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[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Hipertrofia ventricular izquierda y su regresión en la hipertensión arterial

Dr. Alberto S. Villamil
Jefe Sección Hipertensión Arterial, División Cardiología
Hospital "Dr. Cosme Argerich"
y del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires.
Buenos Aires, Argentina.

Dra. Judith Zilberman
Médica de la Sección Hipertensión Arterial
División Cardiología, Hospital "Dr. Cosme Argerich"
Buenos Aires, Argentina.

Introducción
HVI un factor de riesgo independiente
Diagnóstico y tipos de HVI
Determinantes de la Hipertrofia Ventricular
 Regresión de la HVI e intervenciones no farmacológicas
Evolución de la Hipertrofia y Remodelado Cardiovascular
Regresión de la HVI en Hipertensión arterial estudios
comparativos y Meta-análisis
Regresión de la HVI en hipertensión secundaria
Conclusión

 La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) es un fuerte factor independiente de riesgo cardiovascular y es la anormalidad cardíaca más frecuente en hipertensión arterial (HTA). (1) Su impacto pronóstico ha sido documentado en la población general, en pacientes con hipertensión esencial, secundaria, y en enfermedad coronaria. (2,3)
La hipertrofia puede ser definida como el aumento individual del tamaño (masa) de la célula (miocito) que trae como consecuencia un incremento en el tamaño y el peso del órgano. (4) Es un mecanismo adaptativo que utiliza el corazón para ajustar su masa a la carga hemodinámica. El miocito modifica su tamaño (aumento de masa, sin incrementar su número) y su forma de acuerdo con el estímulo que recibe. Así la sobrecarga de volumen determina un mayor crecimiento en longitud del miocito mientras que la sobrecarga de presión genera una mayor modificación en su ancho. Por otra parte, los cambios hemodinámicos pueden corresponder a aumentos de la poscarga (hipertrofia por sobrecarga de presión), a un aumento de la precarga (hipertrofia por sobrecarga de volumen) o a la combinación de ambos. (5)
Otros cambios estructurales característicos de la HVI incluyen: fibrosis intersticial, fibrosis perivascular y aumento del espesor íntima-media de arteriolas coronarias.(6)
De acuerdo con la ley de Laplace, la tensión de la pared se determina por la ecuación:

Tensión = presión x radio interior/grosor de la pared

Así, en presencia de HTA la cámara ventricular compensa el aumento de la poscarga disminuyendo la fracción: radio interior/grosor de la pared. Esto determina una diversidad de posibilidades morfológicas en el corazón y los vasos, en los que la hipertrofia y el remodelado se pueden producir separadamente o de forma concomitante.
Es de importancia diferenciar dos tipos de hipertrofia: la fisiológica y la patológica. La primera es un proceso de adaptación caracterizado por el aumento de la masa miocárdica a expensas del tamaño miocitario y, tiene la posibilidad de restitución "ad integrum", una vez que cesó el estímulo que le dio origen. Un ejemplo de esto es el ejercicio. La segunda es consecuencia de un estímulo sostenido, no se produce la adaptación proporcional de todos los constituyentes celulares y los mismos se modifican en forma heterogénea. Existen alteraciones tanto en los miocitos como en los diferentes componentes de la matriz extracelular e intracelular, modificándose principalmente la relación autócrina y paracrina entre miocitos y fibroblastos del miocardio. Otra diferencia importante es que el desarrollo de la circulación coronaria no acompaña proporcionalmente al crecimiento de los miocitos (como ocurre en la HVI fisiológica) lo cual lleva, en situaciones de aumento de demanda metabólica, a una isquemia endocárdica relativa. (7)
Por lo tanto los cambios en la geometría cardíaca pueden constituir un mecanismo adaptativo beneficioso (como en el entrenamiento físico) o bien patológicos como en la HVI secundaria a hipertensión arterial o estenosis aórtica; encaminándose a una disfunción ventricular progresiva que culmina en la insuficiencia cardíaca.(5-11)
Cuatro mecanismos relacionados a la HVI podrían jugar un papel protagónico en el deterioro ventricular: insuficiencia coronaria, aumento de la frecuencia y severidad de arritmias ventriculares, alteración de la contractilidad miocárdica y disfunción diastólica (8), que desarrollaremos mas adelante.

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HVI un factor de riesgo independiente

La HVI es un factor de riesgo cardiovascular independiente que ha sido atribuido a varios mecanismos fisiopatológicos subyacentes:

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Diagnóstico y tipos de HVI

El diagnóstico de la HVI puede ser realizado por electrocardiografía (ECG), en base a los índices de Sokoloff-Lyon o el puntaje de Romhilt-Estess. Es un método muy especifico pero con baja sensibilidad, (12) ya que la HVI es identificada por ECG en sólo el 5-10% de los hipertensos.
En la actualidad el ecocardiograma provee un diagnóstico más específico y sensible, con muy buena correlación con la anatomía patológica. El ecocardiograma ha demostrada la presencia de HVI en la mitad de 165 pacientes hipertensos no tratados (13). Entre ellos el 13% tenía un aumento relativo del espesor de la pared con masa ventricular normal (remodelación), el 27 % tenían masa aumentada con espesor de la pared relativamente normal (hipertrofia excéntrica) y sólo el 8% tenían aumento de masa y espesor relativo de la pared (hipertrofia concéntrica) (14)
Estos diferentes tipos de HVI tienen implicancias pronósticas diferentes. (Ver tabla 1.)
Recientemente se ha incorporado a la resonancia magnética nuclear como método diagnóstico de la HVI, y ya se esta trabajando con imágenes tridimencionales que permiten un cálculo más exacto de la masa ventricular.
En diversas cardiomiopatías hipertróficas se presentan anomalías en los genes que codifican proteínas de los miofilamentos y que los mismos son heredados en la mayoría de los casos en forma autosómica dominante. Más recientemente se ha observado que factores genéticos juegan un papel importante en la respuesta hipertrófica en la HTA. (15)

Tabla 1

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Determinantes de la Hipertrofia Ventricular

Se ha demostrado que la obesidad y la HTA son muy importantes predictores independientes de morbimortalidad cardiovascular. Estos dos trastornos frecuentemente coexisten y cada uno de ellos puede asociarse con el desarrollo de HVI. Se ha postulado que la obesidad y la HTA tiene efectos aditivos, pero no sinérgicos, sobre la carga que debe soportar el ventrículo izquierdo, lo cual puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. (16), ya que la HTA es considerada como un tipo de sobrecarga de presión y la obesidad como un tipo de sobrecarga de volumen. La reducción del peso en los pacientes obesos y el control de la presión arterial pueden ser métodos de prevención o causantes de regresión de la HVI. (17)
El sexo es otro determinante importante, ya que las mujeres presentan menor masa ventricular que los hombres para cualquier nivel de presión arterial, y esto sugiere que las hormonas sexuales podrían influir en la adaptación cardíaca a una carga dada. Esta diferencia desaparece con la menopausia, en concordancia con la disminución de los estrógenos, cuyo efecto vasodilatador periférico es bien conocido. (18)
Un elevado consumo de sodio tiene un alto grado de correlación con la masa ventricular. Esto sugiere que una dieta hipersódica puede ser un determinante mayor del grado de hipertrofia, en forma independiente de la presión arterial.
La actividad del sistema nervioso simpático como facilitador de la progresión de la HVI en pacientes con hipertensión arterial esencial esta bien establecida y de hecho en pacientes con feocromocitoma se observa frecuentemente HVI e insuficiencia cardíaca. Por otra parte los agentes antihipertensivos que reducen la actividad simpática, promueven la regresión de la HVI independientemente de su efecto antihipertensivo (19). Por el contrario, los fármacos que estimulan en forma refleja la actividad simpática tienen un menor efecto sobre la masa ventricular a pesar de un similar efecto sobre la presión arterial.
La angiotensina II independientemente de su efecto vasoconstrictor es un inotrópico positivo. Cuando se administran bajas dosis de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) por infusión en arterias coronarias se obtiene una disminución en el gasto cardíaco, fracción de eyección y contractilidad. La angiotensina II ha demostrado su participación en la síntesis proteica miocárdica, por lo que quedaría involucrada directamente en la génesis de hipertrofia, aunque la conexión entre los niveles circulantes de angiotensina y la actividad intracelular del sistema renina angiotensina en los vasos sanguíneos cardíacos no está claramente definido.
Los IECA interfieren con los efectos de la angiotensina II y tienen un efecto reductor de la HVI independiente de la disminución de la presión sanguínea. (19)

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 Regresión de la HVI e intervenciones no farmacológicas

