topeesp.gif (5672 bytes)

[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Estado postmenopáusico (Fundamentos de las Recomendaciones FAC '99 en Prevención Cardiovascular)

Dr. José de Rosa

Argentina

Las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas son la principal causa de muerte en las mujeres occidentales, lo cual incluye a las mujeres argentinas.

A los 50 años de edad, una mujer que vive en el mundo occidental tienen un 46% de riesgo de padecer enfermedad coronaria aterosclerótica en lo que le resta de vida, y un 31% de riesgo de morir por esta enfermedad coronaria. En comparación, las chances de morir por cáncer o fractura de cadera son llamativamente menores (Tablas I y II).

 

derosat1.gif (1284 bytes) 

derosat2.gif (1937 bytes)

 

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica se presenta en la mujer entre 7 y 10 años más tarde que en el hombre (Tabla III).

 

derosat3.gif (1731 bytes)

 

Dado que la incidencia de eventos cardiovasculares aumenta notablemente en las mujeres luego de la menopausia, se ha propuesto al estado postmenopáusico como factor de riesgo. El tabaquismo puede adelantar este efecto pues hace perder la 'protección estrogénica' a la mujer premenopáusica.

De numerosas investigaciones ha surgido que muchos de los cambios observados en la evolución de la aterosclerosis coronaria en las mujeres se deben a la menopausia, por los cambios hormonales que este período ocasiona. Se ha intentado corregir estos cambios mediante la administración de hormonas sexuales femeninas. Esta terapia se ha dado en llamar terapia de reemplazo hormonal (TRH). Algunos denominan a la terapia con estrógenos solos terapia no opuesta o terapia de reemplazo estrogénico (TRE) y reservan el nombre de TRH (o terapia combinada) a la combinación de estrógenos con progestágenos.

Efectos de la terapia de reemplazo

La terapia con estrógenos tiene efecto favorable sobre el perfil lipídico y es capaz de revertir algunos de los cambios que la menopausia provoca, disminuye el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y aumenta el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) así como el nivel de apolipoproteína A-I (Apo A-I), disminuye el nivel de apolipoproteína B (Apo B) y el nivel de lipoproteína (a) [Lp (a)]. Pero también produce cambios no tan favorables como aumento del nivel de triglicéridos (TG) y activación de la coagulación (efecto protrombótico).

La administración de estrógenos tiene efecto protector sobre el endotelio vascular, aumentando la producción de óxido nítrico (NO) y disminuyendo la de endotelina. Estos y algunos otros mecanismos (modulación de células endoteliales y células musculares lisas, efectos sobre células miocárdicas, etc.) mencionados como antiateroscleróticos pueden ser responsables de la disminución de eventos clínicos agudos que han destacado los estudios observacionales de terapia estrogénica.

Hay que tener en cuenta que las mujeres que utilizan reemplazo hormonal, encuestadas y seguidas en los estudios observacionales, tienen un nivel socioeconómico más elevado, son más delgadas y controlan mejor otros factores de riesgo. Hay que considerar, entonces, que las poblaciones observadas como adherentes a la terapia de reemplazo hormonal también son adherentes a estilos de vida más saludables (dieta hipograsa, ejercicios regulares) y, en general, pertenecen a grupos sociales más elevados y mejor educados que las mujeres que no la utilizan. Estos factores podrían ser los responsables de los resultados y la TRH ser sólo un marcador de población de menor riesgo.

Pero también se ha comunicado que el uso de estrógenos, por su acción sobre la mama y el útero puede aumentar la incidencia de cáncer en ambos y producir nuevos sangrados vaginales. Los efectos indeseados sobre el útero parecen disminuir con la adición de progestágenos, pero no hay evidencia de que los progestágenos eviten el cáncer mamario. La terapia con hormonas femeninas aumenta la incidencia de enfermedades de la vesícula biliar.

Por otro lado, la terapia combinada (estrógenos/progestágenos) parece disminuir los efectos favorables sobre los niveles lipídicos y no conocíamos cómo influyen los tratamientos combinados en la incidencia de eventos cardiovasculares.

La necesidad de estudios controlados

Estas dudas y estos efectos indeseables parecen ser los factores que hacen que las mujeres postmenopáusicas no comiencen o abandonen la TRH luego de breves períodos de tratamiento. Se calcula que sólo el 20% de las mujeres candidatas a TRH la inicia y que más de la mitad de las que iniciaron un tratamiento lo abandona antes de un año. En el estudio PEPI Trial, una de cada tres mujeres dejaron la terapia por la aparición de hiperplasia endometrial adenomatosa, con o sin atipia.

