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[ Scientific Activities - Actividades Científicas ]

Tratamiento Agudo del Infarto Cerebral Isquémico

José G. Romano

Assistant Professor of Neurology
Cerebrovascular Division, University of Miami

El infarto cerebral isquémico (ICI) se define como un evento de inicio súbito causado por falta de flujo sanguíneo al tejido cerebral que resulta en daño irreversible al mismo. El ICI causa el 85% de toda la enfermedad vascular cerebral (EVC), el resto siendo eventos hemorrágicos. En los Estados Unidos de Norteamérica la EVC afecta a unos 700,000 individuos anualmente, es la tercera causa de muerte con 170,000 fatalidades por año, y la principal causa de incapacidad: cerca de la mitad de los 4,000,000 de sobrevivientes de EVC no pueden regresar a sus actividades usuales. El costo de la EVC en ese pais es de 40 billones de dólares y el sufrimiento de los sobrevivientes y sus familiares es incalculable. Sin embargo, el desarrollo de nuevos y efectivos tratamientos del ICI dan razón para vislumbrar un futuro más optimista.

Antes de describir la terapéutica actual del ICI es necesario hablar un poco sobre el flujo sanguíneo cerebral. El tejido cerebral requiere de aproximadamente 50 centímetros cúbicos (cc) de sangre por 100 gramos (gr) por minuto (min) para mantener sus funciones metabólicas, pero neuronas con flujo hasta de 20 cc/100 gr/min funcionan adecuadamente. Cuando el flujo cae por debajo de 10 cc/100 gr/min comienza una cadena de cambios irreversibles que resultan en la muerte celular. El tejido con flujo sanguíneo entre 10 y 20 cc/100 gr/min no tiene actividad eléctrica y no es funcional, pero es posible rescatarlo si se restituye el flujo sanguíneo dentro de cierto lapso de tiempo; esta zona se denomina "penumbra isquémica". Aún sin caídas subsecuentes de flujo sanguíneo, de no restituirse un flujo adecuado en unas 6 horas la penumbra isquémica desarrolla cambios irreversibles. Esto se debe a insultos exito-tóxicos que surgen de las areas necróticas adyacentes. Aunque los mecanismos exito-tóxicos son complejos, involucran el exceso de glutamato que no es reabsorbido por los astrocitos dañados. El glutamato extracelular resulta en en la entrada de calcio a las neuronas lo cual conlleva a la muerte celular.

El tratamiento agudo del ICI esta dirigido a salvar la penumbra isquémica, que inicialmente puede representar hasta el 90% del tejido isquémico. Minuto con minuto, la penumbra se reduce a expensas de un aumento del area de daño irreversible. De ahí que la intervención temprana es de suprema importancia. Esta se basa en tres principios básicos: abrir el vaso ocluído, aumentar el flujo colateral, y evitar la exito-toxicidad.

Abrir el vaso ocluído

Hasta hace poco el uso de trombolíticos en la vascualtura cerebral se asociaba a un riesgo inaceptable de hemorragia cerebral. Sin embargo, con los resultados del estudio del activador tisular del plasminógeno (rt-PA) del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de Norteamérica (NINDS Trial)1, esta droga ha sido aprobada en ese pais para el tratamiento endovenoso del ICI agudo. Este estudio demostró que los pacientes tratados con rt-PA tuvieron 30% más chances de tener secuelas mínimas o resolución completa de sus síntomas comparado con aquellos que recibieron placebo. La dosis es menor a la utilizada en infarto agudo del miocardio, 0.9 mg / kg de peso por vía endovenosa, sin exceder 90 mg, 10 % de la dosis total administrada como bolo y el resto como infusión continua por una hora. Con un riesgo de hemorragia intracerebral sintomática de 6% sobre placebo, es un medicamento potencialmente peligroso, y ciertas precauciones deben ser observadas para evitar un índice más alto de complicaciones. Es importantísimo establecer con precisión el inicio de síntomas ya que el rt-PA es útil en las primeras 3 horas de inicio del ICI. Su uso después de este periodo resulta en un exceso de hemorragia cerebral, debido a la recanalización de vasos con daño endotelial que resulta en extravasación sanguínea. En aquellos pacientes que despