topeesp.gif (8383 bytes)

[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Drogas Beta-bloqueantes

Dr Hernán C. Doval

Hospital Italiano
Buenos Aires, Argentina

Introducción

Aunque años atrás se conocían a las drogas beta-bloqueantes como depresoras miocárdicas y como causa de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, proscribiéndose su utilización en este síndrome. En las últimas dos décadas se fue reconociendo que el paradigma de que la activación simpática era un mecanismo compensador necesario para mantener el volumen minuto cardíaco era falso; en realidad el aumento de la actividad adrenérgica se demostró deletérea para la función cardíaca y la sobrevida del paciente en el largo plazo.

Así en 1974 Waagstein (1) publicó por primera vez que el practolol, un bloqueante b 1 selectivo, era bien tolerado en pacientes con infarto agudo de miocardio a pesar de tener signos de insuficiencia cardíaca. En un intento por excluir que el beneficio se debía a la reducción de la isquemia, condujeron estudios posteriores en pacientes con insuficiencia cardíaca debido a miocardiopatía dilatada, que también demostraron mejoría que no podía ser atribuida al efecto de la disminución de la isquemia (2).

Posibles mecanismos del efecto beta-bloqueante

Protegen a los miocitos cardíacos del efecto cardiotóxico directo de las catecolaminas, mejoran la función barorrefleja, y además reducen la secreción de renina.

Al reducir la frecuencia cardíaca disminuyen el metabolismo miocárdico, prolongan el llenado diastólico y de esa manera el tiempo de perfusión, aumentando el flujo coronario efectivo, y también se hace más eficiente la relación fuerza-frecuencia del músculo cardíaco. En los ensayos clínicos contribuyen a la reducción del infarto.

La reducción de las arritmias supraventriculares y ventriculares a consecuencia de la disminución simpática y de la isquemia miocárdica, mejoría de la función barorrefleja y prevención de los episodios de hipokalemia, podría contribuir a la reducción de la muerte súbita en la insuficiencia cardíaca crónica (3).

Efecto sobre la Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo

Es importante destacar que puede haber una caída aguda de la fracción de eyección aún hasta el mes de iniciado un tratamiento con beta-bloqueantes. La reducción de los volúmenes ventriculares y la mejoría de la fracción de eyección recién se hace aparente a los 3 meses, y se conoce que puede seguir mejorando la función ventricular hasta 18 meses después de iniciada la terapia.

En una revisión de 13 ensayos clínicos fisiopatológicos, randomizados, doble ciego, de beta-bloqueantes contra placebo (excluyendo los ensayos clínicos de menos de 3 meses de duración o de menos de 40 pacientes) (4-16), todos mostraron una mejoría estadísticamente significativa de la fracción de eyección entre 5 a 9% en valores absolutos; mucho más significativa que la conseguida por los inhibidores de la ECA, que fue sólo del 2%.

Se podría pensar que el aumento en la fracción de eyección no se debe a un mejor rendimiento del ventrículo izquierdo, sino a la reducción de la frecuencia cardíaca, con aumento del volúmen ventricular de fin de diástole, y puesta en marcha el mecanismo de Frank-Starling. Sin embargo, contraria a esta hipótesis, está la evidencia que los estudios con beta-bloqueantes en la insuficiencia cardíaca crónica, mostraron que no cambian o aún disminuyen los diámetros y volúmenes ventriculares.

Efecto sobre la Prueba de Ejercicio

Los efectos de las diferentes drogas beta-bloqueantes sobre la capacidad de ejercicio a largo plazo han sido conflictivos.

La mayoría de los primeros estudios con metoprolol, un bloqueante b 1 selectivo, mostraron una mejoría en las pruebas de rendimiento de ejercicio en un plazo mayor de 3 a 4 meses. A su vez beta-bloqueantes no selectivos como el bucindolol, el nebivolol y la mayoría de los estudios de carvedilol, no mostraron mejoría en la capacidad de ejercicio máxima o submáxima (3).

Es posible que el bloqueo selectivo de los receptores b 1, al dejar libre los receptores b 2, permitan que estos contribuyan al aumento de la frecuencia cardíaca durante el ejercicio. La vasodilatación periférica durante el ejercicio es mediada por los receptores b 2, y esto quizás es importante en el beneficio de las drogas b 1 selectivas.

Quizás ocurra un "sesgo de selección", porque los pacientes de la rama placebo con insuficiencia cardíaca severa morirán más que los del grupo beta-bloqueante, resultando en una mejoría del esfuerzo en los pacientes sobrevivientes del grupo placebo, y así se ocultaría la mejoría de la capacidad de ejercicio con los beta-bloqueantes.

Efecto sobre las Internaciones Hospitalarias

En la evaluación sólo tendremos en cuenta los 6 ensayos clínicos randomizados con placebo, de más de 200 pacientes.

El primer ensayo clínico con un número significativo de pacientes, el Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) (4), experimentó una disminución en el número de las hospitalizaciones.

El número de internaciones por causas cardiovasculares también se redujeron con la droga bisoprolol en el ensayo Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) (6) en un 32%. En los estudios que utilizaron carvedilol, como en el US Multicenter Program (US Trial) (17) disminuyó el 38%, y en el ensayo realizado en Australia-Nueva Zelandia un 29% (18).

En el nuevo estudio CIBIS-II (19) la internación debida a progresión de la insuficiencia cardíaca se redujo significativamente un 36%. En el reciente Metoprolol Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) (20) se publicó la reducción del primer punto final primario que fue la mortalidad, pero aún no se informó del segundo punto final primario que fue la mortalidad total combinada con las internaciones por cualquier causa.

O sea, que todos los grandes estudios, aún aquellos que no encontraron una disminución de la mortalidad, redujeron significativa y consistentemente las internaciones hospitalarias entre el 29% y el 36%.

Efecto sobre la mortalidad total

El ensayo Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) (4)
Se randomizaron 383 pacientes cuya única etiología era la miocardiopatía dilatada idiopática, con un promedio de edad de 49 años y una fracción de eyección del 22%, clase funcional II-III y seguimiento entre 12 a 18 meses (promedio 15 meses).

El ensayo MDC publicó una reducción no significativa en el punto final combinado de muerte y necesidad de transplante cardíaco, de 20.1% a 12.9% (p=0.058).

Pero en realidad la disminución en el punto final combinado solamente se debió a la disminución de la necesidad de transplante cardíaco, ya que hubo un exceso relativo de muertes (no significativo) del 19% en el grupo metoprolol (11.9% vs 10.1%).

El ensayo The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) (6)
Se incluyeron 641 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III-IV, de diferentes etiologías (45% isquémicas), randomizados a bisoprolol o placebo. La media de edad fue de 60 años y la fracción de eyección de 25%, con un seguimiento promedio de 21 meses.

El bisoprolol disminuyó la mortalidad total del 20.9% al 16.6%, con una reducción del riesgo del 20% que no fue significativa.

Aunque la mortalidad disminuyó en forma significativa un 47%, en el subgrupo de pacientes sin una historia de infarto de miocardio, este dato debe considerarse con cuidado, ya que no existió randomización estratificado según la etiología y no era un análisis planificado.

El ensayo US Multicenter Trial Program (US Trial) (17)
Se randomizaron a carvedilol o placebo 1094 pacientes, con un promedio de edad de 59 años y una fracción de eyección del 23%, de ellos 47% con etiología isquémica y 53% no isquémica, en capacidad funcional II-IV y un promedio de seguimiento de 6.5 meses.

Este estudio es en realidad la publicación de un programa de 4 ensayos clínicos en diferente tipo de pacientes y con diferentes dosis, estratificado según la cantidad de metros logrados en la prueba de caminata de 6 minutos, y se planificó como un estudio de "eficacia y seguridad" del carvedilol (17). Este análisis combinado indicó una reducción de riesgo de la mortalidad total con carvedilol del 65% (p=0.0001).

