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[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Manejo  de los Síndromes Isquémicos Agudos  sin elevación del Segmento ST (Angina Inestable; Infarto de Miocardio No Q)

Dr. Ernesto Paolasso

Depto Cardiología Clínica
Instituto Cardiovascular de Rosario
Rosario, Argentina

2da parte

Nuevos agentes antiagregantes plaquetarios
Nuevos agentes antitrombínicos directos
Terapia fibrinolítica
Anticoagulantes orales
Terapia antiisquémica
Angina refractaria
Indicaciones para angiografía coronaria
Indicaciones para revascularización
Criterios de derivación
Estratificación de riesgo pre-alta
Medicación de alta
El futuro
Referencias

Retornar a la 1ra parte

Nuevos agentes antiagregantes plaquetarios

Inhibidores de receptores GP IIb/IIIa

Siguiendo al accidente de placa y exposición de la matriz subendotelial, las plaquetas se adhieren por medio de receptores glicoproteicos GP Ib/IX que interaccionan con proteínas adhesivas del subendotelio (ej: vWF). Al proceso de adhesión plaquetaria sigue la activación de las mismas por diversos agonistas (ADP, epinefrina, colágeno, trombina, fuerzas de corte, etc) que activan sus respectivos receptores exclusivos en la membrana plaquetaria. Los receptores activados producen una señal que se traduce en secreción de serotonina, ADP, tromboxano A2, etc, que estimula la expresión del receptor glicoproteico (GP) IIb/IIIa. Este receptor, que pertenece a la familia de las proteínas adhesivas integrinas, es la vía final común de agregación plaquetaria. Al ser estimulado por alguno de más de 90 agonistas conocidos se extruye de la pared plaquetaria y sufre un cambio conformacional que lo hace apto para adherirse a moléculas de fibrinógeno y de factor von Willebrand.

Secuencias peptídicas presente en las proteínas adhesivas circulantes (fibrinógeno, fibro y vitronectina y factor von Willebrand) son las responsables de la adhesión del fibrinógeno formando "puentes" entre 2 receptores GP IIb/IIIa de diferentes plaquetas. El fibrinógeno adherido a los receptores plaquetarios extruídos de plaquetas adyacentes forma el esqueleto del trombo plaquetario que crecerá estimulado por trombina y otros agonistas plaquetarios. La aspirina es un inhibidor selectivo y de la formación de TxA2, que es solo uno de los múltiples agonistas que actúan en la "funcionalización del receptor GP IIB/IIIa" y agregación plaquetaria. La ticlopidina y el clopidogrel bloquean la estimulación del receptor por ADP, pero el receptor GP IIb/IIIa continúa expuesto a estímulos de muchos otros agonistas. Una nueva familia de drogas, los inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa han probado en diferentes escenarios comprendidos dentro de los síndromes isquémicos agudos, que pueden ser un nuevo avance terapéutico dirigido a reducir la incidencia de eventos mayores.

La Tabla 5 muestra los antagonistas de los receptores GP IIb IIIa que han sido ensayados en estudios randomizados en pacientes con SIAs.

Tabla 5: Antagonistas de receptores GP IIb/IIIa

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En general, los antagonistas GP IIb/IIIa impiden la unión del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa por ser anticuerpos dirigidos contra el receptor (abciximab) o por competición con el fibrinógeno, mimetizando las secuencias peptídicas responsables por la adhesión del mismo al receptor.

Administrados por vía parenteral producen una rápida y sostenida inhibición de la agregación plaquetaria dosis dependiente que cesa en pocas horas luego de interrumpida su administración en forma variable para cada droga. Se han utilizado en prácticamente todos los cuadros de SIAs sin y con elevación de ST y preferentemente como adyuvantes a la intervención percutánea (ATC). Puede esperarse, en razón de los resultados favorables de 6 estudios [52 – 57], como adyuvante de la angioplastía en el marco de los SIAs, un beneficio de 30 % de reducción del end point primario muerte, infarto no fatal o necesidad de revascularización en pacientes tratados con aspirina y heparina (Fig. 6).

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Figura 6: Efectos de los inhibidores de receptores GP IIB/IIIa sobre muerte, infarto o necesidad de
revascularización a 30 días en escenario de intervención percutánea en SIAs.

Como recurso en el manejo clínico de los síndromes isquémicos agudos sin elevación de ST, 4 estudios de grandes dimensiones, los 4 P, [58 – 61] han mostrado, en conjunto, un beneficio más modesto, pero tangible, que ronda el 15 % de reducción de la incidencia de muerte o infarto no fatal a 30 días por sobre el efecto de aspirina y heparina (Fig. 7).

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Figura 7: Efecto de inhibidores de receptores IIb/IIa sobre muerte o infarto a 30 días en escenario
de tratamiento clínico de SIAs

El uso de inhibidores de receptores GP IIb/IIIa se asocia a claro incremento de hemorragia menor, y mayor, sobre todo con intervenciones (ATC). La incidencia de ACV hemorrágico no se incrementó y los regímenes y dosis más convenientes están aún en estudio. Tirofiban, asociado a heparina pareció ser más eficaz que Lamifiban + heparina o Integrelin + heparina en el tratamiento clínico de angina inestable e infarto no Q; sin embargo, no se dispone de estudios comparativos directos de las diferentes drogas entre sí. En estos estudios los efectos benéficos de las drogas en cuestión fueron mayores en las cohortes de pacientes incluídos en los estudios en países con mayor tasa de intervencionismo durante el período agudo.

Los bloqueadores de receptores plaquetarios GP IIb/IIIa han sido la primera estrategia farmacológica, luego de aspirina y heparina, en incrementar el beneficio en la evolución de estos pacientes. En centros que favorecen la estrategia primariamente invasiva, la administración intravenosa de estos agentes pueden desplazar el paradigma "SIA – Estrategia Invasiva" hacia una estrategia tempranamente conservadora, reduciendo u obviando la necesidad de angiografía e intervención. El beneficio es conferido en presencia o ausencia de intervención coronaria.

Si este beneficio modesto justificará el uso rutinario permanece controversial, frente al incremento en costos de tratamiento que el uso de bloqueadores de receptores GP IIb/IIIa implicará. En centros que optan por una estrategia primariamente invasiva, el uso de los inhibidores GPIIb/IIIa otorgará un beneficio adicional durante el procedimiento (ATC), sobretodo si se comienza a administrar antes de la intervención, especialmente en pacientes de alto riesgo y en aquellos en que la coronariografía muestra lesiones complejas o trombos intracoronarios.

Un último comentario acerca de incremento de hemorragias con el uso de estas drogas en presencia de heparina es que la reducción de las dosis de heparina reduce en forma significativa este efecto adverso. En el estudio EPILOG [53], en que se ensayaron dosis decrecientes de heparina, la incidencia de hemorragia en la rama abciximab (ReoPro®) y baja dosis de heparina no fue diferente a la observada en la rama aspirina, heparina y placebo de abciximab. La diferencia en la magnitud del beneficio, observada en los estudios de intervención coronaria respecto a la obtenida en tratamiento médico, puede ser explicada por el hecho de que en los SIAs tratados farmacológicamente, el uso de los bloqueadores GP IIb/IIIa es posterior al desencadenamiento de la agregación plaquetaria, mientras que en los estudios del efecto de estas drogas en el escenario de la intervención urgente o electiva, la droga ya está siendo administrada cuando el macromodelo de ruptura de placa – la angioplastía coronaria – desencadena un súbito e importante incremento de la agregación plaquetaria.

Por el momento, podría especularse que el perfil de pacientes que más probablemente se benefician del uso de inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa serían aquellos de alto riesgo, con severos síntomas en reposo asociados con cambios ECG que indiquen mayor carga isquémica total.

La presencia de marcadores bioquímicos de injuria miocárdica, como las troponinas T o I, la CKMB y CK total, junto a marcadores de activación plaquetaria y de inflamación (proteína C reactiva) podrían colaborar en la decisión del uso de estas drogas. Hay estudios que indican que el beneficio con inhibidores GPIIb/IIIa es mayor en presencia de Troponina T o I y de proteína C reactiva positiva [11]. La "pasivación coronaria", acción por la cual una temprana y potente inhibición plaquetaria transformaría el endotelio coronario protrombótico en otra superficie arterial desfavorable para la deposición plaquetaria, comienza a vislumbrarse con el uso de estas drogas.

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Nuevos agentes antitrombínicos directos

Hirudina, Hirulog

Aún durante tratamiento con heparinas (no fraccionada y fraccionada) y aspirina, 4 – 6 % de pacientes con angina inestable sufrirán IAMQ y una proporción mayor desarrollarán angina refractaria al tratamiento necesitando urgentes procedimientos de revascularización. Estas observaciones han promovido el estudio de drogas antitrombínicas con mecanismos de acción diferentes y teóricamente superiores a los de las heparinas. Los agentes antitrombínicos directos no requieren de antitrombina III como co-factor y son poco afectadas por las proteínas plasmáticas y el factor plaquetario 4. Estos agentes tienen un efecto más predecible sobre aPTT y son capaces de actuar sobre la trombina ligada al trombo, a diferencia de las heparinas. El prototipo de este grupo de drogas es la hirudina, un péptido de 68 aminoácidos aislado primitivamente de la saliva de la sanguijuela medicinalis y hoy producido por tecnología recombinante. La hirudina es un potente y específico inhibidor de la trombina tanto ligada al trombo como circulante. Tres estudios de moderadas o grandes dimensiones evaluaron los efectos de hirudina en pacientes con síndromes isquémicos agudos sin elevación de ST. Si bien cada estudio aisladamente no mostró diferencias significativas, el análisis conjunto de OASIS-1 [81] OASIS-2B [62] y GUSTO-2B [63], que compararon los efectos de hirudina (bolo e infusión intravenosa) con heparina standard durante 72 hs en pacientes con angina inestable e IMNQ, sugiere un beneficio asociado al tratamiento con hirudina con reducción de la incidencia de muerte e infarto no fatal durante el período de tratamiento, sin beneficio adicional desde las 72 horas a 30 días. El uso de hirudina se asoció a un incremento de hemorragia mayor [RR = 1,73 (1,13 – 2,63)], pero la incidencia de hemorragia con amenaza de vida fue similar en las 2 ramas. El exceso de hemorragias se observó sobre todo en sangrados gastrointestinales y fue resuelto con transfusiones [62]. El uso de hirudina es, pues, promisorio, en pacientes con SIAs, sin bien la evidencia se basa en el análisis conjunto de varios estudios y no en conclusiones estadísticamente significativas de 1 o varios ensayos.

Otro promisorio agente antitrombínico directo es bivalirudina (o hirulog), que ha sido ya ensayado en más de 5000 pacientes con síndromes isquémicos agudos. En el mayor de los estudios [82], bibalirudina fue comparado con heparina standard en el contexto de la angioplastia en 4312 pacientes con angina inestable (3.571 con angina de reciente comienzo – bajo riesgo –, y 741 con angina post infarto – alto riesgo – ). Los puntos finales de seguridad fueron la incidencia de hemorragias mayor y menor y ACV hemorrágico, y los de eficacia la incidencia de eventos clínicos – muerte, nuevo infarto no fatal y necesidad de revascularización urgente –. Bivalirudina se asoció a una importante reducción de hemorragias en la totalidad de los pacientes – 3,7 % bivalirudina vs. 9,3 % heparina – , OR: 0,35 (0,27 – 066), p<0,001, y fue más eficaz que heparina en reducir la incidencia de eventos clínicos intrahospitalarios [OR bivalirudin vs. heparina: 0,78 (0,62 – 0,99), p: 0,04, para el grupo total y 0,34 (0,17 – 0,66), p<0,001, para el grupo de alto riesgo (APIA)]. La fig. 8 muestra una comparación combinada de eficacia y riesgo de hemorragia asociadas a los inhibidores de los receptores GPIIb/IIIa y a bivalirudina. La heparina se considera "standard de eficacia y riesgo" y por ello se sitúa en el centro del gráfico; en la abscisa se cuantifica la eficacia (reducción de eventos clínicos isquémicos) y en la ordenada se ubica el riesgo de hemorragia.

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Figura 8: Comparación de eficacia (abscisa) y de riesgo de hemorragia (ordenada)
asociados a terapia con inhibidores GP IIb/IIIa y con bivalirudina

Como puede apreciarse, los inhibidores de receptores GPIIb/IIIa, que son eficaces en reducir los eventos isquémicos (estudios EPIC, EPILOG – CAPTURE y RESTORE), se ubican a la izquierda de heparina, pero al incrementar el riesgo de hemorragias se ubican por arriba de la misma.

Asimismo, los efectos de bibalirudina, que fue más eficaz que heparina en reducir el riesgo de eventos en ambos grupos – alto riesgo, angina post infarto y bajo riesgo, angina de reciente comienzo – se ubican también a la izquierda de heparina y por reducir, a diferencia de los inhibidores GPIIb/IIIa, el riesgo de hemorragias, se ubican en el gráfico por debajo de la horizontal de heparina.

Bivalirudina ha sido también ensayada en angina inestable (tratamiento médico) y en IAMQ. En el estudio HERO [64], en más de 400 pacientes con infarto agudo de miocardio tratados SK, mayores índices de permeabilidad de la arteria relacionada al infarto y mejor evolución clínica fueron observadas en aquellos tratados con bibalirudina respecto a los que recibieron heparina.

Bivalirudina está siendo comparada con heparina en el ensayo HERO-2, de grandes dimensiones (17.000 pacientes con IAMQ tratados con estreptoquinasa), a fin de establecer definitivamente la conveniencia de uso de este antitrombínico directo como adyuvante de la terapia de reperfusión con SK [83].

