topeesp.gif (5672 bytes)

[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Dislipidemias (Fundamentos de las Recomendaciones FAC '99 en Prevención Cardiovascular)

Dr. Carlos Cúneo

Argentina

El colesterol transportado por cualquier lipoproteína es aterogénico; pero no hay dudas de que el colesterol de las LDL (C-LDL, low density lipoprotein) es el más aterogénico. Por esa razón, debe ser controlado en todos los pacientes en riesgo. Los dosajes lipídicos deben ser hechos con 10-12 horas de ayuno, en laboratorios con controles externos de calidad.

El perfil lipídico a investigar es: colesterol total, colesterol HDL (C-HDL, high density lipoprotein) y triglicéridos (TG). Con estos valores se calcula el C-LDL mediante la fórmula de Freidewald:

C-LDL = colesterol total - C-HDL - (TG/5)

El cálculo del colesterol LDL por fórmula ha demostrado ser confiable y es evidentemente más económico que el dosaje en laboratorio por método bioquímico. Puede no ser conveniente usar la fórmula cuando los triglicéridos están muy elevados (350 ó 400 mg/dl) pues entonces los resultados no son tan confiables y puede ser preferible dosar el C-LDL en el laboratorio bioquímico.

Lípidos en prevención secundaria y en prevención primaria de alto riesgo

Los pacientes que han padecido un evento cardiovascular se incluyen en el nivel de prevención secundaria. Estas personas, especialmente si el evento es de territorio coronario, tienen sus arterias naturalmente más vulnerables a la agresión de los lípidos aterogénicos (C-LDL) por lo cual los objetivos de tratamiento deben ser más estrictos que los recomendados para la población general.

Los pacientes de nivel de prevención primaria (sin evidencia de aterosclerosis) que padecen un aumento importante del riesgo global son catalogados como de alto riesgo. Están en esta categoría los pacientes que sufren de diabetes mellitus, incluidos los diabéticos que no padecen otro factor de riesgo, y las personas que tienen otros dos factores de riesgo que se suman a la hipercolesterolemia de LDL. En el capítulo Diabetes se amplía esta información, con datos acerca de la mayor tasa de eventos que padecen los diabéticos, aún los que no tienen antecedentes de enfermedad coronaria (nivel de prevención primaria).

Los factores de riesgo que se deben sumar a la hipercolesterolemia de LDL para clasificar al paciente como de alto riesgo son:

- Edad (hombres: >= 45 años; mujeres: >= 55 años).
- Hipertensión arterial (TA >= 140/90 mmHg) o el antecedente de hipertensión arterial tratada, a pesar de que en el momento de la valoración las cifras de tensión arterial se muestren en valores normales.
- Tabaquismo actual. Suele incluirse en esta categoría a los que han dejado de fumar hace menos de 1 año.
- C-HDL disminuido (< 35 mg/dl).
- Historia familiar de enfermedad coronaria prematura. Comprende enfermedad coronaria o muerte súbita antes de los 55 años en el padre u otro familiar masculino de primer grado, o antes de los 65 años en la madre u otro familiar femenino de primer grado.

Cuando junto con la hipercolesterolemia de LDL aparecen dos de estos factores (o diabetes), el paciente tiene alto riesgo estadístico de padecer evento coronario (o cardiocerebrovascular) en el corto/mediano plazo (10-20 años). Este criterio se ha tomado textualmente de las recomendaciones norteamericanas (NCEP-National Cholesterol Education Program), pero hay que tener en cuenta que para los europeos y otros (asiáticos), el antecedente familiar de enfermedad aterosclerótica carotídea o de miembros inferiores es igualmente valioso, e indica susceptibilidad especial para ese individuo y su grupo familiar consanguíneo.

Estudios recientes muestran que el hallazgo de engrosamiento intimal carotídeo y/o femoral es evidencia de enfermedad aterosclerótica y que se relaciona con mayor incidencia de eventos cardiocerebrovasculares. Algunos grupos catalogan a los pacientes que padecen estos engrosamientos como de alto riesgo y otros los clasifican como de prevención secundaria, por interpretar que el hallazgo de aterosclerosis carotídea se asimila a una frecuencia mayor de lesiones coronarias. Continuamente surgen nuevas evidencias en favor de estas últimas opiniones; creemos que a corto plazo estaremos en condiciones de brindar una recomendación al respecto.

Objetivos de control lipídico en prevención primaria de alto riesgo y prevención secundaria

Los valores que deben ser alcanzados y mantenidos durante el tratamiento son más estrictos que en las Recomendaciones anteriores. Esto se debe a la evidencia de que los pacientes que padecen alto riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica pueden beneficiarse con tasas importantes de reducción de eventos cuando alcanzan y mantienen los objetivos de tratamiento hipolipemiante. Los valores sugeridos se expresan a continuación. Respecto del uso de fármacos para alcanzarlos, es importante ver más adelante, en este mismo artículo, el título 'Objetivos de tratamiento farmacológico. Control de la terapia con drogas'.

