la práctica de procedimientos innecesarios – y por lo tanto complicaciones – en muchos pacientes que habrían tenido muy buen pronóstico con terapia médica solamente.

Posibles Ventajas de una estrategia conservadora temprana

En base a lo anteriormente mencionado, ha sido propuesto que una estrategia conservadora consistente en manejo clínico inicial, seguido de coronariografía selectiva sólo para pacientes con síntomas recurrentes refractarios al tratamiento, o alto riesgo para eventos cardíacos, sería equivalente, si no superior, a un manejo agresivo precoz [20, 21]. La racionalidad que soporta la conducta conservadora es que se otorga a la placa accidentada tiempo para cicatrizar y remodelarse, con la consiguiente disminución de la estenosis a través del tiempo [22, 23]. El estudio angiográfico es practicado solo en pacientes seleccionados luego del período de mayor riesgo, reduciendo potencialmente las complicaciones relacionadas al procedimiento. Los pacientes son estratificados no invasivamente (test de evocación isquémica luego de estabilización) por lo que los procedimientos son solo practicados a aquellos que están en alto riesgo de sufrir eventos cardíacos.

Estas hipótesis de equivalencia fueron generadas por dos estudios randomizados, TIMI IIIB [20] y VANQWISH [21] y el Registro OASIS [14], no randomizado. Si bien los 3 estudios sugieren equivalencias en la evolución de los pacientes sometidos a ambas estrategias, todos presentan problemas de interpretación y no han establecido definitivamente la mejor estrategia. Un estudio conducido en escandinavia [24], aún no publicado y cuyos resultados preliminares fueron presentados recientemente, sugiere superioridad del manejo primariamente invasivo; la aplicabilidad de sus conclusiones se ve ensombrecida por la bajísima mortalidad perioperatoria que es muy inferior a la de la mayoría de las observadas en otros países y en nuestro medio. La Fig. 2 esquematiza las conclusiones provisorias de los estudios previos y deja abierto el debate sobre la mejor estrategia para el manejo de pacientes con AI e IMNQ.

figu2.jpg (37154 bytes)

Figura 2: Efecto sobre punto final muerte e infarto no fatal de estrategia primariamente
invasiva Vs. Primariamente conservadora en SIAs sin elevación de ST

Debido a las incertidumbres existentes, el subestudio angiográfico OASIS 3B [25] asignará aleatoriamente 2500 pacientes con SIAs sin elevación de ST a ambas estrategias en una razón de 1:1 y explorará la tasa de eventos (muerte + IAMQ + ACV) a 6 meses, 2 y 5 años. Dada la participación de más de 30 países y de instituciones de variada complejidad, se espera que sus resultados brinden la evidencia necesaria para establecer definitivamente la estrategia de mejor costo-beneficio para el tratamiento de pacientes admitidos con diagnóstico de AI o IMNQ.

Hasta tanto ello ocurra, nuestra estrategia rutinaria es una aproximación conservadora, tendiente a la estabilización del paciente con tratamiento farmacológico detallado más adelante, reservando el estudio cineangiográfico y eventual revascularización para los pacientes que evidencian angina espontánea durante el manejo farmacológico o inducible por algún método de evocación isquémica 48 hs luego del alta de Unidad Coronaria o pre alta hospitalaria [26]. Tests de esfuerzos positivos por isquemia a alta carga y/o con pequeños defectos de perfusión miocárdica radioisotópica son generalmente manejados clínicamente, siendo la calidad de vida y efectos indeseables del tratamiento factores de importancia para reevaluar la conducta en el tiempo y recurrir al estudio cineangiográfico y eventual intervención. Las dos estrategias deben considerarse como complementarias y no antagónicas. No se trata de evaluar una conducta intervencionista versus manejo farmacológico sino obtener de ambas estrategias sus beneficios en el momento apropiado de la evolución del paciente.

Tope

Manejo Farmacológico de pacientes con SIAs – AI e INMQ

El objetivo terapéutico en los SIAs sin elevación de ST – AI e IMNQ – durante su permanencia en UCC puede resumirse en:

  1. Reducir o abolir la isquemia miocárdica y prevenir su recurrencia interfiriendo con el proceso trombótico intracoronario.
  2. Reducir el estímulo vasocontrictor local y sistémico.
  3. Reducir el consumo miocárdico de oxígeno (O2) (medicación antiisquémica)
  4. Tratar las complicaciones (arritmias severas, insuficiencia cardíaca, trastornos de conducción).

Estos objetivos llevan implícitos reducir la tasa de eventos – muerte, IAMQ, recurrencia del dolor y necesidad de revascularización urgente.

Para comprender las indicaciones de las diversas drogas utilizadas en la fase aguda de los pacientes admitidos con SIAs a la UCC resumiremos los hechos fisiopatológicos que son consecuencia del accidente de placa.

Los SIAs son la manifestación clínica de complejos eventos moleculares y celulares que culminan en trombosis intracoronaria. El paradigma fisiopatológico propuesto, y ampliamente aceptado, propone que a consecuencia de variados estímulos la placa previamente estable, y con un rico contenido lipídico – placa blanda y que generalmente no produce estenosis coronaria crítica - , se ulcera o desgarra exponiendo elementos celulares y lipídicos incluyendo el "factor tisular", factor von Willebrand (vWF) y colágeno, los que toman contacto con factores hemáticos circulantes. Estos factores, junto a fuerzas de cizallamiento locales, activan las plaquetas y el sistema de coagulación [4]. El proceso de trombosis intravascular es, sin embargo, modulado por una variedad de mecanismos hemostáticos y fibrinolíticos. Es probable que en la mayoría de los casos, la fisura o ruptura de la placa no implique la formación de un trombo oclusivo con traducción clínica. En algunos casos, sin embargo, la formación del trombo intracoronario es lo suficientemente importante para comprometer el flujo coronario y resultar en cuadros severos de isquemia miocárdica - AI, IMNQ, IMAQ o muerte súbita - .

En el proceso de formación del trombo intravascular pueden considerarse 3 fases: a) inicial o de disparo, b) de aceleración y crecimiento y c) una fase de final de control o limitación. Cada fase envuelve mecanismos moleculares específicos, con potencial intervención terapéutica en cada una de ellas.

Las fuerzas de cizallamiento, el factor vWF adherido a la superficie vascular y el colágeno expuesto estimulan a la activación plaquetaria mientras que la exposición del "factor tisular" causa generación de pequeñas cantidades de trombina a través de la activación de los factores de coagulación VII, IX y X.

La trombina es una proteasa sérica con múltiples acciones en el sistema hemostático (transformación de fibrinógeno en fibrina generando puentes, activación de factores V y VIII y de factor XIII, activación plaquetaria, liberación de factor de crecimiento, citoquinas y agentes vasoactivos de la pared vascular, etc [27, 28], teniendo un rol central en el proceso de trombosis intravascular. La trombina inicia un loop de retroalimentación positiva en la fase de amplificación mediante la activación de los factores V y VIII aumentando su generación alrededor de 1000 veces. También activa a las plaquetas mediante su interacción con receptores específicos. Esta unión al receptor plaquetario estimula la secreción intracelular de adenosin difosfato (ADP) y tromboxano A2 (TxA2). Estos compuestos, y otros, inducen cambios conformacionales con extrusión en la membrana plaquetaria de los receptores integrínicos glicoproteicos IIb/IIIa, vía final común de la agregación. Por medio de la interacción con proteínas adhesivas, de las cuales la más importante es el fibrinógeno , que se adhieren a los receptores GP IIb/IIIa, las plaquetas se agregan quedando formado el esqueleto del trombo [29].

La actividad trombínica irrestricta es controlada por dos mecanismos mayores. La trombina libre se une a la trombomodulina tornándose incapaz de degradar el fibrinógeno a fibrina, de activar los factores V y VIII y las plaquetas. También activa la proteína C, la cual inactiva los factores Va y VIIIa resultando en enlentecimiento de la producción de trombina. Adicionalmente, esta fase de control y desaceleración de la trombosis se completa al ser la trombina circulante y el factor Xa inactivados por la antitrombina III (AT III) [28]. La liberación de tPA y PAI también son estimuladas por la trombina. La formación e inhibición de trombina permanecen bajo ajustado control. Si los mecanismos inhibitorios fallan, la injuria vascular puede potencialmente resultar en trombosis ampliada.

Drogas antitrombóticas y regímenes utilizados durante la fase aguda de los SIAs. Clasificación de la evidencia que sustenta su uso.

Clasificaremos el peso de la evidencia que sustenta el uso de intervención o conducta en el manejo de SIAs sin elevación se ST en:

(Cardiovascular Guidelines for Unstable Angina. Agency for Health Care Policy and Research, NHLBI, 1992) [9].

Tope

Terapia Antiplaquetaria

Aspirina

La aspirina acetila irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria , bloqueando la producción de prostaglandinas, incluyendo el tromboxano A2, y reduciendo la agregación plaquetaria. Aunque la agregación plaquetaria es estimulada por muchos agonistas (colágeno, TxA2, serotonina, epinefrina, ADP, trombina, etc) y la aspirina es un inhibidor selectivo y débil de la misma, la racionalidad de su uso se basa en el rol pivotal que desempeña la agregación plaquetaria en el proceso trombótico en el sitio de la ruptura de placa y en la comprobación de metabolitos circulantes y urinarios de activación plaquetaria en pacientes con SIAs. Su uso por períodos de 6 días a 18 meses y en dosis de 75 a 1300 mg diarios probó en 4 estudios randomizados [30 – 33] ser capaz de reducir en un 60 % la incidencia de muerte o infarto no fatal. Tomados en conjunto, estos estudios sustentan la evidencia de que aspirina en dosis de al menos 75 mg diarios es un pilar en el tratamiento de AI e IMNQ. [Fig. 3].

Permanece desconocida la mejor dosis de aspirina, si la hay. En una variedad de patologías isquémicas, 30 a 325 mg diarios de aspirina han demostrado reducir el riesgo de eventos vasculares, pero no existen comparaciones de eficacia en relación a la dosis. Por otro lado, hay una relación directa entre dosis y toxicidad gastro-intestinal, por lo que recomendamos una "dosis media" entre 160 y 325 mg diarios, iniciando la administración inmediata ante "sospecha de SIA" ingresado a la UCC o admitido al departamento de emergencias.

figu3.jpg (41834 bytes)

Figura 3: Reducción de incidencia de muerte o infarto de miocardio no fatal asociado a terapia antiplaquetaria
[aspirina (A) y ticlopidina (T)] en Síndromes Isquémicos Agudos sin Elevación del Segmento ST (30-35)

El lapso de tiempo a continuar el tratamiento con aspirina permanece controvertido, pero a la luz de que varios años de tratamiento luego del período agudo de eventos vasculares reducen el riesgo ocurrencia de nuevos eventos, incluyendo la muerte cardiovascular [35], debe recomendarse el uso de aspirina por tiempo ilimitado.

Como fuera dicho más arriba, la aspirina cuenta con limitaciones de eficacia y de administración. Es un inhibidor plaquetario débil y selectivo, que, si bien reduce la incidencia de eventos vasculares mayores en pacientes con SIAs, no logra abolir una tasa de eventos mayores que varía entre 6 y 15 % (muerte, IAMQ, recurrencia de angina). Es gastrotóxica en forma dosis relacionada y no puede ser administrada a algunos pacientes por patología gastroduodenal activa. En baja proporción se encuentran pacientes con hipersensibilidad a la droga lo cual proscribe su uso.

Ticlopidina

Para aquellos pacientes con alergia o intolerancia a la aspirina, ticlopidina, una tienopiridina, puede ser una alternativa terapéutica. Su acción antitrombótica es mediada por la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Tiene un período de latencia para lograr su acción de 48 - 72 hs por lo que no es apta para el tratamiento del período agudo. La dosis diaria es 250 mg dos veces al día. Produce en el 2 % de los casos neutropenia severa y en el 1 % agranulocitosis por lo cual debe controlarse el hemograma cada 2 semanas durante los 3 primeros meses. Muy excepcionalmente su uso produce púrpura trombocitopénica trombótica grave.

La ticlopidina ha mostrado eficacia en estudios controlados contra placebo en angina inestable [34]. En estudios comparados con aspirina en pacientes coronarios estables no ha superado la eficacia de la misma y su costo es mucho más alto.

Esta droga deberá administrarse a aquellos pacientes con angina inestable e infarto no Q que serán sometidos a angioplastía con colocación de stents coronarios, ya que en ese subgrupo de pacientes la droga ha probado reducir la oclusión coronaria abrupta peri- procedimiento.

Clopidogrel

Esta droga de segunda generación es un análogo de la ticlopidina con similares efectos antiplaquetarios pero sin riesgo asociado de neutropenia. Ha mostrado efectos benéficos en prevención secundaria de pacientes en riesgo por patología isquémica cardíaca, cerebral y periférica [36]. Sus potenciales beneficios en pacientes con síndromes isquémicos agudos esta siendo explorada en un estudio de grandes dimensiones que compara los efectos de aspirina + cloplidogrel (75mg diarios precedido por una dosis inicial de 300 mg) versus aspirina [37].

Sus resultados se esperan para fines del año 2000.

Recomendación: Todos los pacientes con diagnóstico de AI o IMNQ deben recibir aspirina (160 a 325 mg) inmediatamente a su presentación y diagnóstico, a no ser que existan contraindicaciones como hemorragia activa mayor, significativa predisposición al sangrado (ej: UGD activa) o clara historia de sensibilidad a aspirina. Su uso luego del período agudo deberá continuarse por años y quizás en forma indefinida formando parte de la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares (Evidencia: A) [9].