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Terapia fibrinolítica

El fracaso de la terapia trombolítica en mejorar la evolución de pacientes con síndromes isquémicos agudos, con exclusión de infarto agudo de miocardio con supradesnivel del segmento ST o bloqueo de rama izquierda, ha sido claramente demostrado (Fig. 9). Un metaanálisis de 9 estudios recientes del uso de terapia trombolítica en pacientes con angina inestable no muestra beneficio de la fibrinolisis vs. terapia standard para reducción de infarto de miocardio. La terapia trombolítica puede incluso aumentar el riesgo de IAMQ [65].

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Figura 9: Efecto de la terapia fibrinolítica sobre mortalidad o infarto de miocardio no fatal en pacientes con SIAs
sin elevación de ST

La distinción entre angina inestable e infarto agudo de miocardio puede no ser frecuentemente hecha durante la evaluación inicial. Pacientes con cambios en el ECG diagnósticos de injuria epicárdica (ej: ³ 1 mm de elevación de ST en 2 o más derivaciones contiguas) o bloqueo de rama izquierda con historia consistente de infarto de miocardio deben ser manejados como si sufrieran IAMQ, incluyendo la administración precoz de aspirina, beta-bloqueantes y terapia de reperfusión. En la mayoría de los estudios de terapia de reperfusión, estos pacientes tuvieron una prevalencia de IAMQ mayor del 90 %. La terapia fibrinolítica puede ser perjudicial en pacientes con infradesnivel de ST y una arteria culpable no totalmente ocluída – como es usual en la angina inestable e IMNQ – porque: a) es poco probable que la terapia fribrinolítica mejore la perfusión, pero los pacientes estarán igualmente expuestos a los riesgos de hemorragia asociados a la trombolisis; b) durante la fibrinolisis se induce un estado procoagulante debido a la generación de plasmina y exposición de trombina ligada al trombo (ver trombolisis en IAMQ), que puede resultar en una oclusión coronaria total con incremento de la incidencia de infarto transmural; c) la hemorragia intraplaca inducida por la trombolisis puede, teóricamente, aumentar el grado de estenosis; d) la composición predominantemente plaquetaria del trombo en los SIAs sin elevación de ST los hace resistentes a la trombolisis.

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Anticoagulantes orales

Debido a la demora en lograr el efecto terapéutico, no son apropiados para el tratamiento agudo, pero pueden ser considerados para el tratamiento a largo plazo si el uso de antiagregantes plaquetarios estuviera contraindicado.

Luego de la discontinuación de heparina se produce frecuentemente un incremento de la coagulabilidad y de la ocurrencia de eventos isquémicos. Un subestudio [66] de OASIS-2 [62] evaluó los efectos de la administración de warfarina durante 5 meses a dosis necesaria para inducir un RIN = 2,0 – 2,5, sobre la incidencia de eventos isquémicos en pacientes con angina inestable o IMNQ tratados con heparina o hirudina i.v. durante el período agudo (3 a 5 días). Todos los pacientes recibieron aspirina. A los 5 meses no hubo diferencias significativas en la incidencia de eventos mayores entre los pacientes asignados a aspirina y aquellos asignados a aspirina y warfarina; sin embargo, un análisis de subgrupos mostró que en los países con buena adherencia a la administración de warfarina, los pacientes que recibieron anticoagulantes vía oral + aspirina tenían una reducción significativa del 30 % de eventos mayores (muerte cardiovascular, infarto o ACV) respecto a los que recibieron solo aspirina.

Dado que estos resultados se basan en un análisis post – hoc, nuevas evidencias son necesarias para adoptar la incorporación de anticoagulantes orales a la terapia rutinaria con aspirina en el período subagudo y crónico de pacientes que han sufrido angina inestable o infarto no Q.

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Terapia antisquémica

Uno de los objetivos mayores del tratamiento de los pacientes que se presentan con angina inestable o IMNQ es interumpir (o reducir) la isquemia miocárdica. Además del tratamiento antitrombótico (aspirina para todos los pacientes salvo contraindicaciones y heparina para los pacientes de riesgo intermedio y alto), están indicadas drogas que reducen el consumo miocárdico de oxígeno y promueven vasodilatación sistémica y/o coronaria y aquellos que reducen el consumo miocárdico de oxígeno.

Beta Bloqueantes

Los estudios iniciales del uso de beta-bloqueadores en enfermedad coronaria aguda fueron pequeños y no adecuadamente controlados. El metaanálisis de los mismos indica que el riesgo de progresión de angina inestable a IAMQ se reduce modestamente en el grupo que recibió tal terapia (13 %) [67]. Sin embargo, estudios randomizados en IAMQ y angina estable con isquemia silente han mostrado reducción de mortalidad con el uso de beta-bloqueadores [68]. Así, la racionalidad del uso de beta-bloqueantes es suficientemente sólida para recomendar su uso rutinario en el cuidado de los pacientes con angina inestable e IMNQ en ausencia de contraindicaciones.