Analizando específicamente los 4 estudios, el ensayo de "insuficiencia cardíaca crónica leve" randomizó 366 pacientes (relación 2 a 1 a carvedilol, que incluyó 232 pacientes), con seguimiento de 12 meses y una reducción del 78% en la mortalidad. Los ensayos clínicos de insuficiencia cardíaca "moderada" de 278 pacientes (133 a carvedilol) y "severa" de 105 pacientes (70 a carvedilol), fueron seguidos solamente 6 meses y tuvieron una reducción de mortalidad de 43% y 47% respectivamente. El último fue un "estudio de dosis-respuesta" de 364 pacientes (262 a carvedilol), con 6 meses de seguimiento y una reducción significativa del 73% de las muertes (p=0.0008); el mejor efecto se obtuvo con 25 mg 2 veces por día.

Este es un importante estudio, con los recaudos que los autores expresan cuando dicen: "Esta limitada experiencia restringe nuestra habilidad para alcanzar conclusiones acerca de la verdadera magnitud o persistencia de cualquier efecto sobre la sobrevida."(17)

El ensayo de Australia y Nueva Zelandia (18)
Siguieron durante un promedio de 18 meses a 415 pacientes, con una media de fracción de eyección de 29% y una edad de 67 años, todos ellos con cardiopatía isquémica, y encontraron una reducción no significativa de la mortalidad del 23%.

El Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) (19)
Ensayo clínico multicéntrico realizado en Europa, que randomizó 2.647 pacientes con insuficiencia cardiaca III-IV y fracción de eyección <35%, recibiendo, como mínimo, terapéutica estándar con diuréticos y IECA (19). Resultaron asignados a 1.25 mg de bisoprolol (n=1327) o placebo (n=1320), la dosis inicial de 1.25 mg se aumentó gradualmente hasta un máximo de 10 mg/día; el seguimiento promedio fue de 1,3 años.

El CIBIS-II fue interrumpido prematuramente, debido a que el bisoprolol mostró un significativo beneficio en la mortalidad. Se observaron 228 (17.3%) muertes por cualquier causa con el placebo y 156 (11.8%) con el bisoprolol, una reducción del riesgo del 34% (IC 95% 19%-46%, p<0.0001). Hubo menos muerte súbita en los pacientes con bisoprolol que en aquellos con placebo, reducción de riesgo del 44% (p=0.0011).

Los efectos del tratamiento fueron independientes de la causa (isquémico o no-isquémico) y de la severidad de la insuficiencia cardíaca. La hospitalización por insuficiencia cardíaca se redujo en un 36% (p=0.0001).

El Metoprolol Randomised Intervention Trial in congestive Heart Failure (MERIT-HF) (20)
El estudio MERIT-HF, recientemente publicado, incluyó 3991 pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (grado II-IV) y fracción de eyección < 40%, que fueron randomizados a metoprolol (1990) o placebo (2001). Se interrumpió prematuramente con un seguimiento promedio de 12 meses, al observarse una reducción significativa de la mortalidad de 11.0% en el grupo placebo a 7.2% en el metoprolol, reducción de riesgo del 34% (IC 95% 19-47, p=0.00009).

Había menor muerte súbita en el grupo metoprolol (79 vs 132, RR 31%, IC 95% 22%-55%), y muertes por insuficiencia cardíaca progresiva (30 vs 58, RR 49%, IC 95% 21%-67%).

Reuniendo la información de los 3 grandes ensayos clínicos controlados con beta-bloqueantes, el US Trial con carvedilol (17), el CIBIS-II con bisoprolol(19) y el MERIT-HF con metoprolol (20), que disminuyeron significativamente la mortalidad, se podría concluir que la mejoría de la morbi-mortalidad con las drogas beta-bloqueantes se debería a un efecto de clase. Ya que se observa tanto en los específicamente b 1 selectivos como el bisoprolol y el metoprolol, como en aquellos que bloquean el receptor adrenérgico b 1 y b 2 como el carvedilol; que también tiene otros efectos como el bloqueo del receptor adrenérgico vascular a 1, o su acción antioxidante.

