topeesp.gif (5672 bytes)

[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Manejo de los Síndromes Isquémicos Agudos con elevación persistente del Segmento ST (Angina Inestable; Infarto de Miocardio No Q)

Dr. Ernesto Paolasso

Depto Cardiología Clínica
Instituto Cardiovascular de Rosario
Rosario, Argentina

1ra parte
2da parte

Terapia antitrombótica adyuvante a la reperfusión
Antitrombínicos indirectos
Antitrombínicos directos
Agentes antiplaquetarios
Terapia adyuvante no antitrombótica
Indicaciones para angiografía y subsecuente angioplastía coronarias
El futuro
Referencias

 

Terapia antitrombótica adyuvante a la reperfusión

Efecto pro-trombótico de la fibrinolisis

La reperfusión precoz, completa y sostendida de la arteria relacionada al infarto es el sustrato del paradigma "reperfusión, salvataje miocárdico, mejoría de la función ventricular y reducción de la mortalidad". En GUSTO-1 [17], como fuera referido anteriormente, la mortalidad a 30 días fue 4,4 % para los pacientes con flujo TIMI grado 3 y del 8,9 % para aquellos con flujo TIMI grado 0-1. Sin embargo la perfusión completa a los 90 minutos se consiguió en solo 33 % en aquellos pacientes tratados con estreptoquinasa, aspirina y heparina intravenosa y en el 54 % de aquellos que recibieron rtPA, aspirina y heparina.

La reoclusión puede ocurrir en la primera semana en 5-15 % de las arterias reperfundidas y aproximadamente la mitad ocurre en las primeras 24 horas. [17, 59] y se asocia a incremento sustancial de la mortalidad [60]. En GUSTO-1 el reinfarto ocurrió en el 4 % de los pacientes tratados ya sea con tPA o SK y heparina intravenosa.

La trombolisis y la retrombósis son procesos simultáneos [61]. La disrupción de trombos por la trombólisis exógena (y endógena) y el embolismo de partes del mismo exponen trombina ligada a la fibrina. La trombina activa plaquetas, [46-47], activa al factor V a Va (que lleva a la generación de más trombina vía el complejo protrombinasa) y activa el factor XIII a XIIIa. Estos procesos se combinan para inducir retrombosis. La heparina puede actuar solo parcialmente porque el factor Xa está protegido dentro del complejo protrombinasa de la heparina-antitrombina III (Fig. 9).

fig9.gif (6028 bytes)

Fig. 9: Lisis del trombo, generación de trombina y activación plaquetaria, ambas promoviendo retrombosis-reoclusión .

La terapia trombolítica, a su vez genera plasmina que es un pro-coagulante por activación del factor V a Va y aceleración de la generación de trombina a través del complejo protrombinasa [62], (Fig. 10). Durante la terapia trombolítica exitosa el balance dinámico entre lisis y retrombosis se inclina a favor de la lisis.

fig10.gif (4043 bytes)

Fig. 10: Terapia trombolítica y generación de plasmina, procoagulante por acción del factor V y generación de
trombina a través de estimulación del complejo protrombinasa. La trombina activa plaquetas. TBL: trombolítico.

Tope

Antitrombínicos indirectos

El rol de la heparina en conjunción con la terapia fibrinolítica en pacientes con IAM continua siendo controvertido. La heparina no fraccionada es una glicoproteína de alto peso molecular que actúa mediante su unión a antitrombina III sobre la trombina en fase acuosa, pero no sobre la ligada a la fibrina. Posee un efecto balanceado o a lo sumo 2: 1 sobre el factor Xa y la trombina circulante. Se une a reactantes de fase aguda y proteínas plasmáticas, lo que hace variable su biodisponibilidad. El factor plaquetario 4 neutraliza la heparina y el monomero fibrina II inhibe la heparina-antitrombina III. Requiere de frecuentes controles por aPTT y en la mitad de los casos aproximadamente, en la práctica diaria, los pacientes están subanticoagulados.

El rol de la heparina como adyuvante a la terapia fibrinolítica continua siendo controvertido y no ha demostrado incrementar la permeabilidad de la ARI a 90 minutos en forma significativa cuando se usa con SK [63] ni con rtPA [64].

Heparina subcutánea

La administración de altas dosis de heparina por vía s.c. en presencia de terapia fibrinolítica en los estudios ISIS-3 [33] y GISSI-2 [42] resultó en una reducción significativa aunque muy modesta de la mortalidad [55 vidas salvadas por cada 10.000 pacientes tratados (p < 0,01) pero solamente durante el período de tratamiento, diluyéndose su efecto a 35 días de evolución para hacerse no significativa], a un costo de 32 transfusiones y 6 ACV, la mitad de los cuales resultó en recuperación, por cada 10.000 pacientes tratados (tabla 4).

Tabla 4: Revisión de los resultados a 35 días del agregado tardío (4 a 12 horas) de heparina s.c. 25.000 U/día en los
estudios ISIS-3 [33] GISSI-2 [42]. Valores por cada 10.000 pacientes tratados.

 

ISIS-3

GISSI-2

Total

Beneficios
Reducción de mortalidad
Reducción de reinfartos no fatales
Riesgos
Transfusiones
ACV no fatales, total


28
18

26
5>


10
19>

45
6


22
18

32
6

Heparina intravenosa

La experiencia del uso de heparina i.v. en estudios randomizados que compararon su uso vs. control, en presencia de aspirina y trombolíticos, es sorprendentemente pequeña – menos de 3.000 pacientes –. Estos estudios carecen, por lo tanto, de la potencia necesaria para arrojar conclusiones confiables. No obstante, sus resultados no muestran beneficio de asociar heparina a fibrinolíticos (tabla 5).

Tabla 5:. Heparina intravenosa en presencia de aspirina y trombolisis.

 

Muerte (%)

Reinfarto (%)

Sangrado (%)

 

Control

Heparina

Control

Heparina

Control

Heparina

ISIS-2 piloto
(n=626) [65]

6

8

5

1

1

0

ECSG
(n=1296) [66]

3

2

10

10

ND

ND

OSIRIS
(n=256) [67]

11

9

1

2

4

6

DUCCS
(n=250) [68]

9

12

4

9

8

15

 

4,8 %

4,9 %

3,3 %

3,2 %

4,5 %

7,1 %

Sin embargo, en GUSTO-1 [24] los pacientes que recibieron SK con heparina i.v. tuvieron una permeabilidad de la ARI 17 % más alta (84 % vs. 72 %; p < 0,05) en relación a los que recibieron heparina subcutánea. Este incremento absoluto de 12 % de arterias con flujo TIMI grados 2-3 es parecido al observado en el ensayo Europeo-6 con rtPA [66]. Esta diferencia podría reflejarse en una mejor evolución a largo plazo.

En suma, la evidencia no es conclusiva para el uso de heparina intravenosa en presencia de estreptoquinasa. El uso de heparina por vía s.c. no se asocia a beneficios. Sin embargo, probablemente haya que tomar en consideración el momento de administración del agente antitrombínico. En general su administración comenzó en los ensayos clínicos luego de administrado el agente fibrinolítico, con lo cual el efecto pro-coagulante asociado al fibrinolítico y a la efracción del trombo ya está desencadenada.

Para pacientes que reciben terapia fibrinolítica, las recomendaciones para administración de heparina se basan más en la práctica corriente que en evidencias, y dependen del tipo de trombolítico utilizado. Hay solo experiencia limitada de que heparina administrada por vía subcutánea o intravenosa sea beneficiosa en pacientes que reciben un trombolítico no fibrinoespecífico como SK, APSAC o uroquinasa (UK). Cuando se administra rtPA, la heparina i.v. aumenta la probabilidad de permeabilidad de la ARI (evaluación angiográfica) [66, 69] pero esto no necesariamente lleva a una mejor evolución clínica. Considerando la performance superior de rtPA + heparina i.v. en el estudio GUSTO-1 [24] parece prudente administrar heparina intravenosa por al menos 48 horas si se administra ese agente y así lo recomiendan las Guías ACC / AHA (indicación Clase IIa) para el manejo de pacientes con IAM [23].

Heparina; administración selectiva

Aparte del uso rutinario de heparina con agentes fibrino-específicos existen condiciones clínicas en que debe administrarse heparina luego de un IAM para reducir el riesgo de trombosis intracavitaria y embolismo sistémico o pulmonar. Pacientes con infartos anteriores extensos, aneurismas ventriculares, o aquellos que tienen trombo mural ventricular izquierdo visto por ecocardiografía están en alto riesgo de sufrir un ACV embólico. Algunos datos sugieren que este riesgo es reducido por la administración de heparina intravenosa. Para aquellos pacientes que no sufren un IAM anterior extenso ni tienen trombos murales, que no recibieron terapia de reperfusión, hay pocos datos de beneficio ligado al uso de heparina por sobre el conferido por aspirina, beta bloqueantes, nitratos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

Si se decide usar heparina el aPTT deberá mantenerse en 1,5 - 2,5 veces el normal. Heparina i.v. puede ser reemplazada por subcutánea 7.500 u.i. c/12 horas por varios días o ser reemplazada por anticoagulantes orales si se necesita un período prolongado de anticoagulación (ej: 2 – 3 meses en casos con trombo ventricular izquierdo, probablemente en aneurismas ventriculares izquierdos e insuficiencia cardíaca congestiva de relevancia). Si el ritmo cardíaco es fibrilación auricular deberá continuarse la anticoagulación oral hasta la reversión o indefinidamente.