La elección del agente para un particular paciente está basada primariamente en la farmacoquinesia y los efectos colaterales. No hay evidencia de que ninguna de las drogas disponibles sea más efectiva que las otras. La duración de los beneficios con la administración a largo plazo es incierta, pero de acuerdo a la evidencia existente en el período post IAM, aparenta persistir por al menos 5 años.

Recomendación: la administración de beta-bloqueantes i.v. (para pacientes de alto riesgo) y orales, para aquellos de intermedio y bajo riesgo, debe iniciarse luego del diagnóstico de angina inestable o IMNQ (Evidencia = B [9]).

La elección de un agente específico no es tan importante como la seguridad de que los candidatos apropiados reciban esta terapia. Si existen dudas sobre la tolerancia del paciente por enfermedad pulmonar, especialmente asma, disfunción ventricular izquierda o riesgo de hipotensión o severa bradicardia, la selección inicial deberá favorecer a un compuesto de acción corta como el propranolol. La presencia de sibilancias leves o historia de EPOC debe decidir por la prueba de un beta-bloqueante de acción corta y a dosis reducida (ej: 2,5 mg de metaprolol i.v., 12,5 mg de metaprolol oral o 25 mg/Kg/min de esmolol i.v., como dosis iniciales) más que abolir su uso (Evidencia = C) [9].

Los preparados orales atenolol 100 mg/día, propranolol 80 mg c/12 hs, o timolol 10 mg c/12 hs – generalmente estabilizan los parámetros hemodinámicos en los valores deseados y son eficaces para reducir la angina durante la fase aguda. El objetivo final será lograr una frecuencia cardíaca de 60 s.p.m. o menos y una presión arterial sistólica por debajo de 130 mm Hg.

En adición a la reducción de la progresión a infarto en pacientes con angina inestable, la reducción altamente significativa de reinfarto en los estudios de prevención post infarto sugiere que el bloqueo de los receptores beta podría tener un efecto estabilizador de la placa artereoesclerótica inestable. El uso de beta-bloqueantes debe prescribirse durante el período post hospitalario por períodos variables pero usualmente por años si se extrapolan los resultados de los estudios post infarto.

Nitratos y Nitroglicerina

Los nitratos y nitritos reducen el trabajo cardíaco y consumo de O2 por vasodilatación, sobre todo venosa (nitratos) y venosa y arterial (nitroglicerina i.v.). También reducen el tono coronario y son especialmente útiles en la angina variante de Prinzmetal. No hay evidencia derivada de estudios controlados de que los nitritos reduzcan la incidencia de muerte cardiovascular o infarto en pacientes cursando angina inestable. Su indicación de uso es la reducción de la angina [69, 70]. Un metaanálisis de la era pretrombolítica del tratamiento del IAMQ sugería una reducción de mortalidad del 35 %. Sin embargo, ISIS-4 y GISSI-3, dos estudios randomizados de grandes dimensiones de los efectos de nitratos vía oral o nitritos i.v. respectivamente, en pacientes con IAMQ tratados con trombolisis, no confirmaron el beneficio sugerido [71]. La racionalidad para el uso de estos agentes en pacientes con angina inestable es extrapolada de principios fisiopatológicos, estudios no controlados y experiencia, clínica. Tampoco existen datos que indiquen la mejor duración del uso de nitratos.

No hay clara evidencia sobre la mejor dosis de nitroglicerina i.v., pero usualmente ésta se encuentra entre 50 y 100 m g/Kg/minuto. En la mayoría de los pacientes con síndromes isquémicos agudos que no son sometidos a revascularización, los nitratos orales son, en general, parte de la medicación intrahospitalaria y se prolongan durante el período posthospitalario. El objetivo de la terapia en esta fase es prevenir los episodios de isquemia recurrente producidos por incremento del trabajo cardíaco o de espasmo coronario.

Recomendación: Los pacientes con angina inestable cuyos síntomas no son enteramente abolidos por la administración sublingual de 3 comprimidos de nitroglicerina, o dinitrato de isosorbide, y la iniciación de terapia con beta bloqueantes (si es posible), así como todos pacientes de alto riesgo, pueden beneficiarse del uso de nitroglicerina intravenosa. La administración de nitroglicerina i.v. debe iniciarse en dosis de 5 a 10 m g/min con incrementos cada 5-10 minutos hasta el alivio de los síntomas o síntomas indeseables (cefalea o hipotensión con TAS < 90 mm Hg o reducción de la presión media arterial en al menos 30 % de la inicial si hipertensión significativa está presente. Evidencia = B [9]. Los pacientes recibiendo nitroglicerina deben ser cambiados a terapia oral o tópica luego de 24 horas libres de síntomas (Evidencia = C [9]). La tolerancia a nitritos es dosis y duración dependiente y típicamente comienza a ser significativa luego de 24 horas de terapia continuada. La respuesta a los nitratos puede ser restaurada mediante el incremento de las dosis o reemplazando la vía parenteral por la oral, respetando un intervalo de 6 a 8 horas libre de droga. Si los síntomas no son adecuadamente controlados, la vía parenteral a mayores dosis será la elegida y es, en general, temporariamente eficaz.