Varios estudios han demostrado que muchas de las anormalidades estructurales son reversibles utilizando métodos farmacológicos y no farmacológicos
Con estas últimas es posible reducir la presión arterial y la masa ventricular en pacientes hipertensos esenciales. La reducción de peso en sujetos con sobrepeso, ejercicio regular en pacientes sedentarios, restricción de sal (particularmente en pacientes adultos mayores e hipertensos severos), y la moderación en el consumo de alcohol, son útiles.
La reducción del sobrepeso se asocia con regresión de la masa del VI, en pacientes hipertensos independientemente de los cambios en su presión arterial. Se ha comprobado una mayor disminución en HVI por pérdida de peso que por tratamiento con beta-bloqueantes, en sujetos hipertensos medianamente obesos. (20)
Un exceso en el consumo de alcohol aumenta la masa ventricular, aunque se requieren mas estudios en esta área para determinar los mecanismos involucrados en este proceso.
El ejercicio regular además de facilitar el control de la presión arterial en sujetos sedentarios reduce la masa ventricular y promueve un cambio en la geometría ventricular con un desplazamiento desde una hipertrofia concéntrica a una excéntrica (sin cambios en la masa del VI por ecocardiografía) (21)
El estudio sobre tratamiento en la hipertensión leve (TOMHS) (22) examinó los efectos de la reducción del peso, de la ingesta de sodio y de alcohol, del incremento de actividad física y la utilización de drogas antihipertensivas en monoterapia y del placebo, en relación a los eventos cardiovasculares.
Los pacientes tratados con placebo mostraron una reducción de la masa ventricular de 27,0 g y aquellos con monoterapia farmacológica una regresión promedio de 26,1 g.
De acuerdo a estos datos, la reducción del consumo de sal surge como la medida independiente no farmacológica más efectiva para la reducción de la masa VI.

Evolución de la Hipertrofia y Remodelado Cardiovascular

En pacientes hipertensos, la HVI demuestra la presencia de daño de órgano blanco y por ende incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares, de modo que una decidida intervención terapéutica es necesaria, aún cuando la HTA sea leve.
La HVI puede permanecer estable durante un largo período, descompensarse o evolucionar a la regresión.
La regresión de la HVI es la restauración de la estructura ventricular con recuperación de su función fisiológica, luego del desarrollo de la hipertrofia. Algunas alteraciones estructurales y fisiológicas debidas a la HVI son permanentes, en tanto que en otras es posible su regresión mediante medidas terapéuticas.
Se ha analizado el efecto de fármacos como metildopa, beta-bloqueantes, calcio antagonistas, IECA y diuréticos en estudios que enfocaron mayormente su atención en determinar si estos agentes causaban la normalización de la masa o peso ventricular y en menor medida en los cambios histológicos asociados con hipertrofia. (23)
En el modelo de HVI en ratas espontáneamente hipertensas el tratamiento con lisinopril normalizó el espesor del VI, regresó la fibrosis intersticial y mejoró la rigidez diastólica. En el mismo modelo la indapamida también redujo la masa VI, la hipertrofia del miocito, la fibrosis intersticial y perivascular. El captopril causó regresión de la hipertrofia del miocito sin efecto significativo sobre la fibrosis en ratas con enfermedad renovascular. (24)
Estos resultados demuestran las diferencias que pueden estar presentes en los procesos que controlan la regresión de la hipertrofia miocárdica, y aquellos que intervienen en la regresión de los depósitos de colágeno. Estos datos también enfatizan la importancia de un cuidadoso análisis histológico dado que puede normalizarse el espesor de la pared ventricular sin que necesariamente se restaure la normal arquitectura del miocardio.

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Regresión de la HVI en Hipertensión arterial estudios comparativos y Meta-análisis.