Colesterol total < 180 mg/dl
Colesterol HDL > 45 mg/dl
Colesterol LDL < 100 mg/dl
Triglicéridos < 150 mg/dl

Estos valores han sido extrapolados de estudios que han demostrado regresión angiográfica, incluyendo algunos recientes como el Post-CABG que estudió las lesiones de puentes venosos aortocoronarios. Sin embargo, aún no hay publicaciones que demuestren que estos valores son totalmente aceptables, pues no conocemos los resultados de estudios diseñados para tal fin; la información actual proviene de análisis de subgrupos.

Algunos investigadores piensan que la cifra objetivo de tratamiento para C-LDL debería ser < 80 mg/dl y otros, apoyados en los datos de los trabajos denominados 'megaestudios', piensan que bajar el nivel de C-LDL en 25-40% sería suficiente para disminuir la tasa de eventos en 25-40%. Al final de estos párrafos se explican estas posiciones con más detalle.

Los objetivos del tratamiento hipolipemiante deben ser explicados al paciente, quien debe involucrarse en el logro y mantenimiento de los mismos, enfocando en forma integral el problema en cada consulta, atendiendo el peso corporal y la alimentación. El uso continuado de fármacos y el cambio de estilo de vida que involucra estos y otros factores de riesgo, deben ser discutidos y reforzados si fuera necesario. El fin es que el paciente esté suficientemente informado como para interpretar los datos de laboratorio y poder juzgar por sí mismo si los objetivos fueron alcanzados o si es necesario un esfuerzo adicional de su parte para arribar a ellos (sea en el cumplimiento de los consejos acerca de su estilo de vida, en la adhesión al tratamiento, en la necesidad de aumentar la dosis de fármacos, etc.).

Hay información reciente que permite obviar en los pacientes con riesgo, el clásico período de prueba con dieta solamente; hoy se recomienda tratar de lograr estos objetivos en el menor plazo posible a contar desde el momento en que se determina que el paciente padece enfermedad cardiovascular o alto riesgo de padecerla. Los estudios que demuestran una recuperación rápida de algunas funciones del endotelio al modificar los factores de riesgo (como tabaquismo o hipercolesterolemia) sirven de fundamento para esta línea de pensamiento.

¿Cuánto debemos bajar el colesterol de las LDL?

La función endotelial muestra signos de recuperación cuando se disminuye el colesterol de las LDL en pacientes hipercolesterolémicos, y como consecuencia pueden estabilizarse las placas de ateroma inestables. Hay datos de grandes estudios que sugieren que un descenso del 25% al 35% en pacientes con hipercolesterolemia previa moderada a severa sería suficiente para hacer disminuir el riesgo de eventos en prevención primaria o de recurrencias en prevención secundaria entre un 25% y un 45%. Estos son los porcentajes de reducción de riesgo logrados por casi todos los estudios de intervención con drogas hipolipemiantes, especialmente estatines, en pacientes con hipercolesterolemia publicados en los últimos 5 años.

Por otro lado, datos más recientes apoyan la hipótesis de que reducciones más intensas (80 mg/dl o menos del C-LDL en tratamiento) podrían hacer caer la tasa de reoclusión de arterias nativas o puentes venosos y la incidencia de eventos a valores antes no imaginados. Este concepto de C-LDL < 80 mg/dl, proviene de estudios de subgrupos informados con posterioridad a las publicaciones originales y no ha sido probado en estudios diseñados para tal fin. Hay trabajos en marcha que se han fijado este objetivo y cuyos resultados se conocerán en los próximos años.

A continuación repasaremos algunas de estas evidencias.

La función vasomotora del endotelio mejora con tratamiento hipolipemiante

El endotelio sano tiene una reacción normal vasodilatadora ante el estímulo con acetilcolina intracoronaria; la vasodilatación es mediada por óxido nítrico (ON o EDRF - factor de relajación derivado del endotelio). El endotelio de un individuo con hipercolesterolemia o con lesiones ateroscleróticas demostradas reacciona a la inversa, o sea con vasoconstricción.

Hace tiempo que se ha probado que disminuir, con dieta y/o con fármacos hipolipemiantes, el colesterol previamente elevado y mantener esta disminución durante algún tiempo produce mejoría de la vasomoción alterada, disminuyendo la respuesta anormal vasoconstrictora o revirtiéndola hacia la vasodilatación normal. Estos experimentos se han repetido con distintos hipolipemiantes y con casi todos los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (estatines) disponibles; también usando estrógenos, vitamina C, antioxidantes, inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina), y todos han logrado mejoría. Algunos de estos trabajos han demostrado signos de mejoría de la función vasomotora endotelial en períodos cortos de 4 a 6 semanas, es decir que hay evidencia de que la disminución o eliminación de factores agresores del endotelio permite recuperar la función endotelial normal. Se ha señalado que esta recuperación se debe, entre otras razones, a la restauración de la capacidad de producir ON (óxido nítrico), potente vasodilatador derivado del endotelio.