Calcio Antagonistas

Existen varios estudios randomizados de pequeñas dimensiones sobre el uso de bloqueadores de los canales de calcio en angina inestable. Su eficacia en relevar los síntomas parece ser equivalente a las de los beta-bloqueantes. Un metaanálisis de los efectos de estas drogas sobre la incidencia de muerte o infarto no fatal en pacientes con angina inestable no mostró efecto beneficioso [72]. Por lo tanto, la evidencia de efectos positivos de los agentes bloqueantes de los canales de calcio en angina inestable está limitada al control de síntomas [67, 72].

Recomendación: Los agentes bloqueadores de los canales de calcio pueden ser usados para controlar síntomas isquémicos prolongados o recurrentes en pacientes que reciben dosis adecuadas de nitratos y beta-bloqueadores, en pacientes que no toleran dosis útiles de uno o ambos agentes, o en pacientes con angina variante (Evidencia = B [9]). Los calcioantagonistas deben ser abolidos en pacientes con edema pulmonar o evidencia de disfunción ventricular izquierda ( Evidencia = B [ 9]). La nifedipina no debe utilizarse en ausencia de uso concurrente de beta- bloqueadores a dosis útiles (Evidencia = A [9]).

En resumen, el objetivo de la terapia médica intensiva para angina inestable e infarto no Q es la institución de un régimen en el cual el paciente reciba 160 a 325 mg de aspirina y heparina intravenosa ajustada para mantener un valor de aPTT de 1,5 a 2,5 veces el control, nitratos y beta bloqueantes (para lograr una frecuencia cardíaca en reposo £ 60 latidos por minuto). Drogas calcioantagonistas pueden agregarse en el subgrupo de pacientes con hipertensión (TAS ³ 150 mm Hg), pacientes que están recibiendo beta bloqueantes y presentan angina recurrente, y pacientes con angina variante. La recurrencia de síntomas luego de haber logrado los objetivos terapéuticos puede considerarse como fracaso de la terapia médica – angina refractaria – y debe plantear la consideración de angiografía coronaria y eventual revascularización por cateter o quirúrgica.

Contrapulsación intraaórtica

Mediante el incremento de la presión diastólica, la contrapulsación intraaórtica puede mejorar el flujo coronario distal a estenosis críticas; debido a reducción concomitante de la postcarga hay también una reducción del trabajo cardíaco y consumo de oxígeno miocárdico.
La contrapulsación intraaórtica casi siempre estabiliza a pacientes con isquemia miocárdica severa y causa un alivio inmediato del dolor y mejoría de los cambios electrocardiográficos. Si la refractariedad de los síntomas persiste luego de iniciada la contrapulsación intraaórtica deben considerarse diagnósticos diferenciales.
La colocación de balón de contrapulsación intraaórtica debe considerarse en pacientes con angina inestable con síntomas refractarios a la terapia médica o que presentan inestabilidad hemodinámica si la angiografía coronaria no es posible o como puente para la estabilización del paciente en su transferencia al laboratorio de cateterismo o al quirófano.
La colocación de balón intraaórtico no está excento de complicaciones, sobretodo las isquémicas de miembros inferiores, por lo que el costo-beneficio de la decisión de su uso deberá considerar la experiencia de su manejo de la UCC y las condiciones patológicas de los vasos aortoilíacos.

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Angina refractaria

Todo paciente cuyos síntomas de reposo recurran pese a haber logrado los objetivos terapéuticos del tratamiento farmacológico intensivo de la angina inestable, incluyendo parámetros hemodinámicos (FC £ 60 spm y TAS £ 130) y el logro de un aPTT en rango terapéutico por más de 12 horas, será declarado como portador de angina refractaria. El tratamiento deberá incluir, para ser considerada a la angina como refractaria, el uso de 2 medicaciones antiisquémicas, una de las cuales debe ser nitritos i.v. además de aspirina y heparina.

La incidencia de angina refractaria varía en las series entre 7 y 15 %. En nuestro grupo de trabajo, la incidencia de angina refractaria intrahospitalaria, en un grupo consecutivo de pacientes de mediano y alto riesgo fue 12 % [26].

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Indicaciones para angiografía coronaria

En el curso del manejo de pacientes con SIAs, dentro de una estrategia primariamente conservadora, la indicación de angiografía coronaria pude incluir las siguientes condiciones (Tabla 6).

