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[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Bloqueo del sistema renina angiotensina en hipertensión arterial

Dr. Ramiro Sánchez

Jefe de la Sección Hipertensión Arterial del ICYCC-Fundación Favaloro.
Director de la Carrera Universitaria de Hipertensión Arterial (Univ. Favaloro)
Buenos Aires, Argentina

Introducción
Antagonistas de Angiotensina II
Bibliografía

El sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) es uno de los sistemas vasoconstrictores más potentes del organismo. La actividad del sistema comienza con la liberación de renina desde el aparato yuxta glomerular. La isquemia renal es uno de los mayores activadores del mismo. La renina actúa sobre el angiotensinógeno o sustrato plasmático. Se trata de una alfa globulina sintetizada por el hígado. La reacción enzimática separa el decapeptido aminoterminal de la molécula proteica. Este polipétido, la angiotensina I es muy inestable siendo desdoblado rápidamente por la enzima de conversión dando lugar al principio activo, la angiotensina II. La enzima de conversión, al igual que la renina puede ser hallada en diferentes tejidos aunque el principal sitio de formación es el endotelio de los capilares pulmonares. La vida media del ocatpéptido activo es también muy breve, al igual que su efecto vasoconstrictor directo, ya que es rápidamente degradada por aminopeptidasas a péptidos a su vez de menor peso molecular. Uno de estos es el heptapéptido angiotensina III.

El mecanismo íntimo de liberación celular de la renina está condicionado por muchas variables que actúan a través de uno o más mecanismos regulando su concentración plasmática. Los mecanismos mejor conocidos son los humorales entre los que se incluyen a la angiotensina II, las prostaglandinas, la aldosterona, las catecolaminas, los receptores intrarrenales localizados en la pared vascular y en la mácula densa y finalmente la inervación renal que recibe la influencia del sistema neuroadrenérgico por activación de los mecanorreceptores de alta y baja presión.

La angiotensina II ejerce un efecto vasoconstrictor en la circulación. También este efecto se ejerce sobre la circulación renal. Esta acción determina una reducción del flujo sanguíneo renal y algunos cambios menores en la filtración glomerular, condicionando un incremento de la fracción filtrada. El sitio principal de acción de la angiotensina II en el riñón es el pre y post glomerular, siendo, en condiciones agudas, el resultado de una acción directa de la angiotensina II a través del receptor y, en menor medida, de una respuesta miogénica ante la elevación de la presión arterial.

La angiotensina II posee también un efecto tubular directo, participando en los mecanismos de reabsorción y excreción de sodio.

El sistema renina angiotensina se halla vinculado a través de la enzima de conversión con el sistema de las calicreinas –quininas. Esta enzima inactiva las quininas mientras transforma la angiotensina I en II. Además, las quininas aumentan la producción de prostaglandinas renales por estimulación de la fosfolipasa A2 (Fig 1), (1-5).

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Figura 1

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Las acciones de angiotensina II están mediadas a través de la unión y activación de 2 receptores: el AT1 y el AT2. Ambos subtipos de receptores poseen ciertas características comunes: la de presentar una similar geometría con cadenas de polipétidos que incluyen 360 aminoácidos. Sin embargo también presentan algunas diferencias: el receptor AT1 se halla vinculado al cromosoma 3, mientras que el AT2 se halla localizado en el cromosoma X, (6,7). Finalmente el receptor AT1 se halla ubicado en los tejidos vasculares, mientras que el AT2 se halla en áreas selectivas del cerebro y el riñón (8).

La activación del sistema renina angiotensina se efectúa, además de la enzima de conversión de ang I a ang II por enzimas no renínicas (angiotensinógeno a ang II) y por enzimas no convertidoras (ang I a ang II, quimasas, catepsina, etc.). Estas últimas han sido halladas en tejidos como el cardíaco por lo que tienen un importante papel en los procesos vinculados al desarrollo de hipertrofia cardíaca a través del estímulo de la angiotensina II (Fig. 2).

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Figura 2

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La inhibición del sistema renina angiotensina puede realizarse a través de: a) bloqueo competitivo de la unión enzimática con el sustrato (renina-angiotensinógeno), siendo los agentes farmacológicos denominados como inhibidores de renina, b) a través de la inhibición de la enzima convertidora (inhibidores de enzima convertidora, IECA) y a través del antagonismo selectivo de los receptores AT1 de angiotensina II (Antagonistas de Ang II).

