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[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

El corazón senil

Dr. Horacio Romero Villanueva

Weisfeldt y Gerstenblith [1994] señalan que existen evidencias de que el envejecimiento tiene un efecto selectivo sobre aspectos específicos de la función cardiovascular así como sobre la respuesta a los agentes farmacológicos. La dificultad reside en separar los cambios relacionados con las enfermedades de la vejez de aquellos producidos por el envejecimiento del sistema cardiovascular en los seres humanos debido a la alta prevalencia tanto de la enfermedad isquémica del corazón como de la aterosclerosis.

En general, debe considerarse que los cambios se relacionan con el envejecimiento y no con la enfermedad cuando son comunes a numerosas especies, cuando los sujetos estudiados están libres de enfermedades y cuando los estudios son longitudinales.

El término "corazón senil", de acuerdo con el concepto oportunamente expresado por Nakano y Tuzel [1962] al cual adherimos, designa el caso de aquellos individuos de edad avanzada que tienen una reserva cardíaca disminuida sin ninguna otra causa de cardiopatía. Consideramos términos análogos a los de presbicardia o senescencia miocárdica [Dock, 1945, 1956], mientras que expresiones tales como cardiomiopatía senil o miocardiopatía del envejecimiento [Burch, 1971; Schland, 1994] son erróneas, en tanto implican la existencia de una patología cardíaca debida al envejecimiento.

Por el contrario, el corazón senil o presbicárdico es aquél que está condicionado sólo por los cambios relacionados con la edad.

En el intervalo entre la madurez y la senescencia es común que coexistan dos procesos distintos, estrechamente interactuantes: el envejecimiento normal y el desarrollo de una enfermedad. Alrededor de dos tercios de las muertes que ocurren anualmente en los EE UU son causados por enfermedades cardiovasculares. La incidencia de la enfermedad coronaria aumenta del 46% en la sexta década de la vida al 84% en la novena [Medalia y White, 1952]. La incidencia de enfermedad coronaria es similar en varones y mujeres de edad avanzada [Gordon, 1977; Kennedy, 1977].

En reposo la edad no parece influir sobre la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el volumen final diastólico y la movilidad regional de las paredes ventriculares [Port, 1980]. Durante el ejercicio, en personas mayores de 60 años, la fracción de eyección fue menor de 0.60 en el 45% de los sujetos y sólo en el 2% de los casos en personas más jóvenes. Lo mismo sucede con las anormalidades regionales de la contracción. Basados en ésta y otras evidencias, Fleg y Lakatta [1985] enfatizan que la mitad de la comunidad norteamericana típica debe ser excluida de los estudios longitudinales de envejecimiento cardiovascular sólo por padecer una enfermedad arterial coronaria que en casi la mitad de los casos es clínicamente silente.

 

ASPECTOS ANATÓMICOS Y MORFOLÓGICOS DEL CORAZÓN SENIL

En cuanto al peso, digamos que los factores que contribuyeron significativamente a la predicción del peso cardíaco fueron o bien evidencias patológicas de una enfermedad isquémica del corazón o bien infartos de miocardio. Es por ello que cuando se analiza un grupo de ancianos, la presencia de enfermedad isquémica sobrepasa el efecto de la edad en la determinación del peso cardíaco.

La apariencia macroscópica del corazón del anciano puede cambiar con la edad [Cohn, 1942]. El color del corazón comienza a hacerse más profundamente marrón y el contenido de grasa subepicárdica se incrementa. A nivel del endocardio los cambios son causados por el estrés continuo observándose un progresivo engrosamiento blanco grisáceo focalmente distribuido en la aurícula derecha y ambos ventrículos que se hace más difuso en la aurícula izquierda. En las áreas de hipertrofia ocurren cambios degenerativos o bien esclerosis endocárdica. El subendocardio muestra cambios tales como una notable elastosis, infiltración grasa y pérdida de cohesión del colágeno y de las fibras elásticas [Lev 1978; McMillan, 1959]. El colágeno subepicárdico y subendocárdico aumenta y se hace más rígido [Ito, 1980]. La valva anterior de la válvula mitral muestra un progresivo engrosamiento de la cara auricular con aumento de los nódulos en la línea de cierre. La válvula aórtica presenta un engrosamiento de sus valvas a nivel de la base, la línea de cierre y el nódulo de Arancio. Las válvulas y los anillos valvulares se calcifican, preferentemente el mitral y en menor medida el aórtico. El miocardio muestra cambios celulares que incluyen un aumento de la vacuolización, depósitos de grasas neutras y lipofucsina dentro del miocito, constituyendo el cuadro macroscópico del corazón pardo. En el miocardio senescente se incrementan los depósitos amiloides, con más frecuencia en las mujeres. Esto favorecería la aparición de insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular. En el sistema éxcito-conductor de personas senescentes se ha descrito, en el nódulo sino-auricular, una pérdida de células sinusales y un incremento del contenido graso, del colágeno, de las fibras elásticas y de las reticulares.

Los estudios efectuados en el corazón de la Drosophila sugieren que los cambios ocurridos en el miocardio con el envejecimiento no están relacionados con las afecciones degenerativas de los vasos coronarios, pues este insecto carece de sistema circulatorio miocárdico.

Los cambios morfológicos que se observan en los vasos sanguíneos en el hombre son una mezcla difícil de separar entre cambios patológicos y cambios relacionados con la edad [Camilleri, 1993]. Están afectadas las capas íntima, la media, la adventicia y todos los niveles del sistema arterial. La íntima con los años comienza a engrosarse y desarrolla una estructura determinada. El contenido de elastina y colágeno aumenta, las células también aumentan en número, sobre todo las musculares lisas y los macrófagos, incrementándose la permeabilidad endotelial a macromoléculas. Entre la segunda y la tercera décadas, comienzan a aparecer placas fibrosas en ciertas áreas, particularmente en las arterias coronarias, incrementándose su número con la edad. Estas placas son opalescentes y virtualmente se levantan abruptamente en la superficie del lumen, siendo elongadas y orientadas en la misma dirección del flujo sanguíneo. Este tipo de lesión se diferencia de las ateroscleróticas porque no contiene lípidos y esta constituida por células musculares lisas, proteínas fibrosas y proteoglicanos.

Los vasos sanguíneos sufren importantes cambios con el envejecimiento, sobre todo la capa íntima de la pared arterial, en la cual las células comienzan a hacerse heterogéneas en tamaño, contorno y en orientación axial, de manera que el flujo sanguíneo intraluminal se hace menos laminar y el número de lugares en que se depositan lípidos se incrementa, siendo estos cambios independientes de la aterosclerosis. También se observa un aumento fisiológico del contenido de los ésteres del colesterol y de los fosfolípidos. La elevación de estos últimos se produce al incrementarse su síntesis por la pared arterial, mientras que la del colesterol tiene lugar a expensas del circulante en el plasma sanguíneo. El acúmulo de colesterol contribuye al aumento de depósitos en parches, más intensos e irregulares, lo que define a la enfermedad aterosclerótica. En la capa media hay fragmentación de la lámina elástica y la capa más interna de la media comienza a ser incorporada dentro de la íntima, habiéndose visto en la aorta normal cuatro tipos de patrones: necrosis quística de la media, fragmentación de la elastina, fibrosis y áreas de medionecrosis. En las arterias de mediano calibre, donde ocurre el engrosamiento de la íntima y la media por incremento del colágeno y cambios en la elastina, lo cual disminuye la compliance arterial, comienzan a depositarse ésteres de colesterol y ácidos grasos, lo que lleva a una calcinosis de la capa media por depósitos de calcio. Un gran porcentaje de las células musculares lisas tienen un núcleo tetraploide u octaploide y su contenido proteico aumenta. Menos conocidos son los cambios que se observan con el envejecimiento en la adventicia. En las arteriolas se ven cambios debidos a una hialinosis, especialmente en el parénquima renal y esplénico. Estas modificaciones, consideradas en conjunto, tienen como consecuencia fisiopatológica más importante el endurecimiento de la pared arterial, con aumento de su rigidez y disminución de sus propiedades elásticas y de la luz arterial, lo que favorece la elevación fisiológica de la presión arterial que tiene lugar en el transcurso de la vida. La aorta sufre los cambios arteriales ya descritos, a los cuales se añade, como mecanismo compensatorio parcial, una dilatación de la arteria que puede explicar indirectamente el aumento de la impedancia cardíaca, así como el incremento del grosor del músculo ventricular izquierdo. El contenido relativo de colágeno tanto de la aorta como de la vena cava continúan constantes, a un nivel del 20% del peso del tejido para la primera y de un 37% para la última. Con la edad, la relación de fibras colágenas gruesas y finas aumenta, sugiriendo un incremento de ligaduras cruzadas, asociado a un aumento en la concentración de condroitín sulfato B en los sitios de excesivo estrés vascular (arco aórtico) o bien en zonas vasculares injuriadas. La solubilidad ácida del colágeno disminuye con la edad haciéndose más resistente a la digestión por la colagenasa. La determinación de la capacidad de edematización en medio ácido y el resultado de la desnaturalización con calor sugieren cuatro estadios diferentes de incremento en la rigidez del colágeno con el envejecimiento.

