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[ Scientific Activities - Actividades Científicas ] [ Index ]

Sistema nervioso autónomo

Raúl Oliveri
Jorge Thierer
Argentina

Simpático: aumento en los niveles plasmáticos de catecolaminas
Receptores miocárdicos y sus cambios en la insuficiencia cardíaca
Alteración de los barorreflejos en la insuficiencia cardíaca
Algunas acciones farmacológicas capaces de mejorar la respuesta de los baror receptores
Parasimpático
Valor pronóstico de la depresión del tono vagal en la insuficiencia cardíaca
Intervenciones que restablecen el tono vagal
Referencias

 

Simpático

Aumento en los niveles plasmáticos de catecolaminas

Cuando se produce la caída del volumen minuto cardíaco como consecuencia de una falla miocárdica, se ponen en marcha diversos mecanismos de compensación que tienden a restablecer la homeostasis. Uno de ellos es la respuesta del sistema nervioso simpático, cuya función aumenta tanto a nivel central como periférico.
Dicho aumento se puede medir a través de los niveles plasmáticos de noradrenalina (NA), que son dos a tres veces más altos que en los sujetos normales y se acompañan de incrementos de la dopamina circulante y, en algunos casos, de la adrenalina; el incremento de esta última refleja un aumento de la actividad de la médula suprarrenal.
1 La elevación de la NA se produce por dos mecanismos: 1) aumento de la liberación de NA en las terminaciones nerviosas adrenérgicas y su desborde ("spillover") al plasma 2 y 2) reducción de la depuración plasmática de NA (fig. 5-1).2,3 La excreción urinaria de NA en 24 horas está muy aumentada en estos pacientes 3 Dicho aumento se acentúa durante el ejercicio físico, que actúa como un estimulante del sistema nervioso simpático. Aun modestos niveles de ejercicio producen un gran aumento de esta hormona pero el nivel máximo que se alcanza a menudo resulta más bajo que el alcanzado durante el pico de ejercicio en sujetos normales. Cuando la respuesta simpática se compara con cargas leves de trabajo, los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen valores más altos de NA plasmática que los normales pero cuando el ejercicio es comparado entre los dos grupos con porcentajes similares de capacidad de ejercicio pico los pacientes exhiben una respuesta atenuada; esto significa que el sistema nervioso simpático puede participar en la respuesta a un nivel ligero de ejercicio pero cuando el esfuerzo se intensifica se pone en evidencia una actividad simpática deficiente 6 La elevación en la concentración de NA plasmática observada en la insuficiencia cardíaca se correlaciona con el grado de disfunción ventricular reflejada directamente en los niveles de presión capilar pulmonar e inversamente en el índice cardíaco y en la fracción de eyección 6 En la rama correspondiente a la prevención del estudio SOLVD, la NA ya estaba aumentada de manera significativa en los pacientes con disfunción ventricular asintomática y más aun en los que tenían insuficiencia cardíaca clínica (fig. 5-2).7 En 1994, los investigadores del SOLVD public a ron un análisis de 859 pacientes pertenecientes al registro SOLVD (6.273 pacientes) seleccionados al azar y en los cuales se midieron los niveles plasmáticos de NA, la actividad de re n ina plasmática (ARP), la arginina-vasopresi na ( AV) y el factor natriurético auricular (ANF); dichos valores fueron correlacionados con los hallazgos clínicos, la clase funcional (NYHA), la fracción de eyección (Fey) del ventrículo izquierdo y el empleo de drogas. Los investigadores encontraron una correlación significativa entre la Fey y el aumento en el nivel de NA plasmática
(p <0,0001), de ARP y de AV. La mejor correlación con la Fey fue la del ANF. De las variables clínicas, la ingurgitación yugular y el galope por t e rcer ruido se asociaron de manera significativa con niveles aumentados de NA, ARP y AV. Luego se comparó la relación de las neuro h o rm o n a s con los signos clínicos, el estado funcional, la Fey.

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Figura 5-1

y la terapéutica medicamentosa y se contro l a ro n las variables para definir efectos interactivos mutuos. Después del ajuste, la disminución de la Fey   todavía se hallaba significativamente relacionada con un aumento de NA, ARP y ANF. En contraste, sólo una diferencia entre las clases funcionales I y III/IV estaba asociada con el aumento de ARP y ANF. Los autores arribaron a la conclusión de que la activación neurohumoral en los pacientes con insuficiencia cardíaca se relaciona con la severidad de la depresión funcional del ventrículo izquierdo y que esta relación es independiente de la clase funcional y de la terapéutica concomitante.8 La correlación entre los niveles plasmáticos de NA y la mortalidad ha sido firmemente establecida en la insuficiencia cardíaca crónica. Cohn y col., en un estudio de multivariabilidad, hallaron que el nivel de NA en el plasma constituía el principal predictor pronóstico en una serie de 106 pacientes (cuadro 5-1 ). 9 Años más tarde, el mismo grupo publicó resultados que confirm a n lo anterior.10 La concentración de la NA plasmática fue utilizada como medición semicuantitativa de la actividad del sistema nervioso central e interpretada como un proceso de mala adaptación. En una publicación reciente de Kaye y col., se analizó el valor pronóstico de la disfunción.