Tope

Antitrombínicos directos

Hirudina

La hirudina es un inhibidor directo de la trombina, derivado de la sanguijuela medicinalis, que inhibe a la trombina circulante y también a la ligada a la fibrina, lo que la hace atractiva en presencia de trombolisis. No necesita unirse a la antitrombina III, la anticoagulación es más constante y necesita de menos controles (aPTT).

En GUSTO-2B [70] y TIMI-9B [71] comprendiendo 15.141 pacientes con síndromes isquémicos agudos la hirudina redujo los re-infartos (OR: 0,86, IC 95 %: 0,75 – 0,98 p = 0,02) pero no la mortalidad [OR = 1.0) – (0,87 – 1,17]. Una modesta reducción del punto final combinado muerte o infarto no fue estadísticamente significativo (OR:0,91; IC 95 %; 0,82 a 1,02 p = 0,08).

Sin embargo un análisis posterior del subgrupo con elevación de ST de GUSTO-2B que fueron tratados con estreptoquinasa (agente trombolítico elegido por el médico) y fueron randomizados a hirudina, muestra una reducción relativa del 35 % en la mortalidad a 30 días (hirudina 5,7 % vs. heparina 7,6 %; p = 0,09) y una reducción del 40 % en muerte o infarto (p = 0,004) [72]. La tasa de reinfarto a 30 días disminuyó un 50 % (p = 0,007) en el grupo hirudina. Esta reducción asociada a hirudina y SK no se observó en el grupo de pacientes que recibió hirudina con rtPA (elección del médico) como trombolítico.

En GUSTO-2B [70] hubo una demora de 34 minutos y en TIMI-9B [71] de 50 minutos en la administración de hirudina luego de iniciada la terapia trombolítica. Esta demora puede ser crucial para reducir la efectividad de la inhibición de la trombina y consecuente activación plaquetaria generada por la trombolisis (ver figura 10). La producción de trombina y la activación plaquetaria incrementa la actividad protrombínica, la cual pueda promover hasta 300.000 veces la actividad posterior de trombina [73]. La generación de trombina por la terapia trombolítica a su vez genera una situación altamente trombogénica. Por lo tanto, teóricamente, la eficacia de un inhibidor trombínico puede ser menor cuando se administra después que antes de la terapia trombolítica. En apoyo de esta hipótesis, la administración de hirudina en el estudio TIMI 5 demostró que el flujo TIMI grado 3 se lograba en 73 % de los casos a los 90 minutos con la administración de hirudina antes de la administración de rtPA. Estas cifras son muy superiores a las logradas en GUSTO-2B y TIMI 9B.

Hirulog (o Bivalirudin)

Es un péptido sintético de 20 aminoácidos que inhibe directamente la trombina libre y también la ligada al trombo; cuando administrado en dosis apropiadas como adyuvante de la trombolisis puede evitar la formación y propagación de trombos y facilitar la lisis de los mismos.

En el estudio HERO-1 [74], comparando hirulog con heparina en pacientes con IAM tratados con SK, se demostró que el flujo TIMI grado 3 a 90 minutos fue significativamente mayor con hirulog (48 %) que con heparina (35 %). Estas diferencias son similares a las que existieron en permeabilidad del vaso relacionado en GUSTO-1 a favor de rtPA + heparina i.v. comparado con SK + heparina i.v.; dado que la mejor permeabilidad a 90 minutos se relaciona directamente con aumento de la sobrevida, hirulog está siendo testeado vs. heparina en pacientes con IAM tratados con SK en HERO-2 [75], estudio de grandes dimensiones (17.000 pacientes) cuyos resultados se conocerán a fines del 2.000. Se espera que una mejor eficacia se acompañe de una reducción de sangrado mejorando así el costo-beneficio.

Tope

Agentes antiplaquetarios

Aspirina

Existe una sólida evidencia de beneficio ligado al uso de aspirina en el período precoz del IAM. La mayor evidencia del beneficio de aspirina proviene de ISIS-2 [26]. Este estudio randomizó 17.187 pacientes con "sospecha de IAM" a 160 mg de aspirina oral, SK 1.500.000 U, ambos o ninguno. La aspirina redujo la mortalidad a 35 días en 23 %, SK en 25 % e interesantemente la combinación de ambos fue aditiva produciendo una reducción de mortalidad de 42 %; todas las reducciones fueron altamente significativas. No sólo la mortalidad se redujo, sino que el reinfarto y el ACV no fatal también mostraron reducciones de 50 %.

El beneficio de aspirina combinado con estreptoquinasa fue particularmente aparente en pacientes mayores de 70 años, con una reducción de mortalidad de (de 23,8 a 15,8 %, p < 0.001). Esto implica 80 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados. A pesar de este efecto clínico de reducción de reinfarto, no hay evidencia convincente de que aspirina reduzca la reoclusión tardía [76, 77].

La dosis de aspirina es importante ya que el incremento de la misma se asocia a sangrado gastrointestinal. El cuerpo de evidencia a favor del efecto benéfico a corto plazo de aspirina en ISIS-2 fue con el uso de 160 mg vía oral. La 1ª dosis puede variar entre 150 y 325 mg. La ciclooxigenasa plaquetaria es inhibida con 40 mg diarios en terapia crónica por lo que cualquier dosis más alta debería ser satisfactoria. Sin embargo, el estudio CARS (78) que incluyó pacientes post-infarto mostró mejores resultados en el grupo que recibió 160 mg que en aquel que recibiera 80 mg diarios (con 1 o 3 mg de warfarina: RIN £ 1,4). De esta forma, se ignora la menor dosis diaria de aspirina efectiva, pero la práctica ha preferido el uso de una dosis "media" de 100 a 200 mg/día.

Uso prolongado de aspirina

La administración de aspirina diaria reduce la morbilidad y mortalidad a largo plazo. La revisión del Antiplatelet Trialists´ Collaborative Group [79] señala que la terapia antiplaquetaria continuada entre 1 semana y 7 años luego del infarto inicial reduce la mortalidad vascular en 13 %, el infarto no fatal en 31 % y el ACV no fatal en 42 % en relación a la observada en el grupo placebo. El efecto está presente en todos los subgrupos considerados. Este "overview" también muestra no hay evidencia de que otros agentes, como el dipiridamol o la sulfinpirazona utilizados en el período post-infarto, tengan mejor efecto que la aspirina.

Recomendación de uso según guías de ACC/AHA [23]
Clase I
1. Una dosis de 160 a 325 mg debe ser administrada desde el día 1 de IAM, continuando indefinidamente.

Clase IIb
1. Otros agentes antiplaquetarios como dipiridamol o ticlopidina (o clopidogrel*) pueden ser sustituto frente a alergia verdadera a aspirina.

* (Agregado por el autor; estudios con resultados positivos para su utilización  fueron  posteriores a edición de guías ACC/AHA [23]).

Es interesante destacar que se ha sugerido que uno de los mecanismos de acción de la aspirina – aparte de la inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria – podría ser un efecto antiinflamatorio con posible reducción de la ruptura o ulceración de la placa dado que ha sido recientemente demostrado que pacientes con proteína C reactiva positiva se benefician más desde su administración [81].

Tope

Terapia adyuvante no antitrombótica

Inhibidores de los receptores glicoproteicos GP IIb/IIa plaquetarios

El receptor glicoproteico IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) es una molécula adhesiva integrínica y vía final común de la agregación plaquetaria. Al activarse la plaqueta por estímulos que derivan del accidente de placa, el receptor se extruye, sufre cambios conformacionales y se convierte en apto para interacturar con moléculas adhesivas ligantes de la sangre, siendo la principal de ellas el fibrinógeno, que forma puentes entre 2 receptores GP IIb/IIIa de distintas plaquetas constituyendo el esqueleto del nuevo trombo. El receptor GP IIb/IIIa es muy abundante (50.000 a 70.000 por plaqueta), lo que resalta su importancia para constituir con el fibrinógeno la base del trombo blanco. [tabla 6]

Una amplia investigación de los inhibidores del receptor en el escenario de la angioplastía en angina inestable e infarto de miocardio y en el tratamiento clínico de los SIAs sin elevación de ST en la UCC ha probado que esos agentes son de beneficio cuando se administran con aspirina y heparina versus aspirina + heparina. La magnitud del beneficio es mayor cuando son utilizados en el laboratorio de hemodinamia que en la UCC (ATC de urgencia o electiva en AI e IMNQ y ATC primaria o por isquemia recurrente en el IAMQ). Varios estudios dirigidos a determinar la mejor dosis para obtener los índices más altos de permeabilidad coronaria cuando son administrados como terapia adyuvante de la trombolisis como tratamiento del IAMQ han sido completados (TAMI-8, IMPACT-MI; PARADIGM).