El envejecimiento afecta la modulación beta adrenérgica de la función cardiovascular. La frecuencia cardíaca se modifica ligeramente en reposo aunque existe una cierta tendencia a su disminución conforme aumenta la edad sin significación estadística. La frecuencia sinusal intrínseca, es decir la que aparece tras la denervación por bloqueo autonómico tanto simpático como parasimpático, desciende significativamente con la edad. Se ha demostrado que en numerosas formas de estrés que provocan un incremento de la conducción adrenérgica el aumento de la FC está disminuido en los animales viejos. Esto se ha reconocido desde los trabajos de Robinson quien demostró que la máxima respuesta de la FC durante el ejercicio dinámico está reducida en un 20 % a la edad de 75 años cuando se la compara con la de hombres normales de 20 años.

Una respuesta disminuida a las catecolaminas puede en parte explicar la disminución de la FC durante el esfuerzo máximo en la vejez. Esto también se nota en la diferencia relacionada con la edad del volumen minuto con cargas altas, el cual disminuye cuando se realiza ejercicio durante el bloqueo beta adrenérgico. El control reflejo de la FC en respuesta a una variedad de estímulos está alterado en los hombres ancianos normales. La reactividad de los reflejos barorreceptores está disminuida con el envejecimiento en los hombres normales y en los animales. Las catecolaminas plasmáticas aumentan después de cinco minutos de contracción isométrica sostenida, respuesta que no disminuye con la edad sino que, por el contrario, se incrementa en los individuos normales, por lo que la disminución de la FC no es el resultado de un descenso de la producción de norepinefrina. La disminución de la respuesta inotrópica a las catecolaminas relacionada con el envejecimiento no está fundamentalmente mediada por los receptores beta. Se ha demostrado [Vestal, 1979] que existe una menor sensibilidad en los ancianos al isoproterenol y al propranolol y que la efectividad a cualquier concentración plasmática libre de estas drogas disminuye con la edad, lo que es consistente con los datos sobre la disminución de la respuesta de los beta-adrenorreceptores tanto a los agonistas como a los antagonistas con el avance de la edad.

De la convergencia de numerosas evidencias claramente indicativas, surgidas de las diversas experiencias tanto en seres humanos como en animales, se deduciría que el envejecimiento se acompaña de un deterioro en la interrelación del sistema nervioso con el corazón y los vasos sanguíneos, siendo la eficacia de la modulación beta-adrenérgica de la función cardiovascular la que específicamente decrece con el envejecimiento [Xiao, 1991]. Se ha observado que los niveles de catecolaminas circulantes no disminuyen durante el envejecimiento, o bien aumentan, particularmente durante el estrés, por lo que el déficit relacionado con la edad en la efectividad del control beta-adrenérgico es esencialmente de naturaleza post-sináptica. La infusión de substancias agonistas beta-adrenérgicas provoca un menor incremento de la FC, un menor incremento de la fracción de eyección ventricular izquierda y del volumen minuto y una reducida respuesta vasodilatadora en los ancianos cuando se los compara con hombres jóvenes sedentarios. El deterioro de la modulación beta-adrenérgica de la función cardiovascular con el envejecimiento no es probable que se deba a una disminución de la aptitud física provocada por el estilo de vida sedentario, ya que el déficit relacionado con la edad en la respuesta a la infusión de isoproterenol persiste después de un intenso entrenamiento físico.

Existen evidencias que sugieren la hipótesis de la existencia de un aminoramiento de la respuesta beta-adrenérgica que podría estar basado en una atenuación de la cardioaceleración, de la contractilidad miocárdica y de la dilatación cardíaca que ocurre durante el ejercicio máximo en los ancianos.

La incapacidad del ventrículo izquierdo de los ancianos para aumentar la fracción de eyección al mismo nivel que el de los jóvenes, después de la infusión de beta-adrenérgicos, o durante el ejercicio, es debida a una insuficiencia del volumen final sistólico, lo cual puede ser el resultado de un descenso relacionado con la edad en la estimulación beta-adrenérgica mediada, o bien a un incremento asociado a la edad en el componente ya sea vascular o cardíaco de la postcarga. El tamaño del corazón se relaciona con el componente cardíaco de la postcarga, el cual puede estar aumentado con la edad así como con el volumen final diastólico, tanto en reposo como en ejercicio. El componente vascular de la postcarga también está incrementado con la edad, debido a un aumento de la rigidez vascular reflejada en la onda de pulso y en ocasiones por un aumento de la resistencia periférica en los ancianos. La magnitud en la cual se incrementan el índice de contractilidad miocárdica y la presión arterial sistólica sobre el volumen final sistólico durante el ejercicio disminuye con la edad, estando la cuantía de este déficit reducida durante el ejercicio en presencia de bloqueo beta-adrenérgico.