Tabla 6: Indicaciones para angiografía coronaria

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Sin embargo, debe recordarse que en la fase temprana de angina inestable o IMNQ, los pacientes están sometidos a mayor riesgo de complicaciones trombóticas si se decide una angioplastía temprana,(incluyendo cierre abrupto del vaso, IAMQ, necesidad de cirugía de revascularización coronaria de urgencia) que si se posterga el procedimiento por al menos 48 horas, período en que se trata de estabilizar la arteria culpable y el proceso trombótico [18, 19].

En la tabla precedente no se incluyen condiciones como cirugía de revascularización previa o angioplastía coronaria en los 6 meses previos, que indican la realización del procedimiento desde el inicio, ya que la fisiopatología del cuadro puede ser diferente y tributario de intervención temprana.

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Indicaciones para revascularización

Recomendaciones: Pacientes que en el angiograma coronario muestran lesión de tronco de coronaria izquierda (>= 50 %), o lesiones significativas (>= 70 %) de 3 vasos con disfunción ventricular izquierda (FEy £ 0,50) deberían ser referidos a cirugía de revascularización (Evidencia = A [9]).

Pacientes con enfermedad de 2 vasos con estenosis subtotal (>= 95 %) de la arteria descendente anterior también son tributarios de revascularización (Evidencia B para cirugía; C para angioplastía) [9].

Pacientes con enfermedad coronaria significativa deben ser encaminados prontamente a cirugía o angioplastía coronaria en presencia de alguna de las siguientes condiciones: angina refractaria a óptimo tratamiento médico; angina recurrente de reposo o mínima actividad luego de ser dado de alta de UCC; isquemia acompañada de inestabilidad hemodinámica (insuficiencia cardíaca, hipotensión, nueva insuficiencia mitral o que empeora con el dolor); cambios definidos en ECG en ausencia de dolor (Evidencia = B) [9]. El resto de pacientes no comprendidos en la recomendación anterior podrá ser manejado según política del centro con estrategias primariamente conservadora o primariamente invasiva.

La revascularización en pacientes con angina inestable o IMNQ se emplea frecuentemente no solo para reducir los síntomas mal controlados por la terapia farmacológica sino en la expectativa de que tal procedimiento reducirá el riesgo de ocurrencia de IAMQ y muerte. Está bien documentado que la ATC y la CRM son muy efectivos para el control de los síntomas en angina refractaria o inducible de mediano y alto riesgo, y deberían indicarse para este propósito [73-75]. Respecto a mortalidad, sin embargo, solo hay un estudio randomizado de cirugía de revascularización versus tratamiento médico que ha demostrado mejor evolución de los pacientes asignados a intervención a 5 [19] y 8 años [76]. Sin embargo, esto fue hallado sólo en un subgrupo de pacientes con enfermedad de 3 vasos y disfunción ventricular izquierda.

Extrapolación de estudios correctamente randomizados en angina estable han demostrado que pacientes con lesión de tronco de coronaria izquierda, enfermedad de 3 vasos y lesión de 2 vasos con estenosis proximal de arteria descendente anterior tienen menor mortalidad con tratamiento quirúrgico [77]. Sin embargo, el beneficio también fue encontrado solamente en los pacientes de riesgo moderado y alto. En angina inestable e IMNQ, ningún estudio randomizado ha demostrado reducción de mortalidad o reinfarto con angioplastía coronaria en este grupo de pacientes [20, 21]. El estudio RITA 2 [75] randomizó 1018 pacientes a ATC o terapia médica. Al cabo de una media de 2,7 años la incidencia de eventos mayores — muerte o infarto — fue significativamente mayor en los asignados a angioplastía (6,3 vs 3,3 %; p = 0,02).

No debe olvidarse que estas observaciones no fueron realizadas en la era actual de tratamiento rutinario con fármacos que han probado reducir muerte e infarto, como aspirina, heparina, drogas hipolipemiantes, inhibidores de la ECA, etc; igualmente, tanto la angioplastía como la cirugía coronaria han avanzado sensiblemente en la última década, por lo que los resultados conocidos podrían no ser totalmente aplicables a los pacientes actuales con SIAs sin elevación de ST.

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Criterios de derivación

  1. A Unidad Coronaria: deberían ser transferidos a centros dotados de UCC todos aquellos pacientes que no tengan solo criterios de "bajo riesgo clínico" (moderado o alto riesgo) [78].
  2. A centro de mayor complejidad: aquellos pacientes que habían sido ingresados a centros que no dispongan de laboratorio de cateterismo y que presentan características de "alto riesgo" al ingreso, con necesidad de soporte hemodinámico (contrapulsación intraaórtica) y/o sean candidatos a exploración cineangiográfica de urgencia con eventual revascularización, o que durante la etapa evolutiva reúnan criterios de "refractariedad al tratamiento médico" y que pudieran beneficiarse de algún proceso de revascularización miocárdica (ATC o CRM) deberían ser transferidos [78].