Tabla 6: Estudios con inhibidores GP IIb/IIIa en IAM

Estudio

Año

N

Agente Fibrinolítico

Inhibidor GP IIb/IIIa

Hallazgos

TAMI-8 (127)

1993

60

TPA

Abciximab

La administración tardía de abciximab se asoció con menor índice de reoclusiones

IMPACT-MI

(128)

1997

180

TPA

Integrelín

Se alcanzaron mayores índices de permeabilidad coronaria y menor tiempo a la estabilización del ST

PARADIGM

(129)

1996

345

TPA-SK

Lamifibán

Mejores índices de permeabilidad coronaria, y menores variaciones de flujo cíclico en el monitoreo digital de 12 derivaciones

Los estudios precedentes utilizaron dosis plenas de trombolíticos, pero quizas dosis menores – tendientes a reducir las complicaciones hemorrágicas manteniendo altos índices de permeabilidad –, sean una opción terapéutica más interesante. Esta hipótesis será testeada en el estudio GUSTO-4 y ASSENT-3 cuyos resultados se esperan para fines del 2.000.

Esta terapia no está dirigida a la reperfusión y mantenimiento de la permeabilidad de la arteria relacionada al infarto.

Reconocimiento inicial; indicaciones según guías ACC/AHA [23].

Clase I
Protocolo de Departamento de Emergencia o UCC dirigido a lograr examen clínico y ECG diagnóstico dentro de los 10 minutos y tiempo "puerta-vena" < 30 minutos.
Medidas de Rutina
1. Oxígeno por máscara nasal, vía intravenosa, monitoreo electrocardiográfico contínuo.
2. Un ECG debe ser interpretado dentro de los 10 minutos desde la presentación en todo paciente con disconfort agudo de tipo isquémico.

Oxígeno
Clase I
1. Congestión pulmonar
2. Insaturación arterial (Sat O2 < 90 %)
Clase IIa
1. Administración de rutina a todo paciente durante 2-3 horas

En presencia de edema agudo de pulmón puede ser necesario la intubación orotraqueal y suministro de O2 a presión positiva.

a. Uso profiláctivo de Lidocaína

El uso de lidocaína profiláctica i.m. o i.v. se basó en la interpretación de la peligrosidad de las frecuentes arritmias ventriculares durante las primeras 24 – 48 horas de un IAM, que supuestamente se asociarían a fibrilación ventricular. Sin embargo, un overview de 14 estudios clínicos que observaron los efectos de lidocaina profiláctica rutinaria en 9155 pacientes confirmaron reducir la incidencia de fibrilación ventrricular primaria en 35 %, pero evidenciaron un claro incremento de 38 % de mortalidad (OR 1.38; IC 95 %: 0.98-1.95) [82], causada por bradiarritmias, bloqueo auriculo-ventricular avanzado y asístole. Por lo tanto, el empleo profiláctico de lidocaina no se considera ya una medida rutinaria útil, siendo reservado para aquellos pacientes que han experimentado ya una fibrilación ventricular.

Nos referiremos ahora sobre el uso rutinario y específico de:

b. Betabloqueantes
c. Nitratos
d. Inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina-aldosterona (IECA)
e. Calcio antagonistas
f. Magnesio
g. Solución de glucosa-insulina y potasio (GIK)

b. Beta-bloqueantes (B-B)

Los B-B reducen el consumo miocárdico de O2 por su efecto reductor sobre la frecuencia cardíaca, presión arterial y tensión parietal miocárdica. Pueden limitar el tamaño del infarto, reducir la ruptura cardíaca y mejorar la función ventricular y la mortalidad [83]. Debido a su efecto antiadrenérgico pueden también reducir las arritmias malignas de la primera fase del IAM.

Hay una sólida evidencia basada en estudios clínicos [84] con un total de más de 27.000 pacientes de 27 ensayos, que demuestra que la incidencia de mortalidad es reducida en 14 % (4,3 % a 3,7 %) en aquellos pacientes tratados con B-B intravenosso en las primeras horas del IAM respecto a controles. El mayor ensayo que estudió este tratamiento fue ISIS-1 [85] que demostró que el beneficio otorgado por los B-B i.v. se confinaba a las primeras 24-48 horas luego del inicio de síntomas. También sugirió que la reducción de mortalidad se debió a menor incidencia de ruptura cardíaca y disociación electromecánica como mecanismo de la reducción temprana de mortalidad.

Recomendación de uso según Guías ACC/AHA [23]

Uso temprano

Clase I
1. Todos aquellos pacientes sin contraindicaciones a terapia beta bloqueante, que puedan ser tratados dentro de las 12 horas desde el inicio de síntomas, deberían recibir B-B irrespectivamente a si recibieron o no terapia trombolítica (uso rutinario).
2. Pacientes con dolor isquémico recurrente así como aquellos con taquiarritmias como fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida (uso selectivo).
Clase III
1. Pacientes con contraindicaciones, como insuficiencia cardíaca severa (clases KK III y IV) asma o hipotensión, bradicardia o bloqueo A-V avanzado.

El uso de B-B intravenosos, ej: atenolol 5 mg, (seguidos a los 5 minutos de 5 mg, si la frecuencia cardíaca es > 60 y la TA ³ 110 mm Hg) debe ser considerado en asociación con la trombolisis. En GISSI-1 [25] la mitad de los pacientes recibieron atenolol i.v.. En Latinoamérica durante los años 1988-1991, en el contexto del estudio EMERAS, solo el 17 % de los pacientes randomizados a trombolisis tardía o placebo recibió B-B i.v. [31]. Una década después, en el estudio ASSENT-2, la proporción de pacientes tratados con B-B i.v. ascendió a 37 % en nuestro país.

La experiencia del uso de B-B administrados precozmente en el IAM pertenece a la era pretrombolítica. Pequeños estudios en la era trombolítica no fueron adecuados por su tamaño para detectar diferencias con excepción de TIMI-2B [86] en el cual 1434 pacientes, todos tratados con rtPA y aspirina, fueron randomizados a recibir metoprolol oral inmediatamente o 6-8 horas después. El número de muertes al igual que la incidencia de re-infarto no fatal fueron menores en el grupo de pacientes de administración inmediata.

Uso a largo plazo de betabloqueantes

El efecto de la administración continuada, oral, de B-B luego de un IAM ha sido comprobado en más de 35.000 pacientes en la era pretrombolítica [87]. El resultado conjunto es una reducción de mortalidad y reinfarto a largo plazo de 20-25 %.

Los agentes más estudiados fueron metoprolol, timolol y propranolol. Todos aquellos fueron eficaces en reducir la mortalidad y el reinfarto y el efecto persistió en algunos estudios hasta 6 años. Un subanálisis muestra que los pacientes más beneficiados son aquellos de más riesgo (ej: infarto anterior extenso o con signos o síntomas de insuficiencia cardíaca leves o moderados). El efecto parece ser de clase y no de droga en particular, por lo que cualquier droga aprobada puede ser usada teniendo como premisa usar dosis útiles (ej: metoprolol: 100 mg/día, timolol: 10 mg/día; atenolol 50-100 mg/día), capaces de inducir bloqueo de los receptores beta.

A pesar de la evidencia clara de beneficio, estudios observacionales indican que hay una subutilización de los B-B orales. Al momento del alta hospitalaria tras un IAM solo el 35 % de los pacientes recibe esta terapéutica entre las indicadas a utilizar por mediano o largo plazo [88]. Todavía se debate si los B-B orales deben prescribirse rutinariamente como prevención secundaria a todos los pacientes post IAM sin contraindicaciones, o si la atención debe focalizarse sobre los de mayor riesgo que fueron los que obtuvieron mayor beneficio de los estudios a largo plazo.

Recomendación de indicación según guías ACC/AHA [23]

Clase I
1. Todos, excepto pacientes de bajo riesgo, sin contraindicación a terapia beta-bloqueante. El tratamiento, comenzado en la fase aguda, con o sin administración previa de B-B i.v. debe continuar indefinidamente.
Clase IIa
1. Pacientes de bajo riesgo sin contraindicaciones a terapia beta-bloqueante.

c. Nitratos

Estudios experimentales demuestran que los nitratos pueden reducir la demanda miocárdica de oxígeno y la tensión parietal durante el IAM mediante la reducción de la pre y post-carga [99]. Por medio de la reducción del espasmo coronario, los nitritos pueden incrementar el flujo coronario al miocardio isquémico [100]. Se ha demostrado que ambos efectos pueden, en animales y humanos, reducir el tamaño del IAM [101]. Los resultados del uso de nitritos en el IAM no ha sido conclusivos. Un metaanálisis de 7 estudios con 2.041 pacientes conducido en la década de los 80 sugirió que el uso de nitroglicerina o nitroprusiato de sodio i.v. reducían la mortalidad en 35 % [102]. Sin embargo, más recientemente los efectos de nitratos y nitroglicerina han sido testeados en 2 grandes estudios, ISIS-4 [90] y GISSI-3 [91] respectivamente, acumulando entre ambos más de 77.000 pacientes con IAM. El análisis conjunto de ambos estudios no probó efectos benéficos de ambos fármacos sobre la mortalidad. Tampoco el estudio ESPRIM [103], de los efectos de molsidomina, un dador de óxido nítrico, mostró resultados positivos en pacientes con IAM. No existen evidencias, por otro lado, de efecto deletereo de los nitritos combinados con beta bloqueantes, aspirina y trombolisis. El uso específico no rutinario para pacientes con falla de bomba o isquemia continuada o recurrente parece ser de efectos benéficos.