Estas dudas y temores parecen ser también los causantes del escaso uso que los cardiólogos hacemos de la TRH, tanto en prevención primaria como secundaria.

Para resolver algunas de estas cuestiones se diseñaron una serie de estudios. Uno de ellos, el estudio HERS, es el único aleatorizado que ha publicado resultados definitivos y muy impactantes (pero no inesperados), motivo por el cual hacemos esta revisión más detallada.

El estudio HERS

Este estudio, cuyas siglas provienen del nombre en inglés Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (Estudio del corazón y reemplazo con estrógeno/progestágeno), tuvo como objetivo determinar si la TRH combinada altera el riesgo de eventos coronarios en mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria. Es un estudio de prevención secundaria; la mayoría de las mujeres habían pasado por un procedimiento de revascularización, 45% habían sido tratadas con angioplastia coronaria y 42% con cirugía de revascularización; un 17% tenían antecedentes de infarto de miocardio tipo Q y el 10% presentaba fallo cardíaco congestivo al momento de entrar en el estudio.

Se administraron 0,625 mg de estrógenos equinos conjugados y 2,5 mg de medroxiprogesterona en un solo comprimido oral diario, o placebo, a 2.763 mujeres postmenopáusicas de 66,7 años de edad media (44 a 79 años), todas con útero. Fueron tratadas con TRH 1.380 mujeres y con placebo 1.383. El seguimiento se realizó durante 4,5 años. Por el número de mujeres aleatorizadas y por el seguimiento puede considerarse un megaestudio.

El objetivo principal fue medir los cambios en un parámetro combinado: infarto de miocardio (IM) no fatal o muerte de causa coronaria, con mediciones secundarias de: incidencia de revascularización miocárdica (RM) (cirugía de revascularización miocárdica ó CRM y angioplastia transluminal coronaria ó APTC), angina inestable (AI), fallo cardíaco (ICC), paro cardíaco resucitado, accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico transitorio (AIT), vasculopatía periférica y mortalidad total.

También se midió la incidencia de fenómenos tromboembólicos, de colecistopatía, de cáncer de mama y de endometrio, y de fracturas óseas.

Se consiguió una adherencia a la terapia del 82% al cabo del primer año (abandono del 18%) y un 75% de adherencia al cabo del tercer año (abandono del 25%).

Cambios lipídicos. Al cabo de 4,5 años, el colesterol de las LDL disminuyó un 11% en el grupo tratado con TRH, con una significación de p < 0,001 respecto del placebo. El colesterol de las HDL aumentó un 10%, con una significación de p < 0,001 respecto del placebo.

Resultados

Los resultados relacionados con el objetivo principal fueron: ausencia de cambios significativos (-2%) en la incidencia del punto final combinado de IM o muerte coronaria; desdoblando este punto final, encontramos un aumento no significativo del 24% en el ítem muerte coronaria con una disminución del 10% no significativa en el ítem IM no fatal en el grupo tratado con TRH.

La mortalidad total presentó un aumento no significativo del 7% en el grupo tratado. Los resultados y los índices de riesgo relativo se ven con mayor detalle en la Tabla IV. De estos datos publicados podemos extraer la tasa de muertes no-coronarias, que sería del 8% no significativo.

 

derosat4.gif (3194 bytes)

 

Los puntos finales secundarios también muestran datos bivalentes, todos no significativos desde el punto de vista estadístico, que se pueden examinar con detenimiento en la Tabla V.

 

derosat5.gif (2511 bytes)

 

Un comentario aparte merecen las evaluaciones de fenómenos tromboembólicos. La incidencia de cualquier fenómeno tromboembólico aumentó un 186% directo, con un RR de 2,89 significativo; desdoblando este ítem se comprueba diferencia significativa en trombosis venosa profunda (TVP), con un RR de 3,18. Y se evidencia una tendencia a presentar mayor incidencia de embolia pulmonar aguda (TEP) en el grupo tratado. Se hallaron dos casos de TEP fatal, ambos en el grupo TRH. La Tabla VI muestra con detalle los valores.

 

derosat6.gif (1835 bytes)

 

Respecto de las mediciones de colecistopatía, cáncer y fracturas, se destaca la mayor incidencia de colecistopatía en el grupo tratado, un leve aumento no significativo en la tasa de nuevos casos de cáncer de mama y una muy baja incidencia de cáncer de útero en ambos grupos. No hubo diferencias en la presencia de cualquier cáncer. En la incidencia de fracturas tampoco se hallaron diferencias entre los grupos tratado y placebo. Para más ver la Tabla VII.