 

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Figura 5-2

 

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Cuadro 5-1

adrenérgica en una serie de 60 pacientes en lista de espera para trasplante cardíaco. En un análisis univariado, los autores identificaron la velocidad de circulación de la NA cardíaca, la presión capilar pulmonar y la concentración de sodio en el s u e ro como las variables asociadas más estrechamente con un pronóstico adverso. En el análisis multivariado (modelo de Cox), la velocidad de c i rculación de la NA cardíaca fue identificada como la única variable significativamente asociada (p=0,0006) con el pronóstico. El nivel de la NA plasmática estuvo en el límite de la significación (p= 0 , 0 5 ) 11 Es indudable que en los primeros estadios de la insuficiencia cardíaca el sostén adrenérgico desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del sistema circulatorio: 1) aumento del volumen minuto por efecto inotrópico positivo y efecto cronotrópico positivo, y 2) aumento de la resistencia periférica para adecuar el lecho vascular a la caída de la expulsión ventricular.12-13 Sin embargo, cuando la estimulación adrenérgica se vuelve crónica, especialmente cuando empiezan a alterarse los mecanismos barorreceptores (véase más adelante), los niveles aumentados de NA comienzan a ejercer efectos adversos a diferentes niveles (cuadro 5-2).13 Se sabe desde hace muchos años que las catecolaminas séricas en concentraciones altas pueden producir lesiones necróticas en el miocard i o. 14-16 Algunos trabajos más recientes confirman estos hallazgos iniciales. Yates y col. analizaron los efectos de varios derivados catecolamínicos sobre la ultraestructura miocárdica y encontraron que los productos de oxidación de las catecolaminas tales como el adre n o c romo son p a rcialmente responsables de la inducción denecrosis miocárdica después de inyecciones masivas de catecolaminas en animales intactos.17. En un trabajo de 1992, Mann y col. arribaron a la conclusión de que el efecto tóxico sobre el miocito inducido por la NA parece ser el resultado de una sobrecarga de calcio intracelular ([Ca ++ ]i ) de 3,2 veces por encima de sus niveles normales; dicho incremento está mediado por un aumento de cuatro veces en los niveles del AMPc que favorece la entrada a la célula del calcio extracelular a través de los canales de calcio verapamilo-sensitivos. Los autores sugirieron que la mayoría de las estrategias farmacológicas dirigidas a aumentar el AMPc intracelular disminuyen la viabilidad celular. También observaron que la toxicidad celular mediada por la NA era muy atenuada por el bloqueo badrenérgico y se reproducía ante la estimulación selectiva de los ß-receptores.18 Otra de las consecuencias de la disfunción simpática en la insuficiencia cardíaca es la depleción de NA en el miocardio, tanto auricular como ventricular 19-21 En algunos casos, la concentración de NA llega a ser de sólo un 10% de los valores normales. Esta depleción parece ser resultado de una alteración en el ciclo de síntesis de la NA en las terminaciones simpáticas intracardíacas a partir del déficit de la enzima tirosina- hidroxilasa que al actuar sobre la tirosina, inicia el ciclo que culmina con la producción de NA.22-23 Algunos trabajos más recientes parecen demostrar que la depleción miocárdica de NA no se debe a una hidroxilación insuficiente de la tirosina, sino al aumento crónico de la circulación de la hormona y a la eficiencia reducida para la recaptación y el almacenamiento de ésta por las terminaciones simpáticas del miocardio.21-24

 

Efectos potenciales adversos de la activación simpática en la insuficiencia cardíaca
_______________________________________________________________
Cardíacos

Disminución de la respuesta de los receptores beta-adrenérgicos.
Hipertrofia de los miocitos.
Necrosis y Fibrosis de los miocitos.
Depleción no uniforme de los depositos de NA.
Destrucción no uniforme de la inervación simpática.
Arritmias.
Deterioro de las funciones sistólicas y diástolicas.

Renales

Aumento de la reabsorción tubular de sodio.
Activación del sistema renina-angiotensina
Aumento de la resistencia vascular renal.
Respuesta atenuada a los factores natriuréticos.

Vasculares

Vasoconstricción neurogénica.
Hipertrofia vascular.
_________________________________________________

Reproducido de Floras JS 13 con autorización de Elsevier Science.