La continuidad del tratamiento mejora los resultados

En el Estudio WOSS (West of Scotland Study) el grupo de pacientes cumplidores, integrado por quienes habían consumido más del 75% de las dosis de medicamentos suministrados durante los 5 años del estudio, obtuvo mejores resultados en términos de sobrevida y menores índices de eventos que la población general del grupo tratado (principio de intención de tratar). Las cifras hablan por sí mismas y se destacan en la Tabla I.

cuneo1t1.gif (1817 bytes)

 

¿Bajar el colesterol de las LDL entre un 20% y un 30% sería suficiente?

Como mencionamos antes, algunos trabajos a largo plazo han demostrado mejorías significativas luego de descender el colesterol de las LDL en un 20-30% del valor basal. Repasaremos los datos según correspondan al nivel primario o secundario de prevención.

Prevención primaria. Examinemos los datos referidos a prevención primaria a través del estudio WOSCOP. Los investigadores separaron sus pacientes en quintiles según el porcentaje de colesterol LDL logrado con el tratamiento, desde los que no lograron cambiar la cifra de colesterol hasta aquellos que lograron reducciones de más del 39%, y midieron la reducción de eventos en cada uno de esos quintiles, en porcentaje y en riesgo relativo (Tabla II). Al analizar estos datos, llama la atención una importante reducción de eventos del 30% con un descenso promedio del colesterol LDL de sólo el 12%. Pero mucho más llamativo es que con un descenso mayor del 20% (3er. quintil) o con uno de casi el 40% (5º quintil) la proporción de descenso del riesgo de eventos es muy similar: alrededor del 40% con un odds ratio que está alrededor o por debajo de 0,60.

cuneo1t2.gif (1472 bytes)

También llama la atención que el porcentaje de reducción del riesgo siempre es mayor que el porcentaje de reducción de C-LDL, especialmente cuando la reducción es menor. Estos datos apoyarían la 'vieja' hipótesis de que descender el C-LDL un 1% provocaría un 2% de reducción en la tasa de eventos. Pero cuando la reducción del C-LDL es más importante (superior al 30%) como en los quintiles 4º y 5º, la tasa de eventos ya no se reduce en la proporción 1:2 sino en una mucho menor, casi de 1:1,3.

Prevención secundaria. Los investigadores del estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) ofrecen la información desde otro punto de vista. Sabiendo que la reducción promedio del C-LDL con simvastatin fue del 35% (32%-37%) en todo el estudio, podemos aplicar esa reducción a cada uno de los cuartiles informados por los investigadores, obteniendo así el nivel de colesterol promedio logrado con la terapia para poder compararlo con el porcentaje de reducción de eventos y la cifra de riesgo relativo de cada uno de los cuartiles. Con los resultados de estos cálculos y las comparaciones entre grupos según el nivel del C-LDL basal se confeccionó la Tabla III en cuyo análisis llama poderosamente la atención que una reducción porcentual promedio del 32% al 37% en el nivel del C-LDL se traslada casi exactamente a la reducción porcentual del riesgo, que va del 32% al 36% en una relación 1:1; por cada 1% de reducción del C-LDL corresponde el 1% de reducción del riesgo, sin interesar el nivel inicial de C-LDL ya que la regla se cumple tanto en los sujetos con nivel de C-LDL menor de 169 mg/dl como en aquellos con nivel mayor de 205 mg/dl. Esto avala la relación reducción de LDL/reducción de eventos observada en el WOSCOP para pacientes que redujeron el LDL más del 30%. Otro dato llamativo es que estos pacientes presentaron excelentes resultados en cuanto a la reducción de los eventos, sin haber logrado niveles de C-LDL promedio menores de 100 mg/dl, como recomendaban (y recomiendan) las normativas en prevención secundaria vigentes en la época en que se diseñó el estudio 4S (fines de la década del 80). Debe tenerse en cuenta que los pacientes del 4S padecían hipercolesterolemias muy elevadas, con un C-LDL promedio superior a 180 mg/dl.

 

cuneo1t3.gif (1632 bytes)

 

Por último, analicemos los datos del estudio CARE (Cholesterol and Recurrent Events). Los investigadores brindan la información de dos maneras. Una de ellas es muy similar a la ofrecida por los investigadores del 4S, comparando reducción porcentual del C-LDL con el porcentual del riesgo, como se ve en la Tabla IV. El estudio CARE incorporó pacientes con niveles antiguamente llamados 'normales' de colesterol y se diseñó así porque en EE.UU. la mayoría de los pacientes que sufren un infarto de miocardio u otro evento coronario agudo tienen niveles de colesterol levemente aumentados, o sea 'normales' en términos estadísticos o 'habituales para esa población', o niveles promedio de colesterol. Los pacientes que ingresaron tenían en promedio un C-LDL de 139 mg/dl. Es importante destacar que en el estudio CARE el nivel promedio de colesterol alcanzado con el tratamiento fue menor de 100 mg/dl (exactamente 98 mg/dl) lo cual estaría de acuerdo con los objetivos de tratamiento de las normas en uso en la época (y hoy).