La información a nuestra disposición nos permite concluir la hipótesis de una profunda disminución de la respuesta beta-adrenérgica cardíaca con el envejecimiento, lo cual ocurre a través de múltiples mecanismos que incluyen una disminución tanto en la regulación como en la unión de los agonistas a los receptores beta uno, falta de acoplamiento a los receptores beta dos y una señal de transducción anormal mediada por la proteína G.

En lo que se refiere a la respuesta vascular, digamos que durante el ejercicio máximo, la disminución del volumen telesistólico y el aumento de la fracción de eyección en comparación con los valores obtenidos en reposo son menores en los ancianos que en los jóvenes. Durante el ejercicio, la carga impuesta por la vasculatura arterial sobre el ventrículo izquierdo está incrementada con la edad, debido a una vasodilatación disminuida mediada por los receptores beta-adrenérgicos, lo cual se demostró al observarse que, en los animales jóvenes, la vasodilatación previene un incremento de la impedancia a la eyección del ventrículo izquierdo durante el ejercicio, mientras que en los animales viejos existe un mayor incremento de la impedancia a la eyección a medida que progresa el esfuerzo, lo que estaría indicando una insuficiencia en la vasodilatación arterial inducida por la estimulación beta-adrenérgica. Después del bloqueo farmacológico beta-adrenérgico, tanto los animales jóvenes como los viejos mostraron un incremento de la impedancia de la eyección de la sangre durante el ejercicio.

La estimulación beta-adrenérgica tiene dos efectos sobre la contracción miocárdica: aumenta la fuerza y disminuye su duración. Las catecolaminas tienen una efectividad menor para aumentar la contractilidad del miocardio senescente que la de los adultos jóvenes, pero su capacidad para reducir la duración de la contracción no está relacionada con la edad. Todo esto lleva a pensar que la respuesta intrínseca inotrópica de las catecolaminas está disminuida en el miocardio senescente, no pareciendo que esto sea el resultado de una diferencia en la taquifilaxia, en la toma tisular de catecolaminas o bien en la capacidad de las proteínas contráctiles de responder a un incremento de la concentración de calcio, sino más bien el resultado de una capacidad menor de las catecolaminas para incrementar el calcio intracelular disponible para la contracción.

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HEMODINAMIA DEL CORAZÓN SENIL

Es difícil estar seguros de los resultados de la valoración hemodinámica del corazón senil. En muchas oportunidades, los estudios realizados se efectuaron con poblaciones que no habían sido bien seleccionadas, porque incluían pacientes con enfermedad coronaria oculta. También se emplearon primitivamente métodos cruentos, capaces por sí mismos de producir aumentos del volumen minuto en los sujetos jóvenes. Estos no deben atribuirse a un fenómeno dependiente de la edad sino más bien al estrés provocado por el procedimiento cruento. Este último inconveniente ha podido evitarse con el advenimiento de los estudios radioisotópicos con cámara gamma y los ecocardiográficos.

1. EN REPOSO:

La fracción de eyección ventricular izquierda no disminuye en los ancianos, a pesar de que sí lo hace el volumen latido, siendo de alrededor del 70% cuando se la mide con cámara gamma. Los hallazgos provenientes de los estudios realizados sugieren que en el hombre, el envejecimiento normal se asocia con alteraciones en el llenado diastólico del ventrículo izquierdo, un aumento del diámetro del arco aórtico y una hipertrofia ventricular izquierda, pero que todo eso no afecta la capacidad contráctil en reposo.

Mediante ecocardiografía Doppler [Miyatake, 1984] se evaluó la función diastólica del ventrículo izquierdo en sujetos sanos, mediante los cambios en el patrón de entrada del flujo mitral. Con el envejecimiento, el pico de la velocidad en la fase de llenado rápido tiende a disminuir y la fase de contracción auricular y el llenado ventricular rápido aumentan significativamente. También puede interpretarse que la distensibilidad media del ventrículo izquierdo en la diástole temprana está deteriorada o disminuida con la edad y que el aumento de la contribución de la contracción auricular al lleno ventricular es compensatorio.

Por último, agreguemos que con la edad las resistencias periféricas aumentan aun en ausencia de cualquier afección cardiovascular.

2. DURANTE EL ESFUERZO:

En estas circunstancias, los cambios producidos por el envejecimiento son mucho más significativos que en reposo.

Al estudiarse el efecto causado por el envejecimiento en la respuesta de la fracción de eyección ventricular izquierda al esfuerzo submáximo [Port, 1980] se observó que con el incremento de la edad se produce una disminución de la frecuencia cardíaca pero en el pico del ejercicio máximo se encontró una correlación inversa con la edad. Por su parte, en el mismo momento, ni la presión arterial sistólica ni la media se comportaron de manera similar. Y a la inversa, los valores de fracción de eyección en reposo comparados con los del esfuerzo máximo descendieron significativamente con la edad. En los pacientes menores de 60 años sólo el 2% tuvo una fracción de eyección durante el ejercicio menor de 0.60, mientras que entre los mayores de esa edad el 45% mostró una marcada disminución. Además, con la mayor edad declinó más el cambio de la fracción de eyección.