Cuadro 5 -2

Es importante señalar que el contenido local de NA no desempeña ningún papel en el estado contráctil intrínseco del músculo cardíaco. En estudios experimentales, no se hallaron diferencias en la contractilidad entre músculos papilares de gatos normales y otros deplecionados por desnervación cardíaca o tratamiento previo con reserpina. Las curvas de longitud-tensión y de fuerza-velocidad y el aumento de la tensión isométrica logrado por la potenciación posextrasistólica fueron similares en ambos grupos 22-23 Sin embargo, si bien los depósitos miocárdicos de NA no son fundamentales para mantener el estado inotrópico intrínseco del músculo, sí lo son para modular la respuesta contráctil frente a la estimulación simpática endógena (estimulación del sistema simpático) o exógena (infusión de catecolaminas). El músculo cardíaco deplecionado de catecolaminas muestra un incremento normal del desarrollo de tensión isométrica máxima ante una infusión de calcio, mientras que dicha respuesta está francamente disminuida frente a la administración intravenosa de dobutamina (fig. 5-3) 25 Colucci comparó los efectos de la infusión intracoronaria de dobutamina en ocho sujetos normales y en 24 pacientes con insuficiencia cardíaca clases III/IV (NYHA). Éstos tenían marcada disfunción hemodinámica y una fracción de eyección media del 15%. La infusión de dobutamina produjo un aumento dependiente de la dosis en la dP/dt tanto en los sujetos normales como en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Empero, la respuesta de los pacientes estaba marcadamente deprimida con todas las dosis de infusión, que oscilaron entre 50 y 200 mg/min. El aumento máximo de la dP/dt en los pacientes fue de aproximadamente la mitad del observado en los sujetos normales, a pesar de que se había utilizado una infusión que llegó a ser cuatro veces mayor que la empleada habitualmente en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Esto sugiere que la disminución de la respuesta máxima a la estimulación de los receptores ß-adrenérgicos no puede ser superada ni siquiera con concentraciones suprafarmacológicas de dobutamina.26 A1 producirse depleción de la NA miocárdica, la cantidad de la hormona liberada por las terminaciones nerviosas simpáticas del corazón resulta deficiente en relación con el monto del estímulo que viaja a través de las fibras simpáticas posganglionares. El tráfico eferente a través de dichas fibras puede ser evaluado directamente insertando microelectrodos en los nervios superficiales que inervan los músculos o la piel 27-29 o indirectamente analizando las respuestas de los efectores al aumento de la actividad simpática: frecuencia cardíaca, presión arterial, variaciones del flujo y la resistencia regionales, etc. Diferentes investigadores obtuvieron evidencias microneurográficas directas de que la frecuencia de las descargas simpáticas eferentes a los músculos estaba aumentada en la insuficiencia cardíaca y que dicha frecuencia se correlacionaba con la concentración plasmática de NA (fig. 5-4).28-29 La concentración de adrenalina (A) presenta un aumento de dos a tres veces en la insuficiencia cardíaca severa, lo que expresa un incremento de la actividad nerviosa simpática suprarrenal y un aumento de liberación de la hormona por la médula suprarrenal.

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Figura 5-3

 

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Figura 5-4

Tal aumento  provee el sustrato para su captación neuronal y su incorporación dentro de las vesículas simpáticas junto con la NA. Esler ha demostrado que en la insuficiencia cardíaca la A puede asumir el papel de neurotransmisor además de su acción tradicional como hormona circulante.30 Esta transformación puede tener importantes consecuencias funcionales: como agente humoral el efecto predominante de la A es la vasodilatación mediada en forma posináptica, mientras que como cotransmisor su efecto predominante parece ser la vasoconstricción mediada por la estimulación presináptica de los receptores beta2 que actúan facilitando la liberación de NA.31

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Receptores miocárdicos y sus cambios en la insuficiencia cardíaca

En el miocardio existen receptores adrenérgicos de distintas clases:  a , ß  y dopaminérgicos ( D A1 ). Todos ellos responden al estímulo de agonistas específicos generando diferentes efectos sobre las propiedades del corazón pero los más importantes en relación con la contracción cardíaca son los receptores beta. En 1967, Lands y col. demostraron que los receptores adrenérgicos ß podían ser clasificados en dos subtipos: ß1 , o mediadores de la estimulación cardíaca y la lipólisis, y ß2 , o mediadores de la relajación del músculo liso vascular y bronquial 32 Dichos receptores constituyen el primer eslabón del complejo receptorproteína G-adenilciclasa (RGA) que sirve para identificar, traducir y amplificar las señales generadas por los agonistas (particularmente las catecolaminas) (fig. 5-5). Los componentes más proximales de este sistema son los receptores de la membrana celular que interactúan con los "primeros mensajeros"extracelulares que incluyen neurotransmisores, autacoides y hormonas. Esta interacción produce el acoplamiento del receptor con las proteínas G (proteínas, guanosín-nucleótido) estimulantes (Gs ) e inhibitorias (Gi ).33 Las proteínas G constituyen una gran familia de proteínas de unión o de acople que estimulan o inhiben la actividad de una amplia gama de efectores tales como adenilciclasa, fosfodiesterasas, canales de potasio y otros34 Las proteínas Gs activadas estimulan a la adenilciclasa, que constituye la unidad catalítica que genera AMP cíclico (AMPc) a partir del ATP. El AMPc (o "segundo mensajero") activa a las proteinquinasas  (la más importante es la proteinquinasa A) que producen la fosforilación de varias proteínas intracelulares (proteínas del sarcolema, retículo sarcoplasmático, troponina I, canales de calcio, fosfolambán). A través de este mecanismo, aumenta el ingreso de calcio a la célula, lo que facilita la contracción y la relajación de la fibra 33 Las señales moduladas a través de las proteínas Gi inhiben la activación de la adenilciclasa.