Durante las últimas tres décadas han sido publicados más de 1.000 estudios experimentales y clínicos acerca de la regresión de la HVI, pero de ellos no han surgido conclusiones definitivas. En general, se ha puesto una mayor atención en evaluar si los agentes antihipertensivos difieren en su habilidad para reducir la masa ventricular izquierda y particularmente si distintas drogas regresan la HVI además de reducir la presión arterial.
De los más de 500 ensayos en humanos se desprende que la HVI disminuye si la presión sanguínea desciende y que esto sucede con la mayoría de los fármacos antihipertensivos a excepción de los vasodilatadores periféricos como la hidralazina y el minoxidil.
En un seguimiento ecocardiográfico comparativo durante 6 meses, se comparó el efecto del tratamiento con dos tipos de diuréticos (indapamida e hidroclorotiazida), en comparación con un calcioantagonista (nifedipina) y un IECA (enalapril), en paralelo y a doble ciego. Todas estas drogas lograron una reducción significativa de la presión sanguínea y todos, excepto la hidroclorotiazida, provocaron reducción significativa y similar de la masa ventricular izquierda. (25) En contraste, en el Veterans Administration Study (26) se trataron 400 pacientes al azar con varias drogas antihipertensivas con un promedio de seguimiento a dos años. la reducción de la masa de VI solamente ocurrió en el grupo tratado con hidroclorotiazida; no se obtuvo ninguna reducción significativa con el atenolol, clonidina o diltiazem. Estos resultados están en conflicto con otros estudios, y podrían estar relacionados con la población que fue examinada, ya que en algunos se incluyeron pacientes de raza negra y los mismos responden mejor a los diuréticos que a los IECA.
En otro estudio se analizó el efecto de bloqueantes alfa y beta adrenérgicos y su relación en la patogénesis de la HVI en HTA esencial. El estudio se realizó a doble ciego durante 6 meses con un agente alfa-bloqueante (bunazosin) en comparación con un beta-bloqueante (metoprolol). Ambas drogas fueron igualmente capaces de reducir la masa ventricular en pacientes hipertensos. (27)
Para clarificar los resultados parcialmente conflictivos en los estudios comparativos y aumentar el poder estadístico, se han llevado a cabo varios meta-análisis. (28) En uno de ellos, se analizó los resultados de 109 estudios de tratamiento publicados hasta diciembre de 1990, que incluyeron a 2.357 pacientes con HTA esencial leve o moderada, bajo tratamiento con cuatro tipos de fármacos de primera línea (IECA, antagonistas del calcio, beta- bloqueantes y diuréticos). Todas las drogas excepto diuréticos, redujeron el espesor de la pared del VI; mientras que los diuréticos redujeron en su mayoría el diámetro diastólico de fin de diástole del VI. La masa del VI se recalculó utilizando la misma fórmula para todos los estudios, mostrando un promedio de reducción de 45 g con IECA, 23 g con beta bloqueantes, 27 g con antagonistas cálcicos y 21 g con los diuréticos, pese a que la reducción de la presión arterial fue similar en los cuatro grupos de drogas. (29)
Otro meta-análisis demostró que algunos datos clínicos como: índice de masa ventricular izquierda al inicio del tratamiento, el grado de disminución de la presión arterial, la duración de la terapia y la clase de la droga antihipertensiva utilizada, resultan predictores de futura reducción de la HVI. De hecho, la reducción del índice de masa ventricular izquierda, fue mayor cuanto más alto era el índice de masa del VI basal, más severa la HTA y más larga era la duración de la terapia antihipertensiva (30)
La terapia con IECA parecía ser la más potente, o al menos la mas rápida, para reducir la HVI. La reducción del índice de masa ventricular izquierda fue mayor con IECA que con B-bloqueantes ó diuréticos, pero no mostró diferencias significativas en relación con los calcioantagonistas. Así lo han confirmado también los estudios comparativos directos en donde los beta-bloqueantes en particular parecen tener tan sólo efectos limitados sobre la estructura cardíaca. (31)
En otro meta-análisis (30) se evaluó el efecto de drogas antihipertensivas sobre la HVI en trabajos publicados hasta junio de 1995, y se determinó la disminución de la masa VI, disminución de la PAS y PAD, duración de la terapia y clase de droga antihipertensiva. Después del ajuste para las diferentes duraciones de tratamiento (promedio 25 semanas), la masa del VI se redujo un 13 % con IECA, 9 % con antagonistas cálcicos, 6 % con beta-bloqueantes y 7 % con diuréticos. Esto confirma que los IECA producen mayor reducción de la masa VI que los diuréticos y beta-bloqueantes, al menos en el corto plazo. Dado el creciente número de ensayos clínicos que fueron realizados, se ha realizado una última actualización de meta-análisis que incluye a todos los estudios publicados hasta diciembre de 1996 con 1715 pacientes hipertensos tratados con las cuatro drogas antihipertensivas de primera elección. Los principales resultados fueron que la masa VI se redujo un 12 % con IECA, 11 % con antagonistas del calcio, 5 % con beta-bloqueantes y 8% con diuréticos. (32).(ver Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3) Nuevamente, la disminución de la PAS y PAD fue similar entre los cuatro grupos de fármacos.