Mediante ecocardiografía bidimensional [van Tosh, 1980] en reposo no se observó diferencia alguna en la frecuencia cardíaca, la presión arterial sistólica y la velocidad de acortamiento. Con el esfuerzo, el incremento también fue similar entre los jóvenes y los ancianos. Sin embargo, a cargas similares de ejercicio submáximo, el rendimiento cardíaco se incrementó en los jóvenes, pero no en los ancianos: en los primeros se redujo el área final sistólica, mientras que en los segundos se incrementó el área final diastólica. Estos hallazgos sugieren que en los individuos de mayor edad el aumento del rendimiento depende estrechamente del empleo del mecanismo de Frank-Starling.

Durante el ejercicio, el volumen minuto no sufre modificación alguna con la edad [Rodeheffer, 1984]. Como se sabe que la frecuencia cardíaca máxima disminuye con el envejecimiento, el volumen latido sólo puede mantenerse incrementando el volumen de eyección por latido. Este aumento se obtiene mediante el incremento del volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo gracias al mecanismo de Frank-Starling. No es esto lo que sucede en los jóvenes, quienes se adaptan al esfuerzo sobre la base del aumento de la frecuencia cardíaca, a un mayor inotropismo y a una disminución de la postcarga, por eso disminuye en ellos el volumen de fin de sístole, a la inversa de lo que sucede en los gerontes tanto debido a que el inotropismo es menos eficaz como a que la respuesta a la estimulación adrenérgica es defectuosa. En estos últimos, sin embargo, se incrementa el volumen de fin de diástole durante el ejercicio y esto les permite aumentar el volumen de eyección pese a que el volumen de fin de sístole no mejora, compensando así su incapacidad para alcanzar frecuencias cardíacas elevadas. En conclusión, con ejercicios leves o moderados la fracción de eyección del anciano responde en forma similar a la del sujeto joven pero, con ejercicios intensos, el incremento es menor.

Tanto en seres humanos como en animales, se observa una disminución de la actividad física con el envejecimiento, pero también se ha comprobado que muchos de los parámetros que definen al corazón senil pueden ser modificados, al menos en los animales, mediante el entrenamiento físico crónico. Estos incluyen la anulación de una contracción prolongada, la reducción de la rigidez dinámica activa, etc. En ratas, el entrenamiento físico ha demostrado causar un incremento tanto de la ATPasa de la actomiosina como de la recaptación de Ca++ por el retículo sarcoplásmico, lo cual mejora la relajación diastólica. Hagamos notar que la característica prolongación de la contracción en las ratas senescentes se normaliza después de un entrenamiento moderado [Takemoto, 1992]. En ratas sedentarias [Farrar, 1988] desde la adultez hasta la senescencia el corazón muestra una significativa desviación en la composición de la isoenzima miosina V1 hacia la isoenzima V3 lo cual se acompaña de una declinación en la actividad Ca++ activadora de la actomiosin-ATPasa. Esta desviación relacionada con la edad en la composición de la miosina ocurrió a pesar de la realización de un programa de entrenamiento crónico a una intensidad de alrededor del 75% del consumo máximo de O2, quedando así demostrado que el mejoramiento de la capacidad cardíaca a través del entrenamiento no se acompaña de una atenuación en la desviación de la composición de la isoenzima miosina.

Podría concluirse que la prolongación de la contracción en la senescencia no es fija y que puede ser reducida experimentalmente. Se ha determinado que el entrenamiento físico crónico puede mejorar la proporción del estado de equilibrio de la captación de Ca++ en el retículo sarcoplásmico aislado y por lo tanto podría especularse que un protocolo de ejercicios crónico podría prevenir o incluso revertir la declinación en la proporción de bombeo de Ca++ del retículo sarcoplásmico en los corazones senescentes. En ancianos corredores de larga distancia comparados con ancianos sedentarios [Takemoto, 1992] los índices ecocardiográficos por Doppler de llenado diastólico fueron significativamente diferentes. En los corredores, el pico de la diástole tardía (A) fue proporcionalmente más bajo que en los sedentarios. Y la relación del pico precoz de llenado diastólico E/A tardía fue más alta en el grupo que hacía ejercicio que en el no entrenado. El consumo máximo de VO2 disminuye en una proporción de aproximadamente el 10% por cada década de vida en los individuos sedentarios después de los 25 años de edad. Los sujetos ancianos tienen un consumo máximo de O2 reducido pero presentan un aumento relativo del rendimiento de la resistencia al ejercicio. Esto podría deberse a una atrofia selectiva de las fibras rápidas en el músculo esquelético que llevaría a un incremento relativo de la contracción lenta de las fibras, lo cual produce menos lactato. Se atribuye la menor frecuencia cardíaca durante el ejercicio en los ancianos a una sensibilidad cardíaca reducida de los receptores beta-adrenérgicos. Se ha demostrado [Fagard, 1984] que el bloqueo beta-adrenérgico no previno los efectos del entrenamiento en personas de más de 60 años ni afectó la capacidad de ejercicio en hipertensos tratados con atenolol y labetalol. Los ciclistas ancianos tienen una resistencia mayor que la de los controles sedentarios de la misma edad. Se ha demostrado [Levy, 1993] partiendo de la base de que los hombres ancianos sanos tienen un tiempo de llenado diastólico precoz reducido en reposo, que el mismo puede ser mejorado después de un entrenamiento físico de seis meses.