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Figura 5-5

Los receptores de adenosina (A1 ), de somatostatina (SS) y de muscarina (M2 ) son ejemplos de receptores acoplados a las proteínas Gi, cuya estimulación inhibe la actividad de la adenilciclasa. En el miocardio normal, los receptores ß1 constituyen aproximadamente el 80% y los ß2  , el 20% de la población total de receptores beta. Aunque tanto los receptores ß1 como los ß2 son cualitativamente similares en su acoplamiento con las Gs, el grado de acoplamiento con la adenilciclasa es cuatro a cinco veces mayor para los receptores ß2 35.   Sin embargo, el grado de estimulación inotrópica producido por los receptores ß1 versus los ß2 es proporcional al número de receptores presentes. La afinidad de la NA, el neurotransmisor cardíaco más importante, es 30 a 50 veces mayor para los receptores ß1 que para los ß2 . Debido a las diferencias en la población de receptores y a la afinidad con el agonista, los receptores ß1 constituyen el subtipo predominante en la regulación de la contractilidad del miocardio humano normal 36 Cuando se desarrolla insuficiencia cardíaca, se producen diferentes alteraciones en el sistema RGA: a) Disminución de la densidad ("down regulation") de los receptores ß que aparece tanto en las formas leves a moderadas como en las formas severas de disfunción ventricular izquierda. El grado de reducción de la densidad se correlaciona con el grado de disfunción ventricular. El cambio más significativo ocurre en la población de los receptores ß1 (fig. 5-6) 37 En la insuficiencia cardíaca severa la reducción de la densidad de los receptores ß1 llega al 60-70%.35,38 b) Aumento relativo en la densidad de los receptores ß2 (cuadro 5-3) 36 y reducción de la capacidad de acoplamiento con el agonista ("uncoupling"). c) Aumento de la actividad de la proteína Gi en un 30-40%.39 Las observaciones preliminares sugieren que el desacople de los receptores podría estar relacionado con el aumento de la actividad de las Gi.37 La reducción de la densidad de los receptores ß1 y la menor afinidad de los receptores ß2 por la A producen una reducción del 50% en la respuesta a los agonistas ß administrados por infusión intravenosa. 25

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Figura 5-6

Por el contrario, la respuesta inotrópica a la administración de calcio no se modifica en la insuficiencia cardíaca tanto "in vitro" como en vivo (fig. 5-3) 25-26 Aunque estos cambios podrían cumplir, desde el punto de vista teórico, una función cardioprotectora, en realidad comprometen la capacidad del sistema RGA para apoyar el rendimiento cardíaco en un período en el cual resulta esencial el aumento de la contractilidad.

Alteración de los barorreflejos en la insuficiencia cardíaca

A nivel del corazón, de los pulmones y de los grandes vasos existen receptores sensibles a los cambios de presión y de volumen llamados barorreceptores que habitualmente envían impulsos inhibitorios hacia el sistema nervioso central a través de los pares craneanos IX y X (glosofaríngeo y neumogástrico).

 