 

derosat7.gif (2135 bytes)

 

Otros datos de interés

En el primer año de estudio, el punto final primario, IM o muerte coronaria, se presentó más frecuentemente en el grupo tratado; lo mismo sucedió con los ítem infarto no fatal, muerte coronaria, angina inestable o revascularización miocárdica y eventos tromboembólicos; algunas de las diferencias son significativas, otras marcan una tendencia a tener en cuenta y otras no son significativas. Por el contrario, en el último año del estudio, a excepción de los fenómenos tromboembólicos que siguen predominando en el grupo TRH, las demás tendencias parecen revertirse y, al igual que en el primer año, las diferencias son significativas, marcan tendencias o son no significativas. Estos fenómenos tan llamativos pueden analizarse con más detalle en la Tabla VIII.

 

derosat8.gif (5512 bytes)

 

Conclusión

En este estudio de nivel de prevención secundaria, las mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria y menores de 80 años no recibieron beneficios al ser tratadas con TRH (estrógenos conjugados y medroxiprogesterona por vía oral) durante 4,5 años. Se evidenció un aumento significativo del riesgo de padecer fenómenos tromboembólicos, trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar fatal y no fatal, y un aumento significativo del riesgo de padecer enfermedades de la vesícula biliar.

Al final del primer año, las pacientes que tomaban diariamente TRH tuvieron mayor incidencia de fenómenos tromboembólicos y de la combinación infarto de miocardio o muerte coronaria.

Todos los ítem relacionados con enfermedad coronaria (el mencionado IM ó muerte coronaria y los siguientes: IM no fatal, muerte coronaria, angina inestable o revascularización miocárdica quirúrgica o por cateterismo) fueron más frecuentes en el grupo tratado al final del primer año; y todos ellos mostraron una tendencia a la reversión de este fenómeno al final del período de seguimiento. Estas diferencias fueron, en algunos casos, significativas. Esto no ocurrió con los fenómenos tromboembólicos que, a través de todo el tiempo, fueron más frecuentes en el grupo tratado con TRH.

Nuestra conclusión es: 'No recomendamos iniciar este tratamiento (TRH) con el propósito de prevenir secundariamente la enfermedad coronaria. Sin embargo, dado el patrón favorable en los eventos coronarios luego de varios años de tratamiento, podría ser adecuado continuar para mujeres que ya lo están haciendo. Se necesita continuar el seguimiento de la cohorte HERS y realizar otros estudios aleatorizados para clarificar mejor los efectos de la TRH en la mujer postmenopáusica'.

En la actualidad se están llevando a cabo otros estudios de intervención con reemplazo hormonal, estrogénico y combinado, la mayoría de los cuales están en curso y los resultados se esperan para fines del 2000 y hasta el 2003. Al momento no hay evidencia que apoye la idea de administrar a la mujer postmenopáusica terapia de reemplazo hormonal con el objetivo de revertir el proceso de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Recomendaciones

En base a estos datos, recomendamos a las mujeres, en especial a las que pasaron (o pasan) por la menopausia:

A. Nivel de prevención primaria:

1. Un estilo de vida saludable, alimentación equilibrada, control de peso y actividad física regular.
2. Abandono del tabaquismo y precaución en el uso de anticonceptivos orales.
3. Manejo de las dislipidemias y la hipertensión arterial según las recomendaciones de estas Normativas.
4. No recomendamos utilizar reemplazo hormonal para la prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica en la mujer postmenopáusica, por falta de evidencia científica que la apoye.

B. Nivel de prevención secundaria:

1. Un estilo de vida saludable; alimentación apropiada con intervención nutricional si fuera necesario; actividad física regular y adecuada a la condición cardiovascular.
2. Tratamiento intensivo para un control estricto de la hipertensión arterial, las dislipidemias y la diabetes, utilizando fármacos siempre que sea necesario para el logro de los objetivos terapéuticos. Erradicación del tabaquismo.
3. La evidencia científica disponible no permite recomendar terapia de reemplazo hormonal estrogénica o combinada para la prevención de la progresión de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Tope