 

cuneo1t4.gif (1333 bytes)

 

Del análisis de la Tabla IV surge que una suave reducción promedio del C-LDL del 10% conduce a reducir un equivalente del 12% en los eventos, y luego se produce un salto seguido de una curva casi plana entre el 34% y el 41% para los que redujeron el C-LDL entre el 10% y más del 30%. La reducción porcentual del riesgo se mantiene siempre por encima de la reducción porcentual del C-LDL en los tres primeros cuartiles lo que recuerda los resultados del WOSCOP, en el que sucedió algo similar. Y en el cuartil de mayor reducción del C-LDL (> 30%) el porcentaje de reducción y el de eventos casi se equiparan. Esta relación llevó a los investigadores a opinar que el estatín utilizado (pravastatin) podría tener otros efectos benéficos además de los hipolipemiantes, lo cual podría explicar los resultados. Pero esto no se ha probado sólo para este estatín; otros comparten efectos no-hipolipemiantes benéficos.

Hay que volver a mencionar que el nivel de colesterol LDL promedio alcanzado por los pacientes del CARE fue de 98 mg/dl, es decir el recomendado por las normativas; si la cifra 100 mg/dl de C-LDL fuese el 'umbral del beneficio' los resultados del CARE deberían haber sido mejores que los del 4S lo cual no se ha verificado.

También se podrían analizar estos datos opinando que cuando los pacientes reciben tratamiento y descienden el C-LDL entre un 15% y un 35% los resultados muestran una reducción de eventos entre un 25% y un 45%, pero si se quiere lograr un potente beneficio con la terapia, como reducir los eventos en un 50% o un 70%, deberíamos lograr descensos del C-LDL de más del 50%. Respecto de esta controversia puede ser interesante consultar, en páginas siguientes, el punto referido al C-LDL < 80 mg/dl.

La otra información interesante del estudio CARE está referida a la eficacia del tratamiento según niveles preterapia de C-LDL. Los resultados de este análisis se exponen en la Tabla V donde se aprecia que los pacientes que antes de iniciar el tratamiento con pravastatin tenían un C-LDL menor de 125 mg/dl no obtuvieron beneficios con la terapia hipolipemiante a largo plazo.

 

cuneo1t5.gif (1226 bytes)

 

Esto pone en tela de juicio la opinión de los investigadores del CARE respecto de que los hipolipemiantes estarían indicados para todos los que han sufrido un evento coronario, sin interesar el nivel de C-LDL que tengan luego del evento. En el reciente estudio LIPID los pacientes con niveles de C-LDL pretratamiento más elevados reciben mayor beneficio porcentual que los de niveles pretratamiento más bajos cuyo beneficio es menor, marginal en la significación.

Además, este hallazgo alerta sobre la problemática del riesgo global, demostrando que no es la hipercolesterolemia el único factor de riesgo que hay que tratar, habida cuenta de que los pacientes del CARE tenían, entre otros factores de riesgo, una tasa de fumadores del 20%.

Es posible que estos datos muestren un umbral a partir del cual el colesterol de las LDL tiene importancia como factor de riesgo modificable en prevención secundaria y que, para aumentar el beneficio en estos pacientes, hay que tratar los otros factores de riesgo (hipertensión, tabaquismo, diabetes, etc.) tan intensamente como los niveles elevados de C-LDL.

Otros datos interesantes del estudio CARE son los relacionados con la influencia sobre el resultado de los niveles de triglicéridos (TG) previos al tratamiento. Un subgrupo que tenía niveles de C-LDL entre 148 y 174 mg/dl con TG < 110 mg/dl mostró un sorprendente 60% de reducción del riesgo de eventos.

¿C-LDL menor de 80 mg/dl?

Cuando durante el tratamiento se alcanzan y mantienen cifras de C-LDL menores de 100 mg/dl, la progresión de la enfermedad, la incidencia de oclusión y el índice de eventos parecen ser menores que cuando los objetivos no son tan estrictos. La información reciente del análisis de subgrupos de pacientes de trabajos ya publicados y los datos de resultados preliminares de otros estudios indican que lograr durante el tratamiento niveles de C-LDL de alrededor de 80 mg/dl disminuye la tasa de progresión de la enfermedad y el índice de nuevas oclusiones.

En el estudio Post-CABG (pacientes con puentes venosos tratados con lovastatin o placebo) de los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU., los pacientes que lograron mantener el C-LDL < 80 mg/dl tuvieron una tasa de progresión angiográfica de enfermedad aterosclerótica del 28%, en tanto los pacientes que mantuvieron un C-LDL por encima de 155 mg/dl tuvieron una tasa de progresión del 64%. En el mismo estudio, la tasa de oclusión de los puentes fue del 5,4% para los que mantuvieron el C-LDL menor de 80 mg/dl versus el 26% para los que tuvieron más de 155 mg/dl de C-LDL durante el tratamiento.