Weisfeldt y Gerstenblith [1994] señalan que en la actualidad se tiene un conocimiento incompleto de la respuesta fisiológica de la vasculatura periférica en los ancianos. Y tampoco se conoce en detalle cómo afecta el envejecimiento la capacidad del músculo esquelético para vasodilatarse y aumentar su perfusión. Por eso sugieren que la disminución en la redistribución del flujo sanguíneo del lecho esplácnico al renal y a los músculos activos podría ser un factor importante en la capacidad física reducida de los ancianos.

Los estudios contemporáneos realizados en animales de experimentación resistentes a la ateromatosis y libres de HTA cobran así especial importancia. Michel [1994] informa como principal hallazgo macroscópico en ratas un aumento en el tamaño arterial con la edad. Fenómeno estructural que se asoció con un aumento dependiente de la edad en la rigidez arterial funcional y con aumentos en el grosor de la media y de la íntima. También se relacionó con una hipertrofia cardíaca significativa, un factor natriurético auricular aumentado y una actividad de renina plasmática disminuida. Significativamente, los IECA lograron disminuir varios parámetros, tales como los ya mencionados engrosamientos de la íntima y de la media y la hipertrofia cardíaca, sin poder prevenir su aumento dependiente de la edad y sin ningún efecto sobre el tamaño arterial o sobre la rigidez arterial aumentada relacionada con la edad y dependiente del aumento de la matriz extracelular.

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HIPERTROFIA CARDÍACA EXPERIMENTAL Y CORAZÓN SENIL

Se ha demostrado repetidamente que el corazón se agranda en la senescencia mostrando un ligero grado de hipertrofia. En ese sentido el miocardio senescente es similar en muchos aspectos, funcional y estructuralmente, al observado en animales a los cuales experimentalmente se les ha provocado una hipertrofia cardíaca, pudiendo determinarse cambios tanto en el contenido de catecolaminas como en la configuración del potencial de acción, en la proporción de acumulación de Ca++ en el retículo sarcoplásmico de la ATPasa de los miofilamentos y en las propiedades pasivas viscoelásticas.

Existe una estrecha similitud entre lo que le ocurre al miocardio hipertrófico del ventrículo izquierdo a punto de descompensarse y lo que se observa en el de animales senescentes sanos. El primero ha sido descrito como "complejo de extenuación e insuficiencia del corazón hipertrofiado" y el segundo no es otro que el corazón senil. Las similitudes consisten en una hipertrofia de las fibras miocárdicas, una pronunciada fibrosis miocárdica con proliferación del tejido conectivo fibrilar, una disminución de la síntesis proteica, una disminución a la mitad o a la tercera parte de la concentración normal del ADN en el tejido miocárdico, un aumento de la relación ARN/ADN, una disminución de la fosforilación oxidativa en el corazón senil, una reducción del 10 al 20% del ATP y del creatinfosfato en el miocardio hipertrófico y un estrechamiento del rango de adaptación de la actividad cardíaca. En estas comprobaciones se basa el concepto de "envejecimiento acelerado" del corazón en los casos de hipertrofia experimentalmente inducida.