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Cuadro 5-3

Dicha actividad m odula la activación neuro h o rmonal para mantener la presión arterial y el volumen sanguíneo dentro de límites fisiológicos durante los cambios posturales. La respuesta a los cambios de presión y de volumen antes mencionados consiste en: a) modificación de la actividad del sistema nervioso autónomo (simpático y parasimpático), b) regulación de la secreción hipofisaria de arginina-vasopresina (hormona antidiurética) y c) alteración indirecta de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona. Cuando los barorreceptores son estimulados por una caída del volumen minuto o de la presión arterial, disminuyen sus impulsos inhibitorios y se produce el incremento en la secreción de las neurohormonas. Por el contrario, el estiramiento (hipertensión arterial o hipervolemia) provoca aumento de la actividad parasimpática e inhibición del flujo simpático y de la secreción de vasopresina. Los barorreceptores también desempeñan un papel fundamental en la regulación del flujo sanguíneo regional  40-42 En la insuficiencia cardíaca, la capacidad de los barorreceptores cardíacos y vasculares para reducir o suprimir la actividad neurohormonal del sistema nervioso central está alterada de manera significativa. 43 Los receptores auriculares ya no son activados adecuadamente por el aumento de la presión intraauricular secundaria a una expansión de volumen y su velocidad de respuesta frente a un determinado nivel de presión auricular está disminuida. 44-45 Esta reducción de la sensibilidad de los barorreceptores disminuye el efecto de las señales inhibitorias dirigidas hacia los centros bulbares que controlan las funciones cardiovasculares con el consiguiente aumento del flujo simpático total, de la liberación de vasopresina y de la secreción de renina. En presencia de una insuficiencia cardíaca avanzada, los niveles de flujo simpático y los niveles de hormonas vasoactivas circulantes están muy aumentados en reposo, lo cual se relaciona directamente con la distribución regional anormal del flujo sanguíneo característica de esta entidad clínica (fig. 5-7).46,47 La función de los barorreceptores en la insuficiencia cardíaca ha sido evaluada mediante la utilización de maniobras que alteran en forma selectiva las presiones cardíacas de llenado (ortostatismo o "tilt test") o aplicación de presión negativa en la mitad inferior del cuerpo. Estas maniobras aumentan el "pool" venoso y reducen la presión media auricular y la presión de fin de diástole de ambos ventrículos y, de este modo, disminuyen la activación de los barorreceptores cardiopulmonares. Olivari y col. de mostraron que la infusión de nitroprusiato de sodio hasta reducir la presión arterial sistólica en 10 mm Hg aumentó significativamente tanto la frecuencia cardíaca como los niveles de NA plasmática en sujetos normales; las dosis equipotenciales en pacientes con insuficiencia cardíaca no originaron ninguna respuesta cronotrópica negativa ni elevaron la NA (véase fig. 5-8).48 Ferguson estudió a 11 pacientes con insuficiencia cardíaca y a 17 sujetos normales comparando la respuesta vasoconstrictora a nivel del antebrazo frente a un ortostatismo simulado mediante la aplicación de presión negativa en la mitad inferior del cuerpo (presiones de –10 y –40 mm Hg). La resistencia vascular basal fue mayor en los pacientes con insuficiencia cardíaca que en los sujetos normales: 68,8 ± 15,3 U vs. 23,2 ± 2,1 U (p <0,01). Cuando los presorreceptores fueron estimulados con la presión negativa de -10 mm Hg los sujetos normales desarrollaron vasoconstricción con aumento significativo de la resistencia (p <0,01) mientras que los pacientes no sólo no la presentaron, sino que además tendieron a desarrollar vasodilatación.

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Figura 5-7

 

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Figura 5-8

La diferencia en la respuesta se acentuó ante el incremento de la presión negativa a –40 mm Hg (fig. 5-9).49 Goldsmith y Hasking han observado que la disfunción barorreceptora persiste en la insuficiencia cardíaca crónica a pesar del tratamiento farmacológico y la estabilidad clínica.50 Tales conclusiones se contraponen con las de otros autores que describen una mejoría en la respuesta de los barorreceptores ante diferentes tratamientos.

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Algunas acciones farmacológicas capaces de mejorar la respuesta de los baror receptores

Digital

Zucker y col. describieron un aumento de la sensibilidad de los presorreceptores después de la administración de digital en perros, resultado que atribuyeron a tres mecanismos posibles: 1) estimulación directa de los receptores, 2) mejoría de la contractilidad y 3) inhibición de la bomba Na-K ATP asa. 51 En el trabajo de Ferguson comentado antes, 49 trató con digitálicos intravenosos a 10 de los 11 pacientes con insuficiencia cardíaca (ouabaína en 7 pacientes y lanatósido en 3) y observó que las respuestas vasomotoras tendían a normalizarse
(fig. 5-10). A
1 analizar los mecanismos capaces de explicar este efecto beneficioso de la digital, los autores consideran que el más importante de ellos es un efecto sensibilizante directo sobre los receptores cardiopulmonares y arteriales, aunque también debe tenerse en cuenta un efecto indirecto sobre los barorrece ptores auriculares y ventriculares mediado a través de la acción inotrópica de la digital. Newton y col., que estudiaron los efectos de la digoxina sobre la actividad simpática en pacientes con insuficiencia cardíaca, compararon a 12 pacientes con formas severas (PFDVI >14 mm Hg) con cinco pacientes con formas menos severas (PFDVI <14 mm Hg) y encontraron una reducción de la actividad simpática después de la administración de pequeñas dosis intravenosas de digoxina en ausencia de cambios inotrópicos o hemodinámicos, lo cual sugiere un mecanismo autonómico primario.