Recomendación de uso según guías ACC/AHA [23]

Nitroglicerina intravenosa

Clase I
1. Durante las primeras 24 a 48 horas en pacientes con IAM + insuficiencia cardíaca, infartos anteriores extensos, isquemia persistente e hipertensión arterial.
2. Luego de 48 horas en pacientes con angina recurrente o persistencia de insuficiencia cardíaca.
Clase IIa

Ninguna
Clase IIb

Durante 24 o 48 horas en todos los pacientes con IAM sin hipotensión, isquemia o falla de bomba.
Clase III (evidencia de efecto deletreo)

Pacientes con hipotensión (T.A.S. < 90 mm Hg) o bradicardia severa (< a 50 s.p.m.).

d. Inhibidores de la ECA

La racionalidad para el uso de inhibidores de la ECA es que durante la fase temprana del IAM hay una activación del sistema renina-angiotensina, acompañado de consecuencias deletereas, incluyendo aumento de la resistencia periférica, frecuencia cardíaca, reducción de la perfusión coronaria y alteración de la actividad fibrinolítica endógena [89]. Tres estudios no selectivos de grandes dimensiones de los efectos de la administración rutinaria de lisinopril (GISSI-3 [90]) o captopril (ISIS-3 [91] y Estudio Chino [92]) durante 35 días en el IAM mostraron, en conjunto, una reducción de mortalidad de 6 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados. Una revisión de los estudios de administración temprana, no selectiva y rutinaria, de IECA en 98.496 pacientes con IAM mostró que la administración inmediata al diagnóstico de estos fármacos es segura, bien tolerada y produce un beneficio modesto pero significativo de reducción de la mortalidad a 30 días (5 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados; 2 p < 0.0002) [93]. Este "overview" también confirma que el 80 % de las vidas salvadas lo es durante la primera semana luego de sufrir un IAM.

Por su parte, la estrategia selectiva de comenzar la administración de agentes IECA algunos días después del inicio del IAM, solo en pacientes con insuficiencia cardíaca clínica y/o evidencia objetiva de disfunción ventricular izquierda se basa en 3 estudios: SAVE [94], AIRE [95] y TRACE [96] comprendiendo alrededor de 6.000 pacientes. Estos estudios demuestran en conjunto un efecto importante y significativo de reducción de mortalidad (22 a 40 %) a mediano y largo plazo. Aunque se ha argüido que la asociación con aspirina puede disminuir el efecto reductor de la postcarga conferido por los IECA – ya que al menos en parte éste es consecuencia del aumento de síntesis de prostaglandinas (como la PGE2) inducida por esos fármacos e inhibida por aspirina [97] – el efecto benéfico de los IECA estuvo presente en los estudios en los subgrupos que recibieron aspirina [90-92].

Puede concluirse que la administración de fármacos IECA (cualquiera de ellos ya que la acción es efecto de clase y no de determinados genéricos) puede comenzarse 24 horas luego de haber estabilizado al paciente y administrado aspirina, trombolíticos y beta-bloqueadores (en ausencia de contraindicaciones para ellos). Si el paciente es de bajo riesgo, su función ventricular es buena y/o no tiene síntomas de insuficiencia cardíaca podrán discontinuarse los IECA previo al alta o algunas semanas después. No está claro el rol de los IECA en prevención secundaria en pacientes con función ventricular normal o levemente deprimida. Sin embargo el estudio HOPE [98] demostró una reducción del punto final combinado muerte, IAM no fatal o ACV de 30 % (2 p = 0.000002) a 4 años en pacientes que recibieron ramipril luego de eventos isquémicos – cardíacos, cerebrales o enfermedad arterial periférica – como prevención secundaria. Estos resultados significan la prevención de 1.000.000 de eventos (muerte, infarto o ACV) anuales en una perspectiva de uso mundial.

Con respecto al perfil de seguridad, la hipotensión persistente y la disfunción renal fueron reportados, en todos los estudios, significativamente más frecuentes en los pacientes que recibían IECA que en los controles.

Recomendación de uso según guías ACC/AHA [23]

Clase I
1. Pacientes dentro de las 24 horas de "sospecha de infarto de miocardio" con elevación de segmento ST en 2 o más derivaciones anteriores o con clínica de insuficiencia cardíaca, en ausencia de hipotensión o contraindicaciones conocidas al uso de IECA.
2. Pacientes con infarto de miocardio y fracción de eyección ventricular izquierda menor al 40 % o con clínica de insuficiencia cardíaca (disfunción sistólica) durante y después de la convalescencia del IAM.
Clase IIa
1. Pacientes recientemente recuperados de un infarto de miocardio con función ventricular izquierda normal o levemente deprimida.

e. Bloqueadores de los canales de calcio

La racionalidad del uso de los calcioantagonistas (CA) se basa en su capacidad para disminuir el consumo miocárdico de O2 mediante la reducción de la presión arterial y la contractilidad [104]; verapamilo y dietiazem también reducen la frecuencia cardíaca. Estos mecanismos podrían ser de beneficio durante el IAM [105].

Los estudios del uso rutinario de nifedipina en el IAM durante la fase aguda o post-alta mostraron un incremento no significativo de mortalidad [106]. Los estudios con diltiazem y verapamilo arrojaron resultados parecidos pero con tendencia a reducción no significativa de la mortalidad, salvo el DAVIT 2, que sugiere una reducción significativa de mortalidad y reinfarto (20 %) [107]. Similarmente, un estudio de moderadas dimensiones de diltiazem mostró 23 % de reducción de muerte por todas las causas y reinfarto en pacientes sin congestión pulmonar pero incremento de los eventos del 41% en aquellos con insuficiencia cardíaca izquierda [108]. El metaanálisis de los efectos de los calcioantagonistas en pacientes con IAM muestra un modesto incremento de mortalidad de 4 % [107].

Por estas razones, emergentes de la cardiología basada en la evidencia, los calcio antagonistas no son recomendados para su uso rutinario durante el IAM. Verapamilo o diliazem pueden ser útiles en pacientes con IAM, sin disfunción ventricular izquierda y con contraindicaciones a los betabloqueantes, para tratar la isquemia recurrente o continuada. A pesar de un sólido cuerpo de evidencia de ausencia de beneficio, su uso permanece alto durante IAM. Al final de la década del 80 la mitad al menos de los pacientes era tratado con CA no dihidropiridínicos [31]. En el presente, en nuestra práctica, solo el 2 % recibe estas drogas durante la fase aguda del IAM [37].

Pocos datos se tienen de las preparaciones de acción prolongada (ej: nifedipina o las más recientes y selectivas dihidropiridimas, como felodipina o amlodipina) ya que no existen estudios en curso.

Recomendación de uso según guías ACC/AHA [23].

Clase I
1. Ninguna.
Clase IIa
1. Verapamilo o diltiazem pueden administrarse en pacientes con IAM en los cuales los BB están contraindicados o son inefectivos, para alivio de isquemia o control de alta frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular, en ausencia de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda o bloqueo A-V.
Clase IIb

En IMNQ (infarto sin elevación de ST) dictiazem puede administrarse a pacientes sin congestión pulmonar o disfunción ventricular izquierda (indicación selectiva). Puede ser agregado a terapia standard luego de las 24 horas de evolución.
Clase III
1. Nifedipina (acción corta) está contraindicada como tratamiento de rutina de IAM por su efecto inotrópico negativo y la activación simpática refleja, taquicardia e hipotensión asociada a su uso.
2. Diltiazen y verapamilo están contraindicados en pacientes con IAM y disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca.

f. Magnesio

En animales con IAM experimental, altos niveles de magnesio pueden prevenir el daño miocárdico extenso, posiblemente por inhibición de la corriente de entrada de calcio en células isquémicas [111] y reducción del tono coronario [112]; su infusión también puede aumentar el umbral para arritmias malignas reduciendo la ocurrencia de fibrilación ventricular [113]. En humanos reduce la resistencia periférica y aumenta el índice cardíaco sin afectar el consumo de O2. Hay evidencia conflictiva de la utilidad de magnesio durante IAM. El estudio de Theo et al [114] y el LIMIT-2 [115] mostraron reducciones de mortalidad de 58 y 24 % respectivamente en 3.616 pacientes en conjunto. Sin embargo, el estudio ISIS-4 [91] no pudo confirmar estos datos en 58.000 pacientes con IAM. Por consiguiente, dado el peso numérico de este último estudio, el análisis conjunto no arroja diferencias con controles. Dada las discrepancias entre los estudios, un nuevo ensayo con el uso selectivo de magnesio i.v. en el período agudo de IAM (MAGIC) se está desarrollando.

g. Modulación metabólica del tejido isquémico – reperfundido en el IAM

El concepto de la protección metabólica del tejido isquémico durante el IAM se basa en el hecho de que la glucosa puede ser metabolizada anaeróbicamente, y es capaz de proveer ATP glicolítico en el compartimento citosólico; también, como consecuencia, los niveles altos de ácidos grasos – tóxicos y productores de arritmias, observados en el IAM por estimulación adenérgica, lipólisis y otras causas – son reducidos por la infusión de altas concentraciones de glucosa [117–119]. Debido a que la entrada de glucosa a la célula miocárdica es promovida por la insulina, infusiones de glucosa, insulina y potasio (GIK) fueron utilizadas, sin haberse comprobado su utilidad con estudios adecuados, en la década de los 60 [116].