Revisión de los ensayos clínicos de mortalidad con beta-bloqueantes

Combinando en un meta-análisis los 6 ensayos clínicos controlados de más de 200 pacientes, se reúnen más de 9000 de etiología isquémica y no isquémica, con variado grado de insuficiencia cardíaca (Tabla I).

Ensayos

Clínicos

Seg. Pro.

Mes.

Placebo

Muertos/Total (%)

Betabloqueante

Muertos/Total (%)

RR% (IC 95%)

Valor de P

MDC

15

19/189 (10.1%)

23/193 (11.9%)

21%(-36a+129)

0.56

CIBIS-I

21

67/321 (20.9%)

53/320 (16.6%)

-25% (-49a+12)

0.16

ANZ

18

26/208 (12.5%)

20/207 (9.7%)

-25% (-61a+38)

0.36

US trials

6.5

31/398 (7.8%)

22/696 (3.2%)

-63% (-35a-79)

0.0006

CIBIS-II

15.6

228/1320(17.3%)

156/1327(11.8%)

-36% (-20a-48)

0.0001

MERIT

12

217/2001(10.8%)

145/1990(7.3%)

-35% (-19a-48)

0.0001

TOTAL

13.4

588/4437(13.3%)

419/4733(8.9%)

-34% (-25a-43)

0.0001

Tabla I: Metanálisis calculado con el método de Mantel-Haenszel, modificado por Peto. MDC: Metoprolol in Dilated Cardiomyophathy. CIBIS I y II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study I y II.  US trials: US Multicenter Trial Program. ANZ: Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. MERIT-HF: Metoprolol Randomised Intervention Trial in Heart Failure.

En el metanálisis efectuado se observa que el agregado del CIBIS-II y el MERIT-HF contribuyen con un número aproximado a dos tercios del total, con respecto al tercio de los 4 estudios previos. La mortalidad disminuyó de 13.3% en el grupo placebo a 8.9% en el grupo con beta-bloqueantes, durante un seguimiento de 13.4 meses, con una reducción del riesgo de muerte del 34% (p=0.00001). Por lo cual el número necesario a tratar (NNT) para evitar una muerte, son 25 pacientes por año.

¿En que pacientes, como y cuando se pueden utilizar drogas beta-bloqueantes?

La iniciación y titulación de la dosis de un beta-bloqueante en un paciente con insuficiencia cardíaca, genera inquietud al médico no acostumbrado a su uso. En esa situación es conveniente que aquellos que tomen la decisión de implementarlo, al comenzar, sigan las indicaciones de una guía general introductoria.

Debería evitarse la administración de beta-bloqueantes en pacientes con asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica reversible y con frecuencia cardíaca <60 por minuto o bloqueo auriculo-ventricular mayor de 1º grado, sin un marcapaso crónicamente implantado. También en los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, grado IV, o descompensada, hasta que ésta haya revertido y estabilizado con el tratamiento habitual, ya que un número significativo de pacientes no tolera la medicación, empeora o aún puede fallecer en la etapa inicial,

Los beta-bloqueantes deben comenzarse a dosis bajas y aumentarlos muy lentamente.

La dosis inicial en los grandes ensayos clínicos fueron: metoprolol CR/XL 12.5 a 25.0 mg/día (20), carvedilol 3.125-6.25 mg 2 veces/día (17-18), bisoprolol 1.25 mg/día (19); la dosis debe doblarse cada semana o mejor cada dos semanas de acuerdo a la respuesta clínica, hasta la dosis máxima utilizada en los ensayos.

Por la evidencia actual se debería intentar llegar a metoprolol CR/XL 200 mg/día, carvedilol 50 mg 2 veces/día, bisoprolol 10 mg/día.

Es posible que en la utilización clínica habitual los beta-bloqueantes resulten menos tolerados, que en los ensayos donde existieron estrictos criterios de inclusión, exclusión y seguimiento. En los ensayos clínicos alrededor de un 5% de pacientes no toleraron la iniciación de los beta-bloqueantes debido a hipotensión o desarrollo de insuficiencia cardíaca; este porcentaje es mayor en la insuficiencia cardíaca severa.