 

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Figura 5-9

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Figura 5-10

El hallazgo de la inhibición simpática estuvo limitado al gru p o de pacientes con insuficiencia cardíaca severa, h e m odinámica alterada y activación simpática, lo que sugiere un papel potencialmente beneficioso de la digoxina en la modulación de la activación neuro-hormonal en estos casos.52 Packer y col. determinaron la actividad simpática en 26 pacientes con insuficiencia cardíaca moderada a severa (Fey media 21,5 ± 1,6%) midiendo los niveles plasmáticos de NA antes y después de un tratamiento con digoxina por vía oral mantenido durante cuatro a ocho semanas y encontraron que los valores de dicha hormona disminuían significativamente (de 552 ± 80 a 390 ± 37 ng/mL; p <0,05). Los autores arribaron a la conclusión de que los efectos beneficiosos de la digital sobre la función autonómica descritos previamente durante la administración de la droga por breves períodos persisten durante el tratamiento a largo plazo 53

Inhibidores de la enzima convertidora

En el estudio Veteranos II (VHeFT-II), la combinación de hidralazina y dinitrato de isosorbide ejerció un beneficio superior sobre los síntomas y la capacidad de ejercicio que el inhibidor de la enzima convertidora (IEC) enalapril pero esta droga redujo la mortalidad en mayor proporción. Esta observación sugiere que mecanismos diferentes (o adicionales) del efecto vasodilatador son importantes en la reducción de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.54 Cody y col. examinaron la respuesta al ortostatismo ("tilt test") en pacientes con insuficiencia cardíaca antes y después de la administración de un IEC.55 Antes de la administración de captopril, ni la resistencia vascular sistémica ni la NA plasmática aumentaron con la prueba. Después del captopril el "tilt test" produjo un aumento casi normal de la vasoconstricción refleja y de los niveles de NA. La hipótesis que postula que el IEC enalaprilato puede aumentar en forma aguda el control reflejo tanto a nivel arterial como cardiopulmonar fue analizada a través de la medición directa de la actividad nerviosa simpática en pacientes con insuficiencia cardíaca por Dibner-Dunlap y col. Estos autores estudiaron a 10 pacientes con insuficiencia cardíaca (clases II y III de la NYHA) y a ocho controles normales y demostraron que el enalaprilato reduce la actividad nerviosa simpática en esta población y mejora significativamente los barorreflejos, en especial los cardiopulmonares, sin producir modificaciones de éstos en la población control.56 En consecuencia la digital y los IEC son capaces de mejorar la función de los barorreceptores, deprimida en la insuficiencia cardíaca tanto a nivel de los receptores arteriales como cardiopulmonares. A esta acción se debe, en parte, el efecto beneficioso de estas drogas en el tratamiento de esta afección.

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Parasimpático

El desequilibrio autonómico que caracteriza a la insuficiencia cardíaca presenta dos componentes claramente definidos: aumento del tono simpático, al que ya nos hemos referido, y disminución del tono parasimpático. Este último fenómeno (señalado ya en la década de 1970) 57
puede preceder incluso a la activación simpática
58 y ha sido reconsiderado en los últimos años en lo que hace a su significación y valor
pronóstico.

Causas

La etiología de la depresión del tono vagal no está claramente establecida. Se ha hecho referencia a la activación del sistema renina angiotensina como una de las causas posibles en los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, ya que hay evidencias de que a nivel central la angiotensina II ejerce una acción potenciadora del tono simpático y depresora del parasimpático 5 9 Como explicación del fenómeno a nivel cardíaco propiamente dicho debe recordarse que en los infartos de cara anterior es frecuente la destrucción de fibras nerviosas con el resultado local de reducción del tono vagal, hecho que ha sido suficientemente documentado 60 Dado que la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen como causa próxima o lejana un evento isquémico necrótico no puede descartarse esta explicación del decremento de la acción del vago. Sin embargo, quedan fuera de este razonamiento los pacientes con disfunción ventricular de otro origen y en quienes el fenómeno también ha sido descrito 61 Se ha visto en form a experimental que la reducción en el número y la afinidad de los
receptores muscarínicos así como una alteración en los mecanismos de transducción intracelular también desempeñan un papel  importante en la depresión del tono cardíaco vagal en la insuficiencia cardíaca
62 Dicha depresión, con la consiguiente atenuación del control que ejerce la acetilcolina sobre la liberación de NA, explica por qué ésta es mayor en el corazón que en otros órganos o lechos vasculares 13