Los inhibidores de renina son drogas que administradas por vía parenteral poseen un potente efecto de bloqueo del sistema renina angiotensina. Su principal limitación es la reducida biodisponibilidad cuando se administran por vía oral. Esta situación ha determinado que no puedan utilizarse, hasta el momento, como agentes terapéuticos en hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca (9).

La familia de fármacos inhibidores de la enzima convertidora (IECA) son agentes hipotensores con una eficacia que ronda el 70% en dosis máxima. Su mecanismo de acción se basa en la interrupción de la síntesis de angiotensina II con lo cual se previene el efecto vasoconstrictor y la secreción de aldosterona. También debe mencionarse su efecto natriurético que complementa el efecto antihipertensivo (10). Es eficaz a largo plazo, en la reversión de hipertrofia ventricular izquierda así como la reducción de la proteinuria y su acción protectora renal no sólo en pacientes diabéticos sino también en hipertensos esenciales con microalbuminuria (11,12). Los IECA aumentan la acción del sistema de las calicreinas-quininas con aumento de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras y natriuréticas (Prostaciclina, PGE2). Pese a que los IECA son altamente eficaces en los pacientes con el sistema renina angiotensina activado, se ha observado que son capaces de reducir los valores de presión arterial en sujetos con niveles plasmáticos de renina normal o baja (13). Ello se debería a la potenciación del efecto de las quininas y su consecuente efecto estimulante de la acción vasodilatadora de las prostaglandinas y generación de óxido nítrico. En la tabla siguiente se detallan algunas de las características farmacológicas de esta familia de antihipertensivos (Tabla I). Es interesante mencionar la lipofilicidad con relación a su capacidad de acción tisular (mayor cuanto superior es el valor indicado). La latencia indica el tiempo a la iniciación del efecto. Finalmente se mencionan las dosis sugeridas en hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca.

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La duración de acción no es uniforme en todos los IECA. El Ramipril, el Perindopril y el Trandolapril (de última generación) poseen una duración de su acción entre 19 y 24hs y pueden administrarse en una sola toma diaria. El enalapril y lisinopril poseen una acción de 13.5 a 21hs por lo que deberían administrarse en dos tomas diarias.

Los principales efectos colaterales señalados en registros de farmacovigilancia son: tos (8-13%), mareos (1-5%), trastornos digestivos (<1%), edemas(<1%), plaquetopenia y leucopenia (1%), hipercalemia (1%). La elevación de la creatinina como expresión de disminución del filtrado glomerular puede observarse en pacientes con défict previo de la función renal pudiendo revertirse al disminuir la dosis o suprimiendo la administración pues se trata de un fenómeno funcional.

La principal contraindicación es el embarazo por el riesgo de efectos teratogénicos y de muerte fetal. Del mismo modo es para los pacientes con estenósis bilateral o en riñón único (trasplante renal) dado que la administración de estos fármacos puede desencadenar una insuficiencia renal y en algunos casos una trombosis de la arteria renal. Una contraindicación relativa es la estenósis renal unilateral de menor del 50%.

La principal indicación de estos fármacos es el tratamiento de la hipertensión arterial en las formas leve, moderada y severa (JNCVI y OMS-ISH) por su eficacia y tolerancia. Indicaciones especiales son: Diabetes I y II con proteinuria o microalbuminuria, insuficiencia renal leve a moderada (protección renal), disfunción ventricular postinfarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y recientemente en pacientes con elevado riesgo cardiovascular o antecedentes de daño cardiovascular o cerebrovascular (Estudio HOPE).

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Antagonistas de Angiotensina II

Son drogas con propiedades de antagonismo específico del receptor AT1. Con su administración, la supresión de la retroalimentación negativa de angiotensina II sobre la secreción de renina produce un aumento de la actividad de renina plasmática y de Ang II, a pesar de ello, se mantiene la actividad antihipertensiva y la disminución de la concentración de aldosterona sérica indicando el eficiente bloqueo del receptor de Ang II (AT1).

Se ha mencionado que la estimulación de los receptores AT2 por la elevada concentración de Ang II disponible podría tener propiedades beneficiosas en la reducción de la hipertrofia ventricular y vascular, la disminución del crecimiento celular y la limitación de la apoptosis (14) Sin embargo, aún se requiere una mayor investigación para certificar esta apreciación.

En la figura 2 se ejemplifica las vías de generación de angiotensina II (por la renina, enzimas no reninas, por la enzima de conversión y por enzimas no convertidoras), además se muestran los sitios de bloqueo del sistema renina angiotensina por medios farmacológicos (IECA y ARA II).