Se ha sugerido [Lakatta, 1987] que el endurecimiento vascular produce un aumento de la presión arterial, esencialmente de la sistólica, incluso dentro de los rangos considerados normales. Por ello el envejecimiento vascular puede considerarse una "hipertensión arterial muda" o bien la HTA un "envejecimiento acelerado". Esto lleva a pensar en un proceso continuo en lo referente a los efectos miocárdicos del tipo de aumento de la masa cardíaca entre la HTA crónica y lo que ocurre en las edades avanzadas del hombre. Considérese que tanto en los hipertensos como en los ancianos normotensos, la función de bomba sistólica permanece sin alterar en reposo, mientras que en sujetos normotensos entre los 20 y los 80 años el porcentaje del llenado ventricular rápido se altera en un 50%, porcentaje que es aun mayor en los hipertensos, y que los volúmenes disminuyen. Esta última anormalidad puede atribuirse a la hipertrofia cardíaca y a la relajación isométrica que puede observarse tanto en los hombres como en los animales y en algunos tipos de HTA. En los ancianos, se ha considerado que la prolongación de la relajación puede atribuirse a que está aumentado el Ca++ mioplásmico transitorio con la excitación, lo cual se acompaña con una marcada prolongación del potencial de acción transmembrana, disminución del porcentaje de Ca++ bombeado por el retículo sarcoplásmico y alteración de la miosinisoenzima. Cambios similares pueden observarse en animales jóvenes portadores de hipertrofia cardíaca por sobrecarga experimental crónica de la postcarga.

Cuando se analizan los hallazgos que determinan la extensión de la hipertrofia miocárdica en ratas viejas ya sea que se la provoque por constricción aórtica o por otros medios, se concluye que existirían numerosos factores dentro de la misma célula cardíaca, que modulan el proceso que relaciona el incremento de la demanda circulatoria y el proceso de síntesis y degradación de las proteínas. Como los miocitos son incapaces de multiplicarse, la capacidad del corazón senescente para adaptarse a las sobrecargas hemodinámicas de distinto tipo depende críticamente de la capacidad de hipertrofiarse. Por lo tanto cuando estas demandas funcionales exceden los límites adaptativos, se instala la insuficiencia cardíaca. A igual magnitud de sobrecarga, el corazón de los ancianos se hace insuficiente antes que el de los jóvenes. Esto se ha explicado sobre la base de una menor capacidad de hipertrofia del corazón senescente frente a una determinada sobreexigencia.

La capacidad para desarrollar una hipertrofia ventricular izquierda como respuesta a una sobrecarga de presión o de volumen disminuye con la edad. Esto también demostraría que las adaptaciones cardíacas a los diversos tipos de sobrecarga hemodinámica involucran patrones alterados en la expresión genética.

Todo lo anterior sugiere que el miocardio senescente es capaz de responder a una sobrecarga de presión aguda con un patrón genético molecular y una síntesis proteica que lleva a la hipertrofia similar a la que se ve en animales jóvenes. El corazón puede responder a una sobrecarga de manera escalonada, primero mediante la alteración de la expresión de toda una familia de multigenes de las cadenas pesadas de la miosina y luego mediante la alteración de la expresión de otros genes, como el de la ATPasa reticular sarcoplásmica, enzima que está comprometida con la regulación del acoplamiento entre la excitación y la contracción.

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PAPEL DEL ENDOTELIO VASCULAR EN LOS PROCESOS DE ENVEJECIMIENTO

El endotelio vascular interactúa con factores celulares que se hallan presentes en la sangre. En los vasos sanguíneos de mayor tamaño esta estructura actúa como una barrera selectiva. Desde el punto de vista del metabolismo, el EV absorbe y transforma diversas substancias tales como la norepinefrina, distintos tipos de prostaglandinas o incluso la serotonina liberada por las plaquetas. En la membrana endotelial se encuentra una enzima convertidora que por una parte convierte a la angiotensina I en angiotensina II y por otra metaboliza a diversas quininas entre las cuales se halla la bradiquinina, convirtiéndolas en péptidos inactivos.

En el endotelio estas substancias juegan un papel dinámico en la respuesta vascular normal, sobre todo en la regulación o modulación de la función del músculo liso vascular. Las funciones del endotelio se ejecutan a través de la liberación de substancias por vía autocrina o paracrina. Estas substancias son del tipo del óxido nítrico o de las endotelinas. Ha sido posible demostrar un contacto directo entre las uniones de las células de la superficie endotelial y las del músculo liso vascular. Es posible que las células del EV actúen transduciendo señales para otras que se encuentran dentro de la pared del vaso, lo cual provocaría la regulación de las funciones de las células musculares lisas a través de receptores. En particular, las substancias endoteliales modulan el tono y la estructura vascular.

Furchgott y Zawadzki [1980] descubrieron que la presencia del EV era imprescindible si se deseaba provocar la dilatación de una arteria aislada como respuesta al estímulo de la acetilcolina. La acetilcolina estimula la liberación de un gran número de otros mediadores neurohormonales que intervienen en el mantenimiento del tono vascular. La administración de acetilcolina induce al EV a liberar óxido nítrico, el cual activa una enzima citosólica, la guanilatociclasa, como resultado de lo cual se acelera la formación de monofosfato cíclico de guanosina. Es este último el que inhibe la vasoconstricción.