Recientemente se dieron a conocer los resultados del estudio AVERT (Atorvastatin versus Revascularización con Angioplastia) en el cual, durante 18 meses de seguimiento, las tasas de eventos de los pacientes que tratados intensivamente con atorvastatin alcanzaron un C-LDL de 77 mg/dl fue menor (13%) que la tasa de eventos de los tratados con angioplastia y tratamiento hipolipemiante moderado que alcanzaron un C-LDL de 119 mg/dl (21%); una reducción de la tasa de eventos del 36% al borde de la significación (p = 0,048). Además, los pacientes tratados intensivamente tuvieron su primer evento en un tiempo significativamente posterior al de los tratados con angioplastia y tratamiento hipolipemiante habitual (p = 0,03).

¿Se deben reducir los triglicéridos?

El papel de los triglicéridos como factor de riesgo para enfermedad coronaria ha sido motivo de constante controversia durante los últimos 40 años.

Datos epidemiológicos provenientes de estudios caso-control publicados tempranamente en 1959 como así también comunicaciones del Estudio Framingham (1970) adjudicaron a los TG valor predictivo como factor de riesgo, sobre todo en las mujeres.

Posteriormente nuevos ensayos clínicos (1980) y la revisión de los resultados del análisis de la población de las clínicas de lípidos de Estados Unidos y Canadá, difundidos en 1993, refutaron esa conclusión al establecer que, luego del análisis estadístico multivariado, al introducir los valores de C-HDL plasmático, el índice de masa corporal y la glucemia en ayunas como covariables, el valor de los TG como factor de riesgo desaparecía. Esto determinó que en 1993, el Segundo Panel de Expertos en Detección, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Elevado (ATP II), convocado por el Instituto de la Salud de los Estados Unidos concluyera en su informe que: '[É] no existe suficiente evidencia para adjudicar a los TG un rol independiente de capacidad aterogénica'. En esa oportunidad el Segundo Panel definió como deseables los valores menores de 200 mg/dl y normal-alto los valores de 200 a 400 mg/dl. Estos niveles son los aceptados hasta ahora en EE.UU.

También se debe destacar que se conocen medios efectivos para descender los TG aumentados, entre ellos la dieta hipograsa e hipocalórica, los aceites de pescado y los fibratos.

Sin embargo, y pese a la importancia de los datos existentes, la investigación clínica y el relevamiento epidemiológico no se detuvieron y en años recientes nuevos estudios reivindican a los TG como factores de riesgo, entre ellos:

- El estudio PROCAM, llevado a cabo en Münster (Alemania) y publicado en 1996. Es uno de los mayores estudios que revelaron la importancia del fenotipo lipoproteico aterogénico o tríada lipídica (hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia-hipo HDL- y partículas LDL anormales).
- Un importante metaanálisis dado a conocer en 1996, que reunió a 10.800 mujeres y 46.000 hombres y demostró, en análisis multivariado, un 37% de aumento de riesgo en las mujeres y un 14% en los hombres por cada 88 mg/dl de incremento de los TG.
- El Estudio de los Hombres de Copenhague (1997) y el Estudio Observacional de Baltimore (COLTS, Baltimore Coronary Observational Long Term Study, 1998) aportaron datos epidemiológicos contundentes acerca de la capacidad aterogénica de los TG, reavivando la polémica.
Por otra parte, se han ido perfeccionando los métodos de laboratorio para el análisis de las lipoproteínas ricas en TG y de los mecanismos a través de los cuales las mismas provocarían aterosclerosis.

Se propusieron mecanismos directos, como la captación aumentada de las lipoproteínas ricas en TG parcialmente catabolizadas (remanentes) por un receptor específico (TGRLP: triglycerides receptor lipoprotein) descripto muy recientemente por Gianturco y Bradley, presente en macrófagos y en algunos tejidos, o indirectos, como la transferencia de TG desde los quilomicrones y VLDL hacia las partículas HDL y LDL. Esta transferencia es mediada por la CETP (cholesterol ester transfer protein). Las partículas HDL y LDL enriquecidas con TG pueden ser hidrolizadas por la lipasa hepática, resultando en partículas pequeñas y densas de LDL que conforman el llamado fenotipo B (Austin, 1990) y que son muy susceptibles de oxidarse y ser tomadas por los macrófagos que participan del proceso de aterogénesis. Según datos provenientes del Estudio de Copenhague y del estudio COLT este proceso de aparición del fenotipo B aterogénico se acelera cuando la concentración de TG aumenta por encima de 100 mg/dl.

Toda esta información nos lleva a las siguientes conclusiones:

1. El rol exacto de los TG como factor de riesgo aún es motivo de debate.
2. Se recomienda alcanzar la meta de < 200 mg/dl en pacientes con riesgo y < 150 mg/dl en prevención primaria de alto riesgo y prevención secundaria, prevista en nuestras recomendaciones (Comité de Epidemiología de FAC, 1999), a diferencia de lo aceptado por otras asociaciones, teniendo en cuenta los resultados epidemiológicos difundidos recientemente y el descubrimiento de mecanismos fisiopatológicos que dilucidan el poder aterogénico de estas partículas.