Manifestaciones

La alteración de la relación simpático-parasimpático se pone de manifiesto en el estudio dela sensibilidad barorrefleja y de la variabilidad de la frecuencia cardíaca. La sensibilidad de los barorreceptores puede ser estudiada haciendo centro en su activación o desactivación. Esta última forma de estudiarla consiste en explorar la respuesta a situaciones en las que se produce una caída de la tensión arterial (empleo de nitro
prusiato de sodio, presión negativa en la mitad inferior del cuerpo, "tilt test") y frente a las cuales debe producirse, en condiciones normales, un aumento significativo de la frecuencia cardíaca por acción del simpático. En los pacientes con insuficiencia cardíaca este incremento no se verifica, debido justamente a la disfunción de los barorreceptores arteriales que no sensan adecuadamente la modificación de las condiciones de carg a .
63-65 De igual manera, y en lo que hace específicamente a la respuesta vagal coexistente con el hipertono simpático, la activación de los barorreceptores con fenilefrina, que produce aumento de la presión arterial, no genera en los pacientes citados la caída esperada de la frecuencia cardíaca 66 El estudio de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) se ha transformado en el preferido para evaluar ambos componentes del sistema nervioso autónomo y su acción sobre el corazón. Explicaremos brevemente su fundamento 67-69 La frecuencia cardíaca no es fija a lo largo del día sino que está sujeta a numerosas influencias y fuentes de cambio: la respiración (la frecuencia aumenta en inspiración y disminuye en espiración), el ejercicio, el estrés psíquico y emocional, la regulación de la temperatura y del tono vasomotor, la acción de sistemas neuro hormonales , medicación, etc. Por lo tanto, la VFC es un signo de normalidad y su disminución significativa constituye una manifestación patológica. Su determinación se efectúa sobre la base de registros ECG Holter de 24 horas (que permite evaluar el ritmo circadiano), si bien tienden a difundirse aparatos que realizan mediciones en 15 minutos con la consiguiente pérdida de información . Las mediciones de VFC pueden realizarse en dominio del tiempo o en dominio de la frecuencia. En el primer caso se determina la magnitud de VFC sobre la base de mediciones entre ciclos adyacentes (los intervalos "R-R" o "N-N" ). Entre dichas mediciones se cuentan:

1. SDNN: es el desvío estándar de todos los intervalos R-R medidos en 24 horas.

2. SDANN: es el desvío estándar de la media de todos los segmentos de 5 minutos de intervalos R-R medidos en 24 horas.

3. r-MSSD: es la raíz cuadrada de la media de la suma de los cuadrados de las diferencias entre intervalos R-R adyacentes normales. Estas tres determinaciones se expresan en milisegundos.

4. pNN50: es el porcentaje de diferencias entre R-R adyacentes mayores de 50 mseg respecto del total de las diferencias.

La determinación en dominio de la frecuencia señala cuáles son los ritmos u oscilaciones dominantes que confieren a la frecuencia cardíaca su variabilidad. La varianza total de la frecuencia cardíaca en 24 horas se conoce como poder total y como toda expresión de varianza se expresa en unidades elevadas al cuadrado: mseg 2 . El poder total se descompone en cuatro bandas diferentes:

1. HF, o " alta frecuencia": son oscilaciones que se dan a una frecuencia de 0,15 a 0,40 Hz (ciclos por segundo), esto es 9 a 24 ciclos por minuto.

2. LF, o "baja frecuencia": oscilan entre 0,04 y 0,15 Hz, o 2,4 a 9 cpm.

3. VLF, o "muy baja frecuencia": se dan entre 0,0033 y 0,04 Hz, 0,2 a 2,4 cpm.

4. ULF, o "frecuencia ultrabaja": entre 1 ciclo por hora y 0,2 cpm.

La mayor parte de la varianza total corresponde a esta última banda, pero el estudio de las variaciones de la frecuencia debidas a la actividad autonómica y neurohormonal se centra en las tres primeras. Así, el componente HF es expresión de las variaciones vinculadas con la respiración y también de la regulación vagal. El componente LF está modulado por el simpático y el parasimpático y refleja las oscilaciones del sistema barorreceptor. Los componentes VLF y ULF marcan la influencia de los sistemas termorregulador, renina-angiotensina y del control vasomotor periférico. La relación LF/HF se ha empleado como forma de representar el equilibrio simpático-parasimpático, pero debe tenerse en cuenta que ambos influyen en la magnitud de LF. Entre los índices en dominio del tiempo el pNN50 y la r-MSSD son expresión de variabilidad en el corto plazo y por ende de tono vagal, de allí que muestren buena correlación con el componente HF. SDNN y SDANN son expresión de variación en el largo plazo y se correlacionan con el componente ULF, de igual forma que se vincula SDNN con el poder total.

VFC en la insuficiencia cardíaca

De acuerdo con lo señalado y considerando la disminución del tono vagal que caracteriza al síndrome, con la consiguiente reducción de una de las fuentes fundamentales de variación de la frecuencia, los estudios de VFC en este contexto han revelado: 70-73

a) En dominio del tiempo. La frecuencia cardíaca promedio de 24 horas es mayor que en las personas normales. Las diferencias con los controles son más manifiestas durante la noche (cuando en condiciones normales predomina el tono vagal) y se expresan por una menor reducción de la frecuencia cardíaca respecto de la diurna, con atenuación franca del ritmo circadiano. Se verifica una disminución franca de los índices SDNN, SDANN, pNN50 y r-MSSD. Si se representan los intervalos R-R de 24 horas en un histograma éste es de base angosta, lo que grafica la disminución de la variabilidad. En ausencia de eventos interpuestos los valores obtenidos son estables.74

b) En dominio de la frecuencia. Hay disminución del poder total y de la magnitud de los componentes HF y LF. La relación LF/HF está incrementada en la fase inicial pero en etapas más avanzadas disminuye, lo que refleja el hecho paradójico de que pese al marcado aumento del tono simpático que las caracteriza éste ya no es capaz de generar variaciones periódicas, por un fenómeno de "saturación" del sistema oscilador.75