Losartan ha sido el primer antagonista de AT1 desarrollado. Es el más extensamente estudiado en sus propiedades y en comparaciones con otros antihipertensivos. Los nuevos antagonistas de AT1 poseen una mayor potencia y eficacia que el Losartan (15). En la Tabla II se decriben las características farmacológicas de los principales compuesto.

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Las indicaciones de los antagonistas de Ang II son similares a los IECA (tratamiento de la hipertensión en las formas leve, moderada y severa (OMS-ISH) , nefropatía diabética, insuficiencia cardíaca). En los recientes trabajos comparativos se ha podido demostrar una efectividad similar a los IECA, al Atenolol y a la Amlodipina (16). Una de las principales ventajas de estos compuestos es la reducida incidencia de efectos colaterales observada en tratamientos prolongados. Entre ellas, la muy reducida incidencia de tos comparado con los IECA (3% versus 13-15%) los ubica como drogas de elección primaria en el tratamiento de la hipertensión arterial. En estudios recientes se ha mencionado también, que uno de estos compuestos, el Telmisartan posee un importante efecto de reducción de la presión arterial sistólica en pacientes gerontes.

Las principales contraindicaciones de los Antagonistas de AT1 son: Embarazo, lactancia y niños lactantes.

Precauciones y advertencias: Pacientes con insuficiencia hepatica, insuficiencia renal terminal, estenósis renal bilateral.

Bibliografía

1) Brown JJ, Lever AJ, Robertson JIS, et al: Pathogenesis of essential hypertension. Lancet, 1976, 1:1217-9
2) Haber E: The role of renin in normal and phatological cardiovascular homeostasis. Circulation 1976, 54:849-61
3) Margolius HS: Tissue kallikrein and kinins:regulation and roles in hypertensive and diabetic disease. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1989, 29:343-64
4) Ferri C, Bellini C, Carlomagno A, et al: Urinary kallikrein and salt sensitivity in essential hypertensive males. Kidney Int 1994, 46:780-8
5) Sánchez RA, Cavarra O, Brea S, Marcó EJ, Ravera ML, Moledo LI: Actividad renínica plasmatica en la hipertensión esencial. Medicina (BsAs) 1979; 39:171-179
6) Murphy TJ, Alexander RW, Griendling KK, et al: Isolation of a cDNA encoding the vascular type 1 angiotensin II receptor. Nature 1991, 351:233-6
7) Kike G, Horiuchi M, Yamada T, et al: Human type 2 angiotensin II receptor gene:cloned, mapped to the X chromosome, and its mRNA is expressed in the human lung. Biochem Biophys Res Commun 1994, 203:1842-50
8) Birkenhager WH, de Leew PW: Non-peptide angiotensine type 1 receptor antagonists in the treatment of hypertension. J Hypertens 1999, 17:873-81
9) Fischer NDL, Allan D, Kifor I, et al: Responses to converting enzyme and renin inhibition: role of angiotensin II in humans. Hypertension 1994, 23:44-51
10) Brunner HR, Waeber B, Nussberger J, et al: Long term clinical experience with enalapril in essential hypertension. J Hypertens 1983, 1 (Suppl 1):103-7
11) Parving HH, Homme L, Smidt UM: Protection of kidney function and decrease of albuminuria by captopril in insulin-dependent diabetics with nephropaty. BMJ 1988, 297:1086-91
12) Gottdiener JS: Clinical trials of single-drug therapy for the cardiac effects of hypertension. Am J Hypertens 1999, 12:12S-8S
13) Cushman DW, Cheung HS, Sabo EF, et al: ACEI: evolution of a new class of antihypertensive drugs. In: Horovitz ZP ed.. ACEI, Mechanisms of Action and Clinical Implications. Baltimore, Md. Urban & Schwarzenberg, 1981.
14) Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M, et al: The angiotensin II type 2(AT2) receptor antagonises the growth effects of the AT1 receptor: gain-of-function study using gene transfer. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92:10663-87
15) Andersson OK, Neldam SA: Comparison of the antihypertensive effects of candersartan cilexetil and losartan in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997, 11 (Suppl 2):S63-S64.
16) Pouleur HG: Clinical overview of Irbesartan. A new angiotensin II receptor antagonist. Am J Hypertens 1997, 10:318S-24S

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14/Mar/2000 


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