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Estratificación de riesgo pre-alta

El riesgo de sufrir eventos mayores (muerte o IAMQ) en el paciente que se presenta con cuadro de angina inestable debe ser evaluado en 3 momentos:

  1. Al ingreso (ver tabla 1 - 1ra parte).
  2. Durante la evolución: recurrencia y refractariedad de la angina o asociada a cambios en el ECG, o con inestabilidad hemodinámica o arritmias graves (8, 10, 26).
  3. Pre-alta (72 horas a 5-6 días). Esta es una estrategia de fase subaguda y el tipo de evocación isquémica dependerá de condiciones del paciente, de la disponibilidad del centro y de la experiencia del operador. En términos generales la prueba ergométrica puede considerarse como el primer paso para aquellos pacientes que puedan realizar esfuerzo y posean electrocardiogramas sin alteraciones de segmento ST que dificulten su interpretación. Un protocolo convencional, limitado por síntomas, brinda en la mayoría de los casos la información necesaria. Aquellos pacientes con imposibilidad ortopédica para realizar esfuerzo y el grupo con alteraciones basales del ST (hipertrofia ventricular izquierda, trastornos de conducción intraventricular, sindrome de preexitación, etc) serán candidatos a pruebas de esfuerzo con imágenes, sean estas radioisotópicas o ecocardiográficas, cuya información es más sensible y específica que la brindada por los tests de esfuerzo convencionales.

Una prueba ergométrica suficiente normal tiene alto valor predictivo negativo para la ocurrencia de eventos. La evocación isquémica positiva a baja carga (menos de 5 mets), o el desarrollo de disfunción ventricular transitoria, o la aparición de defectos extensos de perfusión, identifican a un subgrupo de pacientes de mayor riesgo, candidatos a angiografía coronaria y eventual revascularización.

Si el resultado de una ergometría es de riesgo intermedio deberá completarse con estudios de imágenes, útiles para la toma de decisión.

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Medicación de alta

Usualmente el paciente con SIA recibe el alta a períodos variables de tiempo luego de haber pasado con éxito un test de apremio para isquemia o haber sido sometido a revascularización por cateter o quirúrgica. En ambos casos la aspirina 100-200 mg/día debe ser parte del tratamiento por largo período de tiempo si se extrapolan los resultados de su uso como prevención secundaria por varios años luego del infarto agudo de miocardio [79].

Usualmente también se incorporan al tratamiento los beta bloqueantes a dosis útiles (atenolol 25-100 mg/día, metoprolol 50-100 mg/día, timolol 10 mg/día) por períodos variables de tiempo. Un agresivo manejo de los factores de riesgo, en especial de la cesación del hábito de fumar, control de la hipertensión y una reducción de los lípidos a niveles de prevención secundaria, junto con cambios en el estilo de vida, deben ser parte del cuidado en el seguimiento, todos iniciados antes del alta.

Resultados preliminares no publicados del estudio HOPE [80] sugieren que ramipril, un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina, se asocia a una reducción significativa del 30 % del evento combinado muerte, IAMQ y ACV a 4 años, cuando es administrado en la prevención secundaria luego de un primer evento vascular. De ser así, los pacientes que han cursado un episodio de SIA deberían sumar esta droga a aspirina, reductores de lípidos, y beta bloqueantes en la prevención secundaria.

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El futuro

Como fuera dicho, pese al estado del arte en el manejo de la AI y el IMNQ, alrededor de 15 % de los pacientes sufren eventos mayores.

Predictores de inestabilidad de la placa son necesarios para individualizar a los pacientes en alto riesgo de complicaciones. Interesantes avances no invasivos están logrando determinar la temperatura de la placa. Aquellas con más temperatura tienen mayor número de macrófagos y mayor propensión a la ruptura. Métodos no invasivos pueden hoy analizar la composición del trombo; para los que son predominantemente plaquetarios podrán ensayarse terapia con inhibidores GP IIb/IIIa plaquetarios, mientras que los trombos rojos serán tratados preferentemente con noveles agentes antitrombínicos directos. Si las imágenes discriminan que la estenosis está predominantemente construída por la placa, la terapéutica por cateter será la más apropiada. En la evolución a largo tiempo, si los inhibidores GPIIb/IIIa orales y/o el clopidogrel sugieren beneficio aditivo al ligado a la aspirina en estudios en curso, serán incorporados al tratamiento. En el tercer milenio se dará mayor énfasis a la prevención primaria y secundaria.

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14/Mar/2000