¿Qué importancia tiene el nivel de C-HDL?

Hay evidencia de la importancia de los niveles disminuidos de C-HDL en el síndrome metabólico, componente de la tríada lipídica o fenotipo lipoproteico aterogénico. Además, la presencia de hipo-HDL aislado ha sido reconocida como factor de riesgo lipídico independiente y apoya la necesidad de una terapia más intensa en los que padecen de C-HDL bajo.

En prevención secundaria hay datos del estudio CARE. Se halló potenciación del tratamiento con estatines en aquellos pacientes con C-LDL elevado y C-HDL menor de 37 mg/dl, con una reducción del 58% en el riesgo de eventos, tasa muy superior a la reducción promedio lograda en el resto de la población del estudio (alrededor del 30%).

En prevención primaria, datos comunicados recientemente por el estudio AFCAPS/TexCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study) muestran mejores tasas de reducción de eventos en pacientes con C-HDL más bajos (Tabla VI).

 

cuneo1t6.gif (1091 bytes)

 

Hay datos preliminares del estudio VA-HIT (Veterans Administration HipoHDL Intervention Trial), aún no publicados (comunicados a fines de 1998), que señalan que en pacientes coronarios con valores 'normales' de LDL (alrededor de 110 mg/dl) al aumentar el C-HDL disminuido con terapia farmacológica (fibratos: gemfibrozil) disminuye la mortalidad y la morbilidad coronaria con un muy aceptable perfil de seguridad. Esta sería la primera evidencia disponible acerca de los beneficios de tratar con fármacos los niveles disminuidos de C-HDL en prevención secundaria.

¿Qué conducta debe tomarse con pacientes que tienen hipo-HDL aislado?

Los pacientes con C-LDL en valores adecuados (o menores de 125 mg/dl) y con hipoalfalipoproteinemia aislada (C-HDL < 35 mg/dl) son actualmente tratados con terapia no farmacológica: dieta hipograsa, reducción de peso, abstinencia absoluta de tabaco activo y/o pasivo, prescripción de una actividad física adecuada y control estricto de la glucemia en caso de ser diabéticos. La eficacia de estas recomendaciones no ha sido probada a largo plazo en estudios controlados, pero se sabe que incrementan el C-HDL en proporciones significativas y en forma segura.

Hasta la fecha (junio 1999) no hay evidencia publicada respecto de mejorías en la situación de estos pacientes utilizando terapia farmacológica. Sin embargo, muy recientemente se han hecho conocer resultados preliminares del estudio VA-HIT en el cual se utilizó gemfibrozil para tratar pacientes con enfermedad coronaria y niveles bajos de C-HDL, en ausencia de hipercolesterolemia de LDL destacable (C-LDL promedio 111 mg/dl) y con trigliceridemia promedio de 161 mg/dl. Estos resultados muestran reducciones significativas del riesgo de nuevo infarto, con tendencia a reducir la mortalidad cardíaca, sin afectar la mortalidad total. La publicación de estos resultados, esperada para el curso de este año o comienzo del 2000, aportará más datos para dilucidar este problema y podría introducir modificaciones en las actuales recomendaciones que no incluyen el uso de fármacos.

¿Cuándo iniciar el tratamiento luego de un evento o en pacientes con alto riesgo?

La gran cantidad de datos aportados por estudios realizados a largo plazo (cinco años o más) demuestran que los resultados aparecen luego de algunos meses y, por otro lado, conocemos con bastante exactitud la potencia de los diferentes estatines disponibles.

Esto induce a pensar que, para alcanzar los resultados en un plazo más breve, deberíamos comenzar el tratamiento lo antes posible, y en los pacientes en quienes conocemos los niveles de colesterol o el antecedente de hipercolesterolemia sería aconsejable iniciar el tratamiento con cambios en el estilo de vida y dieta estricta en cuanto el diagnóstico de hipercolesterolemia de LDL se haya realizado. Además, teniendo en cuenta que los cambios en la alimentación pueden modificar los niveles de C-LDL en proporción leve, sería adecuado iniciar la terapia con fármacos hipolipemiantes, incluso en la misma Unidad Coronaria o al alta hospitalaria, cuando los valores lipídicos del paciente indican que no se alcanzarán los objetivos sólo con una prescripción dietética. Incluso, conociendo la potencia de las drogas hipolipemiantes seleccionadas para apoyar la dieta, puede seleccionarse anticipadamente la dosis de fármaco que contribuirá mejor a la obtención de los valores deseados.

Los resultados generales de los estudios AFCAPS/TexCAPS, LIPID y CARE, realizados en prevención primaria y secundaria en pacientes con niveles de colesterol 'promedio', brindan el fundamento para iniciar la terapia hipolipemiante aún desconociendo las cifras de colesterol LDL de los pacientes que han padecido un evento coronario, en la hipótesis de que cualquier nivel de C-LDL es deletéreo para ese paciente pues le ha provocado un evento coronario aterosclerótico.