Si bien los estudios clínicos previos con GIK carecían de los stándares que se exigen para los actuales, y eran de pequeñas dimensiones, careciendo de potencia para detectar diferencias moderadas, un metaanálisis de sus resultados en pacientes con IAM, con 2.000 pacientes mostró una consistente la reducción de la mortalidad de 28 %; I.C. 95 %: 14-83 %; p = 0.004). Las dosis usadas fueron muy variadas, así como la vía, duración de la administración y la concentración de glucosa . Si se toman en cuenta sólo los 4 estudios que utilizaron concentraciones altas de GIK el efecto sobre la mortalidad es aún mayor (reducción de 47 %; 2 p = 0,117).

Con el objeto de evaluar: a) la factibilidad del uso de solución GIK en el IAM en la práctica contemporánea y b) su efecto sobre puntos finales clínicos tendientes a justificar la realización de un estudio definitivo de gran escala, nuestro grupo ECLA (Estudios Cardiológicos Latinoamérica) planificó y coordinó el Estudio Piloto GIK en 407 pacientes admitidos a 29 hospitales de 6 países latinoamericanos [120].

Dos concentraciones de solución GIK fueron utilizadas: a) alta dosis (AD) – que ha sido repetidamente mencionada como supresora de los niveles de ácidos grasos libres – consistente en glucosa 25 %, 50 U.I. de insulina soluble y 80 mEq de CLK por litro a un ritmo de infusión de 1,5 ml/kg/hora por 24 horas, y b) baja dosis (BD) consistente en una mezcla de solución de glucosa 10 %, 20 U.I. de insulina y 40 m mEq de CLK por litro a un ritmo de infusión de 1 ml/Kg/hora durante 24 horas. La tercera rama del estudio fue control. La media volumétrica infundida en 24 horas fue 2.400 ml para GIK AD y 1.800 ml en 24 horas para GIK BD.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas de las concentraciones de glucosa plasmática a las 6, 24 y 48 horas postrandomización pero sí del tenor de potasio plasmático a las 24 y 48 horas postrandomización.

El análisis de la comparación de eventos intra hospitalarios no mostró diferencias entre los 2 grupos asignados a GIK y por lo tanto se analizaron conjuntamente y se compararon con el grupo control.

La mortalidad global fue 8,3 %. Una tendencia no significativa a la reducción de eventos intra-hospitalarios mayores y menores fue observada en los pacientes asignados a GIK, alcanzando significación estadística para la disociación electromecánica (5,6 % GIK vs. 1,5 % control, 2 p = 0.016) (Fig. 11).

fig11.gif (5229 bytes)

Fig. 11: Riesgo relativo de sufrir eventos intra-hospitalarios en la población general (A) y en el subgrupo de pacientes que recibieron
reperfusión (B). Es de notar la consistente dirección del efecto hacia el beneficio en aquellos eventos potencialmente influídos por la
solución de GIK, alcanzando significación estadística (p= 0.008) para mortalidad en la población tratada con reperfusión.
GlK: glucosa - insulina - potasio.

En un análisis preespecificado por el protocolo, en 252 pacientes (62 % del total), admitidos dentro de las 12 horas y tratados con alguna estrategia de reperfusión (trombolisis 95 %, ATC directa 5 %) una significativa reducción de la mortalidad (RR 0.34; IC 95 % 0.15 – 0,78: 2 p = 0.008) y de disociación electromecánica (RR 0.18; IC 95 % 0,036 – 0,909; 2 p = 0.02), como también una tendencia a reducción de eventos intra hospitalarios fue observado en el grupo GIK (Fig. 11). Una fuerte reducción de los 3 eventos combinados – muerte, insuficiencia cardíaca y fibrilación ventricular – fue observada en el grupo GIK (Fig. 11). Existió un no significativo aumento de incidencia de CRM y ATC no primaria. En resumen, todos los parámetros que dependen de reducción del tamaño final del infarto se dirigen en el sentido correcto. Aquellos parámetros que probablemente se relacionan a conservación de mayor territorio viable, pero isquémico, como las intervenciones, se dirigen en sentido opuesto

El análisis de la sobrevida a 1 año en la población reperfundida mostró una reducción significativa de mortalidad en los pacientes que recibieron alta dosis de GIK (pero no baja dosis) respecto a controles (Fig. 12)

fig12.gif (3504 bytes)

Fig.12: Sobrevida a un año (Kaplan y Meier): curvas para pacientes reperfundidos.

Los efectos indeseables (flebitis severa, 1,9 %) y síntomas de sobrecarga hídrica no fueron diferentes entre pacientes asignados a GIK o a control. La incidencia de insuficiencia cardíaca severa (Clase Killip > 2) no difirió entre los grupos, tendiendo a ser menos frecuente en el grupo GIK.

Los resultados del Estudio Piloto GIK ECLA no deben ser tomados como evidencia final de beneficio asociado a terapia con GIK. Si bien cualquiera de los 10 estudios de ATC primaria versus trombolisis (excepto GUSTO-2) fueron de menores dimensiones que GIK Piloto – e introdujeron un cambio en el tratamiento del IAM en centros seleccionados – la experiencia de GIK Piloto no debe, en nuestro criterio, ser tomada como definitiva pero sí es útil para justificar la realización del Estudio GIK-2 Internacional, [121] de 10.000 pacientes en 20 países, con el propósito de cerrar el debate sobre la utilidad de este tratamiento "modulador del metabolismo del miocardio isquémico – reperfundido en el IAM", reafirmando quizás la aseveración de Apstein y Taegmeier: "Glucosa insulina y potasio en infarto agudo de miocardio; el tiempo ha llegado para un estudio prospectivo, de grandes dimensiones" [122].

Recomendación para uso según guías ACC/AHA [23] (Los resultados  de los metaanalisis de estudios previos y de GIK-2 Piloto son posteriores a publicación de guias ACC/AHA)

1. No existen.

Tope

Indicaciones para angiografía y subsecuente angioplastía coronarias

Los pacientes con isquemia miocárdica espontánea o provocada en los días o semanas luego de un IAM, irrespectivamente de si recibieron o no terapia fibrinolítica, deben someterse a evaluación angiográfica coronaria electiva con subsecuente consideración de revascularización percutánea o quirúrgica. Hay, como sucede en pacientes con angina inestable, considerable variabilidad en el uso de la cinecoronariografía e intervención por cateter en los pacientes con IAM no complicado y con función ventricular normal. Aunque algunos centros practican rutinariamente la angiografía y angioplastía coronarias en los días que siguen al IAM en prácticamente todos los pacientes, los datos disponibles sugieren que tal estrategia de manejo no salva miocardio ni reduce la incidencia de infarto o muerte. La intervención rutinaria por cateter no otorga beneficios en ausencia de isquemia espontánea o inducible en las horas, días o semanas que siguen a un IAM tratado con trombolisis, esté el vaso permeable o no. Más aún, se asocia en el período agudo a mayor incidencia de complicaciones, como hemorragia, ACV y cirugía de revascularización de urgencia.

De acuerdo a esto, la coronariografía y subsecuente revascularización debería ser reservada para sobrevivientes de IAM que tienen isquemia espontánea o inducible

Clasificación de indicación para angiografía (y posible angioplastía) coronaria según guías ACC/AHA [23]

Clase I
1. Pacientes con episodios isquémicos espontáneos o provocados por mínimos esfuerzos durante la convalescencia de IAM.
2. Previo a tratamiento definitivo de una complicación mecánica del IAM, como insuficiencia mitral aguda, comunicación interventricular, pseudoaneurisma o aneurisma de ventrículo izquierdo.
3. Pacientes con inestabilidad hemodinámica persistente.
Clase IIa
1. Frente a sospecha de etiología no trombótica de IAM, como embolismo coronario, algunas discrasias hematológicas (ej: síndrome antifosfolipídico), metabólicas, o espasmo coronario.
2. Sobrevivientes de IAM con función sistólica ventricular izquierda deprimida (< 40 %), insuficiencia cardíaca, revascularización previa o arritmias malignas.
3. Sobrevivientes de IAM con insuficiencia cardíaca inicial pero subsecuente función ventricular izquierda preservada.
Clase IIb
1. Angiografía rutinaria a todos los pacientes con IAM para detectar arterias ocluídas persistentemente en un intento de revascularizarlas o identificar pacientes con enfermedad de 3 vasos.
2. Todos los pacientes con IMNQ.
3. Recurrencia de taquicardia o fibrilación ventricular en pacientes sin evidencia de isquemia continuada.
Clase III
1. Angiografía y subsecuente ATC rutinarias de la ARI días después de terapia trombolítica.