En los pacientes que presentan hipotensión o bradicardia sintomática al aumentar la dosis (por eso es necesario controlarlo durante 2 a 3 horas), es necesario mantener la dosis anterior y disminuir por pasos, primero la dosis de diuréticos y luego los IECA en los hipotensos, o la digital u otras drogas bradicardizantes en aquellos que les disminuye críticamente la frecuencia cardíaca, para poder intentar un nuevo aumento 2 semanas más tarde. Si empeorara la insuficiencia cardíaca, por el contrario, deberían incrementarse esas mismas drogas con la misma secuencia.

Debe señalarse que aquellos pacientes que necesitan aumentar la dosis de diuréticos para controlar el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante el período de titulación, igual parecen beneficiarse del uso de beta-bloqueantes a largo plazo.

En aquellos pacientes que toleraron la introducción y se beneficiaron claramente, a veces se deterioran en forma tardía y esto puede deberse a la evolución de la cardiopatía; no se conoce si suspenderla mejora o empeora a un paciente ya crítico.

Tope

Bibliografía

  1. Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wasir H.S. Apex cardiogram and systolic time intervals in acute myocardial infarction and effect of practolol. Br. Heart J. 1974;36:1109-21.
  2. Swedberg K., Hjalmarson A., Waagstein F., Wallentin I. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by betareceptor blockade. Lancet 1979; i:1364-66.
  3. Cleland J.G.F., Bristow M.R., Erdmann E., Remme W.J., Swedberg K., Waagstein F. Eur Heart J. 1996;17:1629-39.
  4. Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. Et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342:1441-6.
  5. Fisher M.L., Gottlieb S.S., Plotnick G. et al. Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial. J. Am. Cool. Cardiol. 1994; 23:943-50.
  6. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90:1765-73.
  7. Woodley S.L., Gilbert E.M., Anderson J.L. et al. Beta-blockade with bucindolol in heart failure caused by ischemic versus idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 1991; 84:2426-41.
  8. Bristow M.R., O’Connell J.B., Gilbert E.M. et al. Dose-response of chronic beta-blocker treatment in heart failure from either idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Circulation 1994; 89:1632-42.
  9. Krum H., Sackner-Bernstein J.D., Goldsmith R.L. et al. Double-blind, placebo-controlled study of the long term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1995; 92:1499-1506.
  10. Metra M., Nardi M., Giubbini R., Dei Cas L. Effects of short- and long-term carvedilol administration on rest and exercise hemodynamic variables, exercise capacity and clinical conditions in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 24:1678-87.
  11. Olsen S.L., Gilbert E.M., Renlund D.G. et al. Carvedilol improves left ventricular function and symptoms in chronic heart failure: a double-blind randomised study. J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 25:1225-31.
  12. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T. et al. Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment (MOCHA): a six-month dose-response evaluation in class II-IV patients. Circulation 1995; 92(Suppl I):1-142.
  13. Packer M., Colucci W.S., Sackner-Bernstein J. Et al. Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise Tolerance in Chronic Heart Failure: Results of the PRECISE Trial. Circulation 1995; 92(Suppl I):1-143.
  14. Colucci W.S., Packer M., Bristow M.R. et al. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild heart failure. Circulation 1995; (Suppl I):1-395.
  15. Cohn J.N., Fowler M.B., Bristow M.R. et al. Effect of carvedilol in severe chronic heart failure. J Am. Coll. Cardiol. 1996; 27:169A.
  16. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of carvedilol, a vasodilatador beta-blocker, in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Circulation 1995; 92:212-18.
  17. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. for the US carvedilol study group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 1996; 334:1349-55.
  18. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet. 1997; 349:375-80.
  19. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomised trial. Lancet 1999; 353:9-13.
  20. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353:2001-07.

Tope

 


© CETIFAC
Bioingeniería

UNER
Actualización
17/10/1999 


Colabora para la realización de este Congreso:

bago.gif (384 bytes)bagople6.gif (2759 bytes)