Contra esta posición están los datos del estudio CARE que señalan un beneficio a largo plazo sólo para aquellos pacientes con niveles de C-LDL superiores a 125 mg/dl luego del evento coronario.

Esta posición no es asumida por todos los investigadores pues, al momento de la redacción de este artículo, no se ha probado que esta estrategia de indicar estatines a todos los pacientes post IAM sea mejor que indicarlos sólo a quienes tienen niveles elevados (aunque sea levemente) de C-LDL.

Objetivos de tratamiento farmacológico. Control de la terapia con drogas

La evidencia científica acumulada señala que la intervención con fármacos debe hacerse para descender el C-LDL, lo cual significa que las intervenciones farmacológicas dirigidas a otra lipoproteína no están todavía justificadas por datos publicados. Por lo tanto, el objetivo del tratamiento farmacológico debe centrarse en descender el C-LDL.

Se define como valor de C-LDL adecuado en prevención primaria de alto riesgo y en prevención secundaria a: Colesterol LDL =< 99 mg/dl.

Lípidos en prevención primaria

Las personas con riesgo de padecer enfermedad cardiovascular aterosclerótica y la población en general deben tratar de mantener sus lípidos dentro de los siguientes valores:

Colesterol total < 200 mg/dl
Colesterol HDL > 45 mg/dl
Colesterol LDL < 130 mg/dl
Triglicéridos < 200 mg/dl

Estos objetivos deben ser explicados al paciente para que se involucre en el logro de los mismos, enfocando en cada consulta la problemática de la alimentación adecuada, el estilo de vida o el tratamiento farmacológico, si hubiera sido necesario para lograr los objetivos.

En pacientes con hipercolesterolemia que no son considerados de alto riesgo, las medidas no-farmacológicas (alimentación, actividad física, abandono del hábito de fumar, disminución de la ingesta de alcohol, obtención y mantenimiento del peso adecuado, etc.) deberían intentarse durante períodos de entre 3 y 6 meses, siempre que la situación de riesgo del paciente no cambie en este período.

En aquellos pacientes en quienes el juicio clínico indique que los objetivos no se alcanzarán exclusivamente con medidas no-farmacológicas, puede iniciarse un tratamiento que incluya el cambio de estilo de vida, la dieta estricta y los fármacos en forma simultánea, planeando metas paulatinas a lograr.

Es indudable que la mayor libertad que tienen ahora los expertos para indicar fármacos hipolipemiantes (estatines) se debe, en gran parte, a las demostraciones de eficacia y, sobre todo, de seguridad que se han evidenciado en las publicaciones de los resultados de estudios a largo plazo, sumado a los buenos resultados hipolipemiantes con dosis bajas/moderadas y a la escasez de efectos desagradables.

Manejo farmacológico de hipercolesterolemia de LDL

Deben establecerse los objetivos del tratamiento en base al riesgo. Considerando cuidadosamente los datos que identifican a los pacientes de prevención secundaria o de alto riesgo, y teniendo en cuenta el valor de los triglicéridos, se debe elegir la terapia para descender el colesterol LDL con estatines o combinada con estatines más fibratos. El Esquema 1 ejemplifica esta opción.

Esta recomendación también tiene algunos aspectos novedosos. Hace algunos años, había normativas que dividían a los pacientes hipercolesterolémicos de LDL según los niveles de triglicéridos en: < 200 mg/dl; 200-400 mg/dl; y > 40 mg/dl.

Actualmente los estatines más nuevos tiene una potencia hipolipemiante equivalente para C-LDL y para triglicéridos, por lo cual la terapia en los pacientes con C-LDL y triglicéridos elevados (menos de 400 mg/dl) puede ser enfocada con monoterapia con estatines; esto redunda en un costo menor y en una posibilidad menor de efectos secundarios desagradables.