Angiografía coronaria y ATC luego de trombolisis exitosa

Clasificación de utilización según guías ACC/AHA [23]

Clase I
Ninguna

Clase IIa
Ninguna

Clase III
1. ATC Rutinaria de ARI inmediatamente post-trombolisis.
2. ATC de ARI estenótica horas o días después de trombolisis en ausencia de isquemia.

Tope

El futuro

El real futuro para el IAM no estará quizás en las estrategias de reperfusión, porque aunque ellas se hagan más y más efectivas, siempre habrá pasado un tiempo crítico entre el inicio de los síntomas y la restauración del flujo coronario. El verdadero beneficio estará, sin dudas, en la prevención del evento vascular. Las drogas inhibidoras de la HMG Co-A reductasa han demostrado prevenir eventos coronarios y con una estrategia más agresiva de uso de las drogas hipolipemiantes y una mayor aceptación de dieta pobre en grasas aún mejor prevención del IAM podrá lograrse. Aún así seguirá habiendo pacientes que sufran IAM pese al uso de estatinas, aspirina, BB y posiblemente IECA e inhibidores de la angiotensina II. Para estos pacientes, drogas que promuevan la "pasivación" de la placa ateroesclerosa, inhibiendo las metaloproteinasas, enzimas involucradas en la fisura de la placa, probablemente ocupen un lugar prominente. Innovadoras herramientas como el poder detectar "placas activas" por imágenes intravasculares y la posibilidad de "tapizar" el segmento coronario enfermo con polímeros biodegradables y sistemas de liberación local de drogas transferidas por genes, parecen todavía alejados pero cada vez más plausibles de ser alcanzados. Con el prodigioso entendimiento actual de las causas y mecanismos que "descompensan" a las placas estamos hoy en mejor posición para reducir sus complicaciones en el futuro.