Se ha señalado la relación de diversos índices de VFC con otros parámetros usuales en la evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca. Así, por ejemplo, en pacientes en CF III se han constatado valores de poder total y del componente LF menores que los observados en la CF II.76 En algunos trabajos se ha demostrado una correlación positiva de la fracción de eyección con índices representativos de tono vagal: pNN50 77 y el poder del componente HF, habiéndose descrito también, pero en forma menos constante, una correlación negativa con la relación LF/HF.61 Los valores elevados de presión capilar pulmonar se han correlacionado con una disminución de la amplitud del ritmo circadiano,78 mientras que el VO2 pico determinado en una prueba cardiopulmonar se correlaciona positivamente con los índices SDNN, SDANN y los componentes LF y HF.79 Por último, la concentración plasmática de NA muestra una correlación negativa con los índices que reflejan variabilidad en el largo plazo: SDNN, SDANN, poder total, etc.74 Cabe señalar que en todos los casos, si bien significativos desde el punto de vista estadístico, los valores de r hallados son pobres (entre 0,20 y 0,50), lo que refleja que sólo una parte de la variación de los índices de VFC se explica por los parámetros citados. Vale aclarar también que en los análisis de algunos grupos no se han verificado las correlaciones citadas, lo que remarca lo controvertido que aún resulta el tema. 80-81

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Valor pronóstico de la depresión del tono vagal en la insuficiencia cardíaca

En el contexto del infarto agudo de miocardio la disminución de la VFC tiene un valor pronóstico definido en análisis multivariado y es uno de los predictores más fuertes de mala evolución.82-84 En el campo de la insuficiencia cardíaca se ha verificado en varias series que los pacientes muertos durante el seguimiento eran aquellos con valores más deprimidos de VFC.71-75-85 En dos series de pacientes pretrasplante y por lo tanto severamente enfermos la VFC reducida permitió discriminar un subgrupo de peor evolución.86-87 La razón por la que la reducción del tono parasimpático se asocia con mal pronóstico no está clara, pero se postula una mayor predisposición al desarrollo de arritmia ventricular maligna y a la muerte súbita, hecho demostrado en el período periinfarto agudo y en forma experimental.

Intervenciones que restablecen el tono vagal

Se ha demostrado que algunas intervenciones implementadas en pacientes con insuficiencia cardíaca mejoran el equilibrio simpático-parasimpático. En algunos de estos casos se atribuye a este fenómeno una parte más o menos sustancial de los efectos benéficos demostrados y es importante señalar que todas las drogas con efecto positivo sobre la evolución clínica de los pacientes (progresión de los síntomas, necesidad de internación, mortalidad) ejercen una acción neutra o francamente restablecedora del equilibrio autonómico. La digoxina restablece la sensibilidad barorrefleja y se ha demostrado que su administración aumenta el poder de los componentes HF y LF, lo que incrementa el poder total de la VFC. 53,88 Los inhibidores de la enzima convertidora tienen un efecto vagotónico claro 89-91 al que incluso se ha atribuido la reducción en la incidencia de arritmia ventricular y en forma indirecta la reducción de la mortalidad evidenciada en el estudio VHeFT II.92 También en el caso de los beta-bloqueantes se ha demostrado una mejoría del equilibrio simpatovagal en el contexto de la insuficiencia cardíaca, 93 y el aumento de la VFC es más notable cuando la FC es menor.94 Con programas de entrenamiento físico se han obtenido resultados similares.95 El propósito de incrementar el tono vagal como un objetivo terapéutico en sí ha llevado a ensayar en pacientes con insuficiencia cardíaca los efectos de la escopolamina, 96,97 un agente antimuscarínico que en bajas dosis ejerce una acción vagomimética paradójica no totalmente explicada. Dicha acción se atribuye al hecho de que en ese espectro de dosificación se produce un bloqueo preferencial de los receptores M1 presinápticos a nivel periférico, que regulan la liberación local de acetilcolina. Se ha demostrado que el empleo de escopolamina en parches transdérmicos reduce la FC en reposo y en ejercicio submáximo pero no la alcanzada durante el ejercicio máximo, aumenta la sensibilidad barorrefleja y aumenta el poder total, el poder del componente HF en forma absoluta y normalizada y el poder del componente LF en forma absoluta (pero disminuyendo el poder normalizado, lo cual implica el restablecimiento del equilibrio autonómico). No se ha observado efecto proarrítmico y los cambios citados desaparecen 48 horas después de la administración. Queda por definir en estudios aleatorios el impacto de esta línea de tratamiento sobre la evolución clínica de los pacientes.

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Tope

Reproducido de Cohn JM y col . 9
Reproducido de Floras JS 13 con autorización de Elsevier Science.


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Actualización
05-Oct-1999 


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