Tope

Bibliografía

Austin MA, King MC, Vranizan KM y col: Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation 82: 495-506, 1990.
Austin MA, Hokanson JE: The epidemiologic case for triglyceride as a risk factor for cardiovascular disease. En: Jacotot B, Mathé D, Fruchart JC (eds): Atherosclerosis XI. Singapore, Elsevier Science, 1998, pp 591.
Assmann G, Cullen P, Von Eckardstein A y col: The importance of triglycerides as a significant risk factor. Eur Heart J 20 (Suppl J): J7-J11, 1999.
Assmann G, Cullen P, Schulte H: The Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) Study. Results of follow-up at 8 years. Eur Heart J 19: A2-A11, 1998.
Campeau L: Post-CABG Trial. Comunicación en el Meeting 1998 de la AHA.
Castelli WP: Cholesterol and lipids in the risk of coronary artery disease. The Framingham Heart Study. Can J Cardiol (Suppl): 5a-10a, 1998.
Ciruzzi M, Rozlosnik J, Pramparo P y col: Factores de riesgo para infarto de miocardio en la Argentina. Rev Argent Cardiol 64: 1-40, 1996.
Crouse III JR: Género, lipoproteínas, dieta y riesgo cardiovascular. La salsa para el gallo puede no ser la salsa adecuada para la gallina. Lancet (ed. esp.) 14: 410-411, 1989.
Cúneo CA: Dieta mediterránea y enfermedad coronaria. Manejo no- farmacológico de los factores de riesgo para la aterosclerosis. Rev Fed Arg Cardiol 28: 119-124, 1999.
Cúneo CA: Lecciones de los grandes estudios en prevención cardiovascular. Rev Fed Arg Cardiol 27: 481-490, 1998.
Gardner CD, Fortmann SP, Krauss RM y col: Stanford Five-city Project five-year follow-up. JAMA 276: 875-881, 1996.
Gotto A: Triglycerides. The forgotten risk factor. Circulation 97: 1027-1028, 1998.
Grundy SM, Bilheimer D, Chait A y col: Summary of the 2nd Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 269: 3015-3023, 1993.
Grundy SM: Nutrient composition and the metabolic syndrome. En: Jacotot B, Mathé D, Fruchart JC (eds): Atherosclerosis XI. Singapor, Elsevier Science, 1998.
Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Eng J Med 339: 229-235, 1998.
Haskell WL, Alderman EL, Fair JM: Effects of intensive multiple risk factor reduction on coronary atherosclerosis and clinical cardiac events in men and women with coronary artery disease: the Stanford Coronary Risk Intervention Project (SCRIP). Circulation 89: 975-990, 1994.
Hokanson JE, Austin MA: Plasma triglyceride levels as a risk factor for cardiovascular disease. A meta-analysis of population based prospective studies. J Cardiovasc Risk 3: 212-219, 1996.
ILIB Handbook for Clinical Practice. 1995. International Lipid Information Bureau.
Informe Técnico de la OMS: Prevención de Cardiopatía Coronaria. Informe de un Comité de Expertos de la OMS N¼ 678, 1982.
Jeppesen H, Hein HO, Suadicani P, Gyntelberg F: Triglyceride concentration and ischaemic heart disease. An eight year follow-up in the Copenhagen Male Study. Circulation 97: 1029-1036, 1998.
Kannel WB, Castelli WP, Gordon T, McNamara PM: Serum cholesterol, lipoproteins and the risk for coronary heart disease. The Framingham Heart Study. Ann Intern Med 74: 1-12, 1971.
Lerner DJ, Kannel WB: Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes: a 26 years follow-up of the Framingham population. Am Heart J 111: 383-390, 1986.
Lewis SJ, Mitchell JS, East C: Women in CARE have earlier and greater response to pravastatin post myocardial infarction. Circulation 94 (Suppl I): I-12 (abstract 0069), 1996.
Linares Casas JC: El tratamiento de la hipercolesterolemia en la práctica diaria: posibilidades concretas y oportunidades desaprovechadas. Rev Fed Arg Cardiol 27: 491-495, 1998.
Miettinen TA, Pedersen T, Pyorala K y col: Cholesterol lowering with simvastatin reduced major coronary events, revascularization procedures and cardiovascular hospitalizations in women participating in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 94 (Suppl I): I-12 (abstract 0068), 1996.
Miller M, Seidler A, Moalemi A, Pearson TA: Normal triglyceride levels and coronary artery disease events. The Baltimore Coronary Observational Long Term Study (COLTS). J Am Coll Cardiol 31: 1252-1257, 1998.
Nestel PJ: Fish oil, lipids and coronary artery disease. En: Jacotot B, Mathé D, Fruchart JC (eds): Atherosclerosis XI. Singapore, Elsevier Science, 1998, pp 195.
Nesto RW: New insights in diabetes and coronary artery disease. En: Jacotot B, Mathé D, Fruchart JC (eds): Atherosclerosis XI. Singapore, Elsevier Science, 1998, pp 239.
Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW y col: Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet 336: 129-133, 1990.
O'Brien T, Nguyen TT: Lipids and lipoproteins in women. Mayo Clin Proc 72: 235-244, 1997.
Pitt B, Waters D, Brown WV y col: Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. N Eng J Med 341: 70-76, 1999.
Reaven GM: Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37: 1596-1607, 1988.
Reaven GM: Hypertriglyceridemia: the central feature of Syndrome X. Cardiovasc Risk Factors 6: 29-35, 1996.
Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E: Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). Circulation 92: 1758-1764, 1995.

Coautores:

Dr. Luis A. Guzmán
Dr. Eduardo Biasin
Dr. Alberto Lorenzatti
Dr. Nestor Vita
Dr. Juan C. Linares Casas
Dr. Carlos Becker

Tope

 


© CETIFAC
Bioingeniería
UNER

Actualización
09/Feb/2000 


Esta empresa colabora con el Congreso:

klchlogo4.gif (6328 bytes)