Bibliografía

Barret-Connor E: Postmenopausal estrogen and prevention bias. Ann Intern Med 115: 455-456, 1991.
Best PJM, Berger PB, Miller VM, Leman A: Effects of estrogen replacement therapy on plasma endothelin-1 and nitric oxide in postmenopausal women. (Abstract). Circulation (Suppl I): I304, 1997.
Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ y col: The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 332: 1589-1593, 1995.
Colditz GA, Egan KM, Stampfer MJ: Hormone replacement therapy and risk of breast cancer. Results from epidemiologic studies. Am J Obstet Gynecol 168: 1473-1480, 1993.
Crouse III JR: Género, lipoproteínas, dieta y riesgo cardiovascular. La salsa para el gallo puede no ser la salsa adecuada para la gallina. Lancet 14 (Esp.): 410-411, 1989.
Cúneo CA: Terapia de reemplazo hormonal en prevención cardiovascular. ÀY ahora qué? Rev Fed Arg Cardiol 28: 133-139, 1999.
Eaker DE, Chesebro JH, Sacks FM y col: AHA Medical/Scientific Statement. Special report. Cardiovascular disease in women. Circulation 88: 1999-2009, 1993.
Goldman L, Tosteson ANA: Uncertainty about postmenopausal estrogen Ñtime for action, not debate. N Engl J Med 325: 800-802, 1991.
Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz y col: Post-menopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med 336: 1769-1775, 1997.
Haskell WL, Alderman EL, Fair JM: Effects of intensive multiple risk factor reduction on coronary atherosclerosis and clinical cardiac events in men and women with coronary artery disease: the Stanford Coronary Risk Intervention Project (SCRIP). Circulation 89: 975-990, 1994.
Hulley S, Grady D, Bush T y col, for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 280: 605-613, 1998.
ILIB Handbook for Clinical Practice. International Lipid Information Bureau, 1995.
Informe de un Grupo de Estudio de la OMS. Evaluación del riesgo de fractura y su aplicación en la detección de la osteoporosis postmenopáusica. OMS, Serie de Informes Técnicos. 843. Ginebra 1994.
Informe PWR Argentina. OPS/OMS. Julio 1993.
King AC, Haskell WL, Taylor CB y col: Group vs home based exercise training in healthy older men and women: a community based clinical trial. JAMA 266: 1535-1542, 1991.
Lerner DJ, Kannel WB: Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes: a 26 years follow-up of the Framingham population. Am Heart J 111: 383-390, 1986.
Lewis SJ, Mitchell JS, East C: Women in CARE have earlier and greater response to pravastatin post myocardial infarction. Circulation 94 (Suppl I): I-12 (Abstract 0069), 1996.
Miettinen TA, Pedersen T, Pyorala K y col: Cholesterol lowering with simvastatin reduced major coronary events, revascularization procedures and cardiovascular hospitalizations in women participating in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 94 (Suppl I): I-12 (Abstract 0068), 1996.
O'Brien T, Nguyen TT: Lipids and lipoproteins in women. Mayo Clin Proc 72: 235-244, 1997.
Pan American Health Organization. Health Conditions in the Americas. Washington DC, PAHO Scientific Publication Nº 549, Vol 1 y 2, 1994.
Petitti DB: Hormone replacement therapy and heart disease prevention. Experimentation trumps observation (Editorial). JAMA 280: 650-652, 1998.
Pramparo P, Paterno C, Urthiague M y col: Menopausia, factores de riesgo cardiovascular y TRH. Rev Argent Cardiol 62: 40-52, 1994.
Pramparo P, Urthaigue M, Schargrodsky H y col: La menopausia como factor de riesgo cardiovascular. Valoración de la TRH. Rev Argent Cardiol 66: 75-86, 1998.
Roque M, Heras M, Roig E y col: Short-term effects of transdermal estrogen replacement therapy on coronary vascular reactivity in postmenopausal women with angina pectoris and normal results on coronary angiograms. J Am Coll Cardiol 31: 139-143, 1998.
Rossouw JE: Estrogens for the prevention of coronary heart disease. Putting the brakes on the bandwagon. Circulation 94: 2982-2985, 1996.
Skafar DF, Xu R, Morales J, Ram J. Sowers JR: Female sex hormones and cardiovascular disease in women. J Clin Endocrinol Metab 82: 3913-3918, 1997.
Stampfer MJ, Colditz GA: Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 20: 47-63, 1991.
Stampfer MJ: Physician's Health Study subgroup analyzed al Donner. JAMA 276: 882-888, 1996.
Steimberg KK, Thacker B,Smith SJ y col: A meta-analysis of the effect of oestrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA 265: 1985-1990, 1991.
Taskinen MR, Puolakka J, PyšrŠla T y col: Hormone replacement therapy lowers plasma Lp(a) concentrations. Arterioscler Thromb Vasc Biol 16: 1215-1221, 1996.
The Writing Group for the PEPI Trial: Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart risk factors in post-menopausal women: the Post-Menopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 273: 199-208, 1995.
Wielgosz AT, Belle-Isle LMC: Cardiovascular diseases in the Americas. Current data and future needs. CVD Prevention 1: 71-81, 1998.

Coautores:
Dr. Alfredo Tonda
Dr. Néstor Vita

Tope


© CETIFAC
Bioingeniería
UNER

Actualización
11/Feb/2000 


Esta empresa colabora con el Congreso:

klchlogo4.gif (6328 bytes)