Tope

Referencias

1.    Herrick JB. Clinical features of sudden obstruction of coronary arteries. JAMA 1912: 2015-2020.
2.    De Wood MA, Spores V, et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1980; 303: 897-902.
3.    Mizunok. Angioscopy in acute coronary syndromes. Cardiololgy Today, 1992.
4.    Scandinavian Sinvastatin Survival Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4.444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian Sinvastatin Survival Study. Lancet 1994; 344: 1383-1389.
5.   West of Scotland Coronary Prevention Group. Identification of high-risk Groups and comparison with other cardiovascular interventional trials: Lancet 1996; 348: 1339-1342.
6.   Russell P. Tracy: Inflamation in Cardiovascular disease. Cart, Horse, or Both?. Circulation, 1998; 97: 2000-2002.
7.   Russell Ross: Atherosclerosis – An Inflamatory disease?. N. Engl. J. Med. 1999; 34; 2: 1115-1126.
8.   Reimer KA, Jennings RB. The "wave front" phenomenon of myocardial ischemic cell death. II. Transmural progression of necrosis within the frame work of ischemic bed size (myocardium at risk) and collateral flow. Lab. Invest, 979; 40: 633-644.
9.   Meirel SR, Kutz I, Dayan KI, et al. Effect of Iraqui missile war on incidence of Acute Myocardial Infarction and sudden death in Israeli Civilians.
10. Leor V, Poole WK, et al. Sudden cardiac death triggered by an earthquake. N. Engl. J. Med. 1996; 334:413-419.
11. Humink MG, Goldman L, et al. The recent decline in mortality from coronary heart disease.
12. European Secondary Prevention Group. Translation of clinical trials into practice: A European population – based study on the use of thrombolytics in acute myocardial infarction. Lancet 1996; 347: 1203-1207.
13. Jha P, Debver D, Naylor CD. Characteristics and mortality outcomes of thrombolysis trial participants and nonparticipants. A population based comparison. J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 1335-1342.
14. Mc Govern PG, Pankow JS, Shahar E, et al. Recent trends in acute coronary heart disease. Mortality, morbidity and risk factors. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 884-890.
15. Cragg DR, Fricalman HZ, et al. Outcome of patients with Acute Myocardial Infarction who are inelegible for thrombolytic therapy. Am. Intern. Med. 1991; 115: 173-177.
16. Pfeffer MA, Moye LA, Braunwald E, et al. Selection biass in the use of thrombolytic therapy in acute myocardial infarction. JAMA 1991; 266: 528-532.
17. The GUSTO-1 Investigators: An international randomised trial comparing four thrombolysis strategies for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 329: 673-682, 1993.
18. Topol EJ, Van de Werf FJ, in Textbook of Cardiovascular Medicine, Chapter 17, 1998.
19. Farkouh ME, Smars PA, Reeder GS, et al. For the Chest Pain Evaluation in the Emergency Room (CHEER) Investigators. A clinical trial of chest-pain observation unit for patients with unstable angina. N. Engl. J. Med. 339; 1882-1887, 1998.
20. Orlandini A, Tuero E, Díaz R, Paolasso E. Valor del Ecostress en la unidad de Dolor de Pecho. Presentado ante EUROECO, Praga, 1997.
21. Antman EM, Grudzein C, Sacks DB. Evaluation of a rapid bedside assay for detection of serum cardiac troponin T. JAMA 1995; 1279-1282.
22. Ravkilde J, Nissen H, et al. Independent prognostic value of serum creatinino-kinase isoenzime MB mass, cardiac Troponin T and Myosin light chain levels in suspected acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol 1995; 25: 574-581.
23. Thomas Ryan, Jeffrey Anderson, et al. ACC/AHA. Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial: Executive Summary. Circulation 1996; 94: 2341-2350.
24. The GUSTO Angiographic Investigators. The comparative effects of tissue plasminogen activator, streptoquinase, or both on coronary artery patency, ventricular function and survival after acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 329: 1615-1622, 1993.
25. Gruppo italiano per lo Studio della Sterptochinasi ne´ll Infarto miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1: 397-402, 1986.
26. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17.187 cases of suspected myocardial infarction. ISIS-2. Lancet ii: 349-360, 1988.
27. Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) collaborative group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: Collaborative overview of early mortality and mayor morbidity from all randomised trials of more than 1.000 patients. Lancet 1994; 343: 311-322.
28. ISAM (Intravenous Steptokinase in Acute Myocardial Infarction) Study Group. A prospective trial of intravenous streptokinase in acute myocardial infarction (ISAM): mortality, morbidity, and infarct size at 21 days. N. Engl. J. Med. 1986; 314: 1465-71.
29. AIMS Trial Group. Effect of intravenous APSAC on mortality after acute myocardial infarction: preliminary report of a placebo controlled clinical trial. Lancet 1: 545-549, 1988.
30. Wilcox RG, vor del Lippe G, Olsson CG, Skene AM,. Hampton JR for the ASSET (Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis) Study Group. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction (ASSET). Lancet 1988; ii: 525-30.
31. EMERAS (Estudio Multicéntrico Estreptoquinasa Repúblicas de América del Sur) Collaborative Group. Randomised trial of late thrombolysis in patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1993; 342: 767-72.
32. Late Study Group. Late Assessment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardial infarction. Lancet 1993; 342: 759-66.
33. ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival). Collaborative Group. ISIS-3: a randomised trial of streptokinase vs. tissue plasminogen activator vs. anistreplase and of aspirin plus heparin vs. aspirin alone among 41.299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992; 339: 753-70.
34. Rossi P, Bolognese L on behalf of Urochinasi per via sistemica nell´Infarto Miocardio (USIM). Collaborative Group. Comparison of intravenous urokinase plus heparin versus heparin alone in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1991; 68: 585-92.
35. Granger CB, Califf RM, Topol EJ. Thromoblytic therapy for acute myocardial infarction, a review. Drugs 1992; 44: 293-325.
36. Yusuf S, Collins R, Peto R, Furberg C, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, Hennekens CH. Intravenous and intracoronary fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction: overview of results on mortality, reinfarction and side-effects from 33 randomised controlled trials. Eur. Heart J. 1985; 6: 556-85.
37. Zapata G, Perillo I, Tuero E, Orlandini A., Paolasso E, Díaz R. Análisis de estrategias de reperfusión, tiempo desde el inicio de síntomas y mortalidad en 223 pacientes consecutivos ingresados al Instituto Cardiovascular de Rosario (ICR). Presentado ante el XVIII Congreso Nacional de Cardiología, Buenos Aires, mayo de 1998.
38. Hochman JS, Choc H. Limitation of myocardial infarct expansion by reperfusion independent of myocardial salvage. Circulation 1987; 75: 299-306.
39. Hale SL, Kloner RA. Left ventricular topographic alterations in the completely healed rat infarct caused by early and late coronary artery repefusion. Am Heart J. 1988; 116: 1508-13.
40. Sager PT, Perlmutter RA, Rosenfeld LE, McPherson CA, Wackers FJ, Batsford WP. Electrophysiologic effects of thrombolytic therapy in patients with a transmural anterior myocardial infarction complicated by left ventricular aneurysm formation. J. Am. Coll. Cardiol. 1988; 12: 19-24.
41. Gang E, Hong M, Wang F, Velazquez I, Nalos P, Myers M, Lew AS. Does reperfusion influence the incidence of ventricular late potentials in acute myocardial infarction?. Circulation 1987; 76 (suppl. IV): 342 (abstr.).
42. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravevenza nell´Infarto Miocardico (GISSI Study Group). GISSI-2: a factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12.490 patients with acute myocardial infarction. Lancet 1990; 336: 67-71.
43. Every NR, Weaver WD. Prehospital treatment of myocardial infarction. Curr. Probl. Cardiol. 1995; 20: 1-52.
44. The International Study Group. In-hospital mortality and clinical course of 20.891 patients with suspected acute myocardial infarction randomised between alteplase and streptokinase with or without heparin. Lancet 1990; 336: 71-75.
45. River NT, White HD, Cross DB, et al. Reinfarction after thrombolytic therapy for acute myocardial infarction followed by conservative management: incidence and effect of smoking. J. Am. Coll. Cardiol. 16: 340-348, 1990.
46. Ohman EM, Califf RM, Topol EJ, et al: consecuences of reocclusion after successful reperfusion therapy in acute myocardial infarction. TAMI Study Group. Circulation 82: 781-791, 1990.
47. Califf RM, Topol EJ, Ohman EM, et al: Isolated recurrent ischemia after thrombolysis is a frequent, important and expensive adverse clinical outcome. J. Am. Coll. Cardiol. 19; 301A, 1992.
48. Ellis SG, Da Silva ER, Heyndrickx G, Talley JD, Cernigliaro C, Steg G, Spauling C, Nobuyoshi M, Erbel R and Vassanelli C: Randomised comparison of rescue angioplasty with conservative management of patients with early failure of thrombolysis for acute anterior myocardial infarction. Circulation Vol 90: 2280-2284, 1994.
49. Beaker RC: Repeat thrombolysis for early coronary arterial reocclusion. Cor. Art. Dis. 3: 499-512, 1992.
50. Barbash GI, Ohman EM, White HD, et al and the GUSTO Investigators: Rescue thrombolysis for suspected reinfarction following thrombolytic therapy: experience from the GUSTO trial. J. Am. Coll. Cardiol. 29A, 1994.
51. Assessment of Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT-2). Comparison of TNK-tpa a mutant of rtPA for acute myocardial infarction: Resultados presentados ante Congreso Europeo de Cardiología, Barcelona, agosto 1999.
52. The Global Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO-3) Investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 1118-1123.
53. Report of a Task Force of the European Society of Cardiology. Acute myocardial infarction: pre hospital and in-hospital management. Ev. Heart. J. 1996; 43-63.
54. Michels KB, Yusuf S. Does PTCA in acute myocardial infarction affect mortality and reinfarction rates?. A quantitative overview (meta-analysis) of randomised clinical trials. Circulation 1995; 91: 476-485.
55. Every NR, Parsons IS, Weaver WD. A comparison of thrombolytic therapy with primary angioplasty for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1253-1260.
56. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO-2B). A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 1621-1628.
57. Granger CB, Phillips HR, Betrin A et al. Direct angioplasty may be less advantegeous in patients presenting early after symptom onset: results from GUSTO-2B. J. Am. Cardiol. 1997; 29 (2A): 366A.
58. Simes JR, Weaver DW, Ellis SG, et al. Overview of randomised clinical trials of primary PTCA and trombolysis in acute myocarcial infarction . Circulation 1996; (8 Suppl. I): I-331.
59. Scharer DH, Ross AM, Wasserman AG. Reinfarction, recurrent angina, and reoclusion after thromoblytic therapy. Circulation 76 – Suppl. 11: 11-57-11-92, 1987.
60. Ohman Em, Califf RM, Topol EJ, et al. The TAMI Study Group. Consequences of reocclusion after successful reperfusion therapy in acute myocardial infarction,. Circulation 82: 781-791, 1990.
61. Hackett D, Davies G, Maseri A. Intermittent coronary occlusion in acute myocardial infarction: value of combined thrombolytic and vasodilator therapy. N. Engl. J. Med. 317: 1055-1059, 1987.
62. Jang IK, Gold HK, Ziskind AA et al. Prevention of platelet – rich arterial thrombosis by selective thrombin inhibition. Circulation 81: 219-225, 1990.
63. Simes RJ, Topol EJ, Holmes DR, White HD, et al for the GUSTO-1 Investigators. The link between the angiographic substudy and mortality outcomes in a large randomised trial of myocardial reperfusion: the importance of early and complete infarct artery reperfusion. Circulation 91: 1923-1928, 1995.
64. Topol EJ, George BS, Kereiakes DJ and the TAMI Study Group. A randomised controlled trial of intravenous tissue plaminogen and early vs. late intravenous heparin in acute myocardial infarction. Circulation 1992; 17: 1241-1248.
65. Collins R, Conway M, Alexopoulos D, et al, for the ISIS Pilot Study Investigators. Randomised factorial trial of high dose intravenous streptokinase, of oral aspirin and of intravenous heparin in acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 8: 634-642, 1987.
66. De Bono DP, Simoons ML, Tijssen J, et al. Effect of early intravenous heparin on coronary patency, infarct size, and bleeding complication after alteplase thrombolysis: results of a randomised double blind European Cooperative Study Group trial. Br. Heart J. 1992; 67: 122-128.
67. Col J, Decoster O, Hanique G, et al. Infusion of heparin conjunt to streptokinase accelerates reperfusion of acute myocardial infarction; results of a double blind randomised study (OSIRIS) [abstract]. Circulation 86: 1-259, 1992.
68. O´Connor CM, Mease R, Carney R, et al, for the DUCCS Group. A randomised trial of heparin in conjunction with anistreplase (anisolated plasminogen streptokinase activator complex) in acute myocardial infarction: the Duke University Clinical Cardiology Study (DUCCS). J. Am. Coll. Cardiol. 23: 11-8, 1994.
69. Bleich SD, Nichols TC, Schumacher RR, et al. Effect of heparin on coronary arterial patency after thrombolisis with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 66: 1412-1417, 1990.
70. Simes RJ, Granger CB, Antman E, Califf RM, Braunwald E, Topol EJ. Impact of hirudin versus heparin on mortality and (re)infarction in patients with acute coronary syndromes: a prospective meta-analysis of the GUSTO IIb and TIMI 9b trials. Circulation 94(8): 1-430, 1996.
71. Antman EM for the TIMI 9B investigators. Hirudin in acute myocardial infarction. Thrombolysis an Trombin Inhibition in Myocardial Infarction (TIMI) 9B trial. Circulation 94: 911-921, 1996.
72. Metz BK, Granger CB, White HD, et al for the Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) 2B investigators. Streptokinase and hirudin reduces death and reinfarction compared with streptokinase and heparin: results from GUSTO-2B [Abstract]. Circulation 94; 1-450, 1996.
73. Miletich JP, Jackson CM, Majerus PW. Interaction of coagulate factor Xa with human platelets. Proc. Metl. Acad. Sci. USA 74: 4033-4036, 1997.
74. White H, Aylward P, Frey M, Adgey AAJ, Nair R, Hillis WS, Shalev Y, Brown M, French JK, Collins R, Maraganore J, Adelman B on behalf of the Hirulog Early Reperfusion/Occlusion (HERO) Trial Investigators. A randomised, double-blind comparison of hirulog versus heparin in patients receiving streptokinase and aspirin for acute myocardial infarction (HERO). Circulation. In press.
75. Hirulog Early Reperfusion/ Occlusion Trial (HERO-2) Study Protocol. Am. J. Cardiol. 1998; 82: 57P-62P.
76. White HD, French JK, et al. Frequent reocclusion of patient infarct – related arteries between 4 weeks and 1 year: effects of antiplatelet therapy. J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 25: 218-23.
77. Meijer A, Verheugt FWA, Werter CJCJ: Aspirin versus coumadin in the prevention of reocclusion and recurrent ischemia after successful trombolysis: a prospective placebo-controlled angiographic study: results of the APRICOT Study. Circulation 1993; 87: 1524-30.
78. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators. Randomised double blind trial of fixed low dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet 1997; 350: 389-396.
79. Antiplatelet Trialists´ Collaboration. Collaborative over view of randomisd trials in antiplatelet therapy – I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br. Med. J. 1994; 308; 81-106.
80. Becker RC. Antiplatelet therapy in coronary heart disease: emerging strategies for the treatment and prevention of acute myocardial infarction. Arch. Pathol. Lab. Med. 1993; 117: 89-96.
81. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflamation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 973-979.
82. Mac Mahon S, Collins R, Peto R, Koster RW, Yusuf S. Effects of prophylactic lidocaine in suspected myocardial infarction: an overview of results from the randomised, controlled trials. JAMA 1988; 260: 1910-1916.
83. Yusuf S, Sleight P, Rossi P, et al. Reduction in infarct size, arrytmias, chest pain and morbidity by early intravenous betablockade in suspected myocardial infarction. Circulation 1983; 67 (pt2): 32-41.
84. Sleight P (for the ISIS Study Group). Beta blockade early in acute myocardial infarction. Am. J. Cadiol. 1987; 60: 6A-12A.
85. ISIS-1 (First international Study on Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous atenolol among 16.027 cases of suspected myocardial infarction. ISIS-1. Lancet 1986; ii: 57-66.
86. Roberts R, Rogers WJ, Mueller HS, et al. Immediate versus deferred beta-blockade following thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction: results of the Trombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) II-B Study. Circulation 1991; 83: 422-437.
87. Yusuf S, Lessem J, Jha P, Lonn E. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and strokes: an update of randomly allocated controlled trials. J. Hipertens 1993; 11 (Suppl 4): S61-S73.
88. Rogers WJ, Bowlby LJ, Chandra NC, et al. Treatment of the Myocardial Infarction in the United States (1990 to 1993): observations from the National Registry in Myocardial Infarction. Circulation 1994; 90: 2103-2114.
89. Liang CS, Gavras H, Black J, et al. Renin-angiotensin system inhibition in acute myocardial infarction in dogs. Effects on hemodynamics, myocardial blood flow, segmental myocardial function and infarct size. Circulation 1982; G6: 1249-1255.
90. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopervivenza nell´Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; -343: 1115-1122.
91. ISIS-4 collaborative Group. ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58.050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.
92. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13.634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet 1995; 345: 686-7.
93. ACE-Inhibitor MI Collaborative Group. Evidence for early beneficial effect of ACE-inhibitors started within the first day in patients with AMI: results of a systematic overview among about 100.000 patients. Circulation 1996; 94: 1-90.