El ON interviene en numerosos mecanismos fisiológicos cardiovasculares además de la regulación del tono vascular: la contractilidad miocárdica, la integridad y la permeabilidad vascular, la proliferación celular vascular y la interacción entre los monocitos, las plaquetas y el endotelio. También tiene efectos antitrombóticos. En condiciones fisiológicas, la liberación de ON por parte de las células del EV en cantidades altas induce una respuesta vasodilatadora. En las arterias de mayor tamaño debería predominar la actividad del ON pues ellas son las más sometidas a cambios mecánicos tales como el flujo sanguíneo pulsátil y el cizallamiento, pese a lo cual la producción de ON es mayor en las arterias de pequeño calibre, o sea en los vasos de resistencia. En ambos segmentos vasculares el ON parece estar implicado en la autorregulación del flujo sanguíneo y por lo tanto puede determinar una relativa distribución del mismo entre los distintos segmentos vasculares.

La célula endotelial humana presenta lo que podría llamarse un fenómeno de obsolescencia biológica genéticamente programado, pues la duración normal de su vida es de alrededor de treinta años, tras lo cual mueren y son remplazadas por las vecinas. Estas últimas, sin embargo, no parecen tener capacidades secretorias similares sobre todo como respuesta a la agregación plaquetaria y a la trombina pues en animales enteros a quienes se retiró el EV de las arterias coronarias, procediéndose luego a controlar durante meses tanto el proceso de regeneración como las características de las respuestas dependientes del endotelio, se encontró no solamente que el EV regenerado era satisfactorio, sino que el número de células del área renovada era aproximadamente el doble que el hallado en las áreas de control. Sin embargo, ya no eran capaces de prevenir la contracción inducida por la agregación plaquetaria y la respuesta al estímulo generado por la serotonina, los agonistas alfa 2 adrenérgicos y otras substancias que estimulan la liberación de los factores de relajación dependientes del endotelio fue muy pobre.

El incremento de la edad va acompañado de un deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio en los vasos de resistencia del antebrazo en los seres humanos normales [Gerhard, 1996]. Los estudios con pletismografía de oclusión venosa, mediante la inyección de metacolina para investigar la vasodilatación dependiente del endotelio y nitroprusiato para la que era independiente de él, demostraron que con la edad la primera se deteriora progresivamente lo cual queda perfectamente evidenciado a partir de la cuarta década de la vida. Múltiples análisis de regresión demuestran que la edad continúa siendo el principal predictor del deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio. Por el contrario, la vasodilatación independiente del endotelio no varió con la edad.

También se ha comparado a pacientes normo e hipertensos [Taddei, 1995]. Se utilizó pletismografía para evaluar el flujo sanguíneo del antebrazo, mediante la inyección de acetilcolina como vasodilatador dependiente del endotelio y nitroprusiato como vasodilatador independiente del mismo. La acetilcolina produjo una vasodilatación dependiente de la dosis significativamente más baja en los pacientes con hipertensión arterial esencial que en los sujetos normotensos pero también pudo comprobarse una correlación negativa significativa entre la vasodilatación inducida por la acetilcolina y la edad, tanto en los pacientes normotensos como en los hipertensos. La vasodilatación producida por el nitroprusiato, igualmente, fue similar en ambos grupos de pacientes.

También en pacientes normo e hipertensos [Taddei, 1997] se evaluaron las causas de la disfunción endotelial relacionada con la edad, confirmando que el envejecimiento es un factor importante que altera la vasodilatación dependiente del endotelio en unos y otros. Los mecanismos afectados en esta respuesta serían un defecto tanto en la vía L-arginina/ON como en la producción dependiente de la ciclooxigenasa del factor constrictor derivado del endotelio.

Estos hechos, es decir tanto el compromiso de la formación del ON secundario al envejecimiento como el que se ve en el cuadro de la hipertensión arterial, en el cual se produce un deterioro temprano de la vía L-arginina/ON y del prostanoide vasoconstrictor, sugerirían que el mecanismo a través del cual se produce una disfunción endotelial en la HTA sería el de la aceleración de los cambios que se ven normalmente con el simple envejecimiento. La información que vendría a confirmar esta hipótesis es de hecho múltiple y muy abundante. Atkinson [1994] concluye que las respuestas a la norepinefrina (NE) medidas en presencia de un endotelio funcionante aparentemente aumentan con la edad a pesar de que, cuando se registran después de la alteración de la función del EV, se encuentra un mecanismo a1-adrenérgico comprometido con la edad. Y propone la siguiente explicación: una disminución relacionada con la edad en la liberación del factor de relajación dependiente del endotelio, pospuesta en el tratamiento de las ratas muy viejas tratadas con IECA.

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14/10/1999