Tope

Terapia Antitrombínica

Heparina

La heparina forma, al ser administrada, un complejo con la antitrombina III, una enzima proteolítica que inactiva a la trombina, el factor Xa y otros factores de coagulación activados. Este efecto antitrombínico indirecto, con subsecuente reducción de producción del trombo por inhibición de la formación de fibrina y menor activación plaquetaria, son la base racional para el uso de heparina con el propósito de estabilizar a la arteria culpable. Existe clara evidencia de que la heparina administrada en el curso hiperagudo de angina inestable e IMNQ reduce la incidencia de isquemia refractaria e infarto (o reinfarto).

La evidencia de beneficio conferido por la administración intravenosa de heparina no fraccionada por sobre el asociado a aspirina se basa solo en 1300 pacientes. El análisis conjunto de los resultados de estos 4 estudios [ 31, 38-40] evidencia una reducción del riesgo de muerte o infarto de 32 % (p: 0,06) [41]. Si bien colectivamente la reducción de eventos es no significativa, la tendencia al beneficio es constante en todos los estudios. La razón de la falta de significación estadística se debe a lo pequeño de los estudios y poco número de eventos [41]. Si al análisis conjunto de los estudios que utilizaron heparina standard por vía intravenosa se agregan los resultados de 2 estudios que compararon heparina fraccionada (o de bajo peso molecular) por vía subcutánea + aspirina versus aspirina sola, la reducción del punto final combinado muerte cardiovascular o infarto no fatal es de 47 % con valores estadísticamente significativos favoreciendo al grupo asignado a heparina + aspirina [Fig. 4].

figu4.jpg (47639 bytes)

Figura 4: Efecto del agregado de heparina no fraccionada o fraccionada (bajo peso molecular) a la
terapia sobre el punto final muerte o infarto en pacientes con SIAs sin elevación de ST.

La heparina standard por vía i.v. ha probado reducir los episodios de angina recurrente, isquemia silente y la duración total de la isquemia en los primeros días de evolución en pacientes con angina inestable e IMNQ [41, 42]. No sucede lo mismo con la necesidad de revascularización por cateter o cirugía coronaria, puntos finales no reducidos por la heparina. La heparina standard por vía i.v. debe administrarse como mínimo por 48 hs y un máximo variable entre 5 y 7 días [30, 43]. En general la heparina intravenosa durante 72 horas estabiliza el cuadro.

Recomendación: La administración de heparina intravenosa debe iniciarse tan pronto como se haga el diagnóstico de angina inestable de intermedio o alto riesgo (Evidencia = A) [9]. La dosis inicial ajustada por peso corporal es de 80 unidades/kg de peso en bolo i.v. seguido por una infusión intravenosa constante de 18 unidades/kg/hora, manteniendo un aPTT entre 1,5 y 2,5 veces mayor al de control. La infusión debe continuarse por 2 a 5 días o hasta que se realice la revascularización (Evidencia = C) [9].

El aPTT debe controlarse 6 horas luego de comenzada la infusión con el propósito de mantener dicho parámetro entre 46 y 70 segundos (o aproximadamente 1,5 a 2,5 veces el control). Para centros con un valor medio de aPTT de alrededor de 30 segundos puede ser utilizado el normograma para ajuste de dosis de heparina mostrado en la tabla 3.

Tabla 3: Algoritmo para ajuste de infusión de heparina.

tabla3.jpg (39165 bytes)

La infusión de heparina i.v. debe controlarse con aPTT luego de cualquier cambio en la velocidad de infusión y el valor obtenido debe ser utilizado para lograr el rango terapéutico. Luego de que dos aPTT consecutivos muestren valores dentro del rango útil, podrá ordenarse un aPTT y la infusión ajustada cada 24 horas. Adicionalmente, cambios significativos de la condición del paciente (ej: isquemia recurrente, hemorragia, hipotensión) necesitarán de nuevos controles de aPTT.

Controles diarios de hemoglobina/hematocrito y recuento de plaquetas son recomendados durante los primeros 3 días de tratamiento con heparina. Los controles plaquetarios seriados son necesarios para monitorizar trombocitopenia inducida por heparina que ocurre en forma leve en 10 % a 20 % de los pacientes, usualmente dentro de los 3 primeros días de tratamiento. Trombocitopenia severa (< 100.000 plaquetas/mm3) ocurre en 1 % a 2% de los pacientes y típicamente aparece luego de 3 a 5 días de tratamiento. Una rara complicación (ocurre probablemente en menos de 0,2 % de los casos) es la trombocitopenia con trombosis que obligará a la suspensión total de heparina, inclusive aquella usada para limpiar las vías intravenosas. Lograr anticoagulación en rango terapéutico es muy importante, ya que análisis de GUSTO-2B mostraron aumento de la incidencia de eventos duros en los pacientes sub y sobre anticoagulados (efecto J).