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Fig. 1: Cambios en el índice de masa ventricular con 4 drogas antihipertensivas.  Datos estadísticos: Diuréticos
* P=0,08 B-bloqueantes ** P‹0,01 , Vs IECA  (Corregido Bonferoni) (35)

 

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Fig. 2: Porcentaje de cambios en la pared septal ventricular con 4 drogas antihipertensivas. (28)

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Fig. 3: Porcentaje de cambios en la pared posterior del ventrículo evaluado con 4 drogas antihipertensivas. (28)

En un contexto clínico, también se ha demostrado un superior efecto de los IECA en el remodelado estructural en las arterias de resistencia, en comparación con los beta-bloqueantes. Los efectos de los IECA sobre el remodelado estructural en el corazón y las arterias periféricas parecen ser tan pronunciados que puede alcanzarse una normalización de la estructura incluso aunque no se obtenga la normotensión.
Puesto que la activación del SRAA actúa como un estímulo trófico sobre la célula cardíaca tanto en animales de experimentación como en humanos, el bloqueo de la angiotensina II con IECA y/o antagonistas de los receptores AT-1, puede contribuir, independientemente de su acción antihipertensiva, a la reversión de la HVI.
Desde la introducción de los bloqueantes de receptores AT-1, se han realizados numerosos estudios al azar doble ciego controlados comparando su efecto en relación a otros agentes antihipertensivos. (11) Ensayos clínicos con losartan, valsartan e irbesartan demostraron que estas drogas eran más efectivas en reducir la masa del VI que los beta-bloqueantes (atenolol) en pacientes con HTA primaria a pesar que el control de la presión arterial fue similar para todas las drogas.
Otros fármacos como los antihipertensivos de acción central (clonidina, rilmenidina y monoxidina) también regresan la HVI en forma efectiva. (32)
En general la regresión de la HVI se obtiene por reducción del espesor de la pared ventricular izquierda (23-30)

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Regresión de la HVI en hipertensión secundaria

La mayoría de los ensayos clínicos han sido realizados en pacientes hipertensos esenciales y solamente unos pocos se han llevado a cabo para examinar la reducción de masa ventricular en pacientes con formas secundarias de HTA.
En pacientes con HTA renovascular, hiperaldosteronismo primario o feocromocitoma, (33) se analizó la masa ventricular izquierda antes y después de la cirugía reparadora de la arteria renal o de la excéresis suprarrenal, observándose una significativa reducción de la masa del VI. Es interesante que la menor reducción de la masa cardíaca (5%) se observó en pacientes con feocromocitoma después de la cirugía.
En la etapa final de la insuficiencia renal el aumento de la masa ventricular parece ser secundaria a un heterogéneo conjunto de factores incluyendo a la sobrecarga de presión y de volumen, activación del sistema renina-angiotensina, anemia crónica, etc., que determinan un crecimiento frecuentemente excéntrico del miocardio. El tratamiento a largo plazo con eritropoyetina humana reduce en forma significativa la masa ventricular.
En pacientes urémicos en diálisis crónica y bajo terapia prolongada con IECA, se ha demostrado una reducción del espesor de la pared posterior, la masa del VI y de la progresión de la HVI. (34)

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Conclusión

La regresión de la HVI surge como una importante meta terapéutica en pacientes con HVI confirmada por electrocardiografía o ecocardiografía.
La información disponible muestra que la regresión de la HVI reduce las complicaciones cardiovasculares y mejora la sobrevida.
En hipertensos esenciales los cambios en el estilo de vida han mostrado reducir efectivamente la HVI. La restricción del consumo de sal es la medida no farmacológica mas efectiva, aunque la reducción del peso, la moderación en el consumo de alcohol y el ejercicio físico también son útiles.
Numerosos estudios comparativos y cuatro meta-análisis han demostrado que el control de la presión arterial es conveniente pero no imprescindible para la regresión de la HVI. Las drogas antihipertensivas que surgen como más efectivas son los IECA y los antagonistas del calcio. Los bloqueantes de receptores AT-1 también han mostrado ser efectivos.
Estudios experimentales sugieren que la remoción de la causa subyacente de hipertrofia podría ser capaz de revertir alteraciones en la morfología vascular coronaria. Estudios epidemiológicos sugieren que la regresión de la HVI a nivel de la población se asocia con una declinación de la morbimortalidad cardiovascular. Estudios de gran escala en marcha nos darán una mayor información acerca de este tema en los próximos años.

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Abr/07/2000 


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