94.Pfeffer MA. Braunwald E. Moyé LA et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial (SAVE). N. Engl. J. Med. 1992: 327: 669-77.
95. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821-8.
96. The Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1670-6.
97. Swartz SL, Williams GH, Hollenberg NK, et al. Captopril-induced changes in prostaglandin production. Relationship to vascular responses in normal man. J. Clin. Invest. 1980; 65: 1257-64.
98. Heart Outcome Prevention evaluation (HOPE). Resultados preliminares. Presentado ante el Congreso de Sociedad Europeo de Cardiología, Barcelona, agosto de 1999.
99. Jugdutt BI, Becker LC. Hutchins GM, et al. Effect of intravenous nitroglycerin on collateral blood flow and infarct size in the conscious dog. Circulation 1981; 63: 17-28.
100. Hackett D. Davies G. Chierchia S. Maseri A. Intemittent coronary occlusion in acute myocardial infarction: value of combined thrombolytic and vasodilator therapy. N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1055-9.
101. Jugdutt BI, Warnica JW. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarction size, expansion, and complications: effect of timing, dosage and infarct location. Circulation 1988; 78: 906-19.
102. Yusuf S., Collins R. MacMahon S. Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomised trials. Lancet 1988; i: 1088-92.
103. The European Study of Prevention of Infarction with molsidomine (ESPRIM) Group. The ESPRIM trial: short-term treatment of acute myocardial infarction with molsidomine. Lancet 1994; 344: 91-7.
104. Kloner RA, Braunwald E. Effects of calcium antagonists on infarcting myocardium. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 84-94B.
105. Opie LE, Buhler FR, Fleckenstein A, et al. Working group on classification of calciumantagonists for cardiovascular disease. Am. J. Cardiol. 1987; 60: 630-2.
106. Yusuf S, Furberg CD. Effects of calcium channel blockers on survival after myocardial infarction. Cardiovasc. Drugs Ther. 1987; 1:343-4.
107. The Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (the Danish Verapamil Infarction Trial II – DAVIT II). Am. J. Cardiol. 1990; 66: 779-85.
108. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1988; 319: 385-92.
109. Teo KK, Yusuf S, Furberg CD. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction: an overview of results from randomised controlled trials. JAMA 1993; 270: 1589-95.
110. Yusuf S, et al. Evidence based Cardiology. Editado por BMJ, BMA House, Tavistock Square, London WC1H 9J12 1998.
111. Vormann J., Fischer G, Classen HG, Thoni H. Influence of decreased and increased magnesium supply on the cardiotoxic effects of epinephrine in rats. Arxneimittelforsehung 1983; 33: 205-10.
112. Turlapaty PDMV, Altura MB. Magnesium deficiency produces spasms of coronary arteries: relationship to etiology of sudden death ischemic heart disease. Science 1980; 208: 198-200.
113. Watanabe Y, Dreifus LS. Electrophysiological effects of magnesium and its interactions with potassium. Cardiovasc. Res. 1972; 6: 79-88.
114. Teo KK, Yusuf S, Collins R, Held PH, Peto R. Effect of intravenous magnesium in suspected acute myocardial infarction: overview of randomised trials. Br Med. J. 1991; 303: 1499-503.
115. Woods KL, Fletcher S, Roffe C, Haider Y. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: results of the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet 1992; 339: 1553-8.
116. Sodi-Pallares D, Testelli MR, Fischleder BL. Effects of an intravenous infusion of a potassium-glucose-insulin solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1962; 9: 166-181.
117. Opie LH. Metabolism of free fatty acids, glucose and catecholamines in acute myocardial infarction: relation to myocardial ischemia and infarct size. Am. J. Cardiol. 1975; 36: 938-953.
118. Valori C, Thomas M, Shillingford J. Free noradrenaline and adrenaline excretion in relation to clinical syndromes following myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1967; 20: 605-617.
119. Oliver MF, Kurien VA, Greenwood TW. Relation between serum free fatty acids and arrhythmias and death after acute myocardial infarction. Lancet 1968; 710-714.
120. Díaz R, Paolasso EA, Piegas LS, Tajer C, Gil Moreno M, Corvalán R, Isea JE, Romero G for el ECLA (Estudios Cardiológicos Latinoamérica) Collaborative Group. Metabolic Modulation of Acute Myocardial Infarction. The ECLA Glucose-Insulin-Potassium (GIK), Pilot Trial. Circulation 1998; 98: 2227-2234.
121. The ECLA 2 Glucose-Insulin-Potassium Full Scale Trial in Acute Myocardial Infarction. Study Protocol. Presentado ante XIII Congreso Mundial de Cardiología, Río de Janeiro, 1998.
122. Apstein CS, Taegtmeyer H. Glucose-insulin-potassium in acute myocardial infarction; the time has come for a large, prospective trial. Circulation 1997; 96: 1074-1077.
123. Simoons ML, Arnold AE, Betrin A et al. Thrombolysis with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction: no aditional benefit from inmediate percutaneous coronary angioplasty. Lancet 1988; 1: 197-203.
124. The TIMI Study Group. Comparison of invasive and conservative strategies after treatment with intravenous tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Results of TIMI phase II trial. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 618-627.
125. SWIFT (Should We Intervene Following Thrombolisis) Trial of delayed elective intervention versus conservative treatment after thrombolysis with anistreplase in acute myocardial infarction. B. Med. J. 1991; 302: 555-560.
126. Ellis SG, Mooney MR, et al. Randomised trial of late in-hospital antiography and versus conservative management for patients with residual stenosis after thrombolytic treatment of myocardial infarction. Circulation 1992; 86: 1400-1406.
127. Kleiman NS, Ohman EM, Califf RM, et al. Profound inhibition of platelet aggregation with monoclonal antibody 7E3 Fab after thrombolytic therapy. Results of the Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction (TAMI) 8 Pilot Study. J. Am. Coll. Cardiol. 1993 Aug; 22(2): 381-9.
128. Ohman EM, Kleiman NS, Gacioch G, et al. Combined accelerated tissue-plasminogen activator and platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin receptor blockade with Integrilin in acute myocardial infarction. Results of a randomised, placebo-controlled, dose-ranging trial. IMPACT-AMI Investigators. Circulation 1997 Feb. 18; 95(4): 846-54.

129. Combining thrombolysis with the platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor lamifiban: results of the Platelet Aggregation Receptor Antagonist Dose Investigation and Reperfusion Gain in Myocardial Infarction (PARADIGM) trial. J. Am. Coll. Cardiol. 1998 Dec.; 32(7): 2003-10.

Tope

Para retornar a la 1ra parte haga clic aquí


© CETIFAC
Bioingeniería

UNER
Actualización
27/Mar/2000