Rebote post-heparina

Alrededor de 9 horas luego de la interrupción de la infusión de heparina intravenosa suele presentarse una reactivación de la coagulación acompañada de eventos isquémicos, sobre todo si la heparina se utiliza sola. La combinación con aspirina parece mitigar este inconveniente, aunque aún en presencia de ella hay evidencia hematológica laboratorial de formación y actividad trombínica luego del cese de infusión de heparina. Este hecho ha sugerido la necesidad de que el uso de heparina i.v. sea seguido de la administración de heparina fraccionada o anticoagulantes orales por variables períodos de tiempo. Ninguna de estas opciones ha probado ser eficaz en anular el rebote post-heparina [43 – 45]. Paralelamente, el estudio CARS en período post-IAM, no mostró ventajas de asociar warfarina a aspirina en la prevención de eventos isquémicos [46].

Varias hipótesis se han postulado para explicar el rebote post-heparina, incluyendo liberación de trombina del complejo heparina-antitrombina-trombina, reducción del tenor de óxido nítrico o prostaciclina, "up regulation" de los receptores plaquetarios de trombina, y disminución del complejo trombina-trombomodulina, con reducción de la activación de la proteína C, resultando en estado protrombótico.

Heparina de Bajo Peso Molecular

La heparina no fraccionada tiene limitaciones, entre las que se cuentan un pobre efecto sobre la trombina ligada al trombo (solo actúa sobre la trombina circulante), requiere y depende de disponibilidad de antitrombina III, es inhibida por el factor plaquetario 4, se une a reactantes de fase aguda por lo que su biodisponibilidad es variable requiriendo monitoreo frecuente por medio de aPTT y produce trombocitopenia.

La heparina fraccionada o de bajo peso molecular posee mejor perfil farmacocinético que la heparina no fraccionada, tiene alta biodisponibilidad pues se une menos a proteínas plasmáticas, y por su vida media más larga permite la administración de 1 o 2 dosis diarias por vía subcutánea.

La heparina de bajo peso tiene un efecto anticoagulante predecible y produce menos trombocitopenia y osteoporosis. Su mayor mecanismo de acción se debe a la inhibición del factor Xa más que a inhibición de la trombina circulante, por lo que no altera el aPTT, haciendo los controles innecesarios. A lo sumo puede controlarse al principio la actividad anti Xa, no siendo necesarios ulteriores controles.

La heparina fraccionada ha sido comparada con la heparina standard en varios estudios [47 – 51] durante la fase aguda de angina inestable e IMNQ. La conclusión de los estudios comparativos es una modesta tendencia (9 % no estadísticamente significativo) a mayor reducción del punto final muerte cardiovascular o IAMQ a favor de la heparina de bajo peso molecular (Fig. 5).

figu5.jpg (48539 bytes)

Figura 5: Comparación de efectos sobre mortalidad e infarto de heparina de bajo peso vs. heparina standard en SIAs sin Elevación de ST.
HEB BP: heparina de bajo peso; HEP Std: hedparina standard.

Puede considerarse entonces que la heparina fraccionada es al menos tan efectiva como la heparina standard en la reducción de eventos isquémicos durante la fase aguda en pacientes con angina inestable e IMNQ, más fácil de administrar, elimina la necesidad de mediciones de aPTT, se asocia a similares índices de sangrado y es potencialmene menos costosa al eliminar la complejidad de administración y los costos de controles.

Las dosis de heparina fraccionada varían entre los distintos genéricos. Pueden recomendarse para las distintas presentaciones las siguientes dosis (Tabla 4):

Tabla 4: Dosis de heparinas de bajo peso utilizadas en diferentes estudios.

tab2a.jpg (31322 bytes)

El agregado de heparina a aspirina confiere beneficio de eficacia, reduciendo la incidencia de eventos mayores – muerte cardiovascular, infarto de miocardio y angina recurrente o refractaria – a un costo de duplicar el riesgo de sangrado mayor. El paciente deberá ser cuidadosamente observado durante el período inmediato a la interrupción de heparina, dada la posibilidad de rebote en la coagulación y eventos.

Tope

Para continuar con la 2da parte haga clic aquí


© CETIFAC
Bioingeniería

UNER
Actualización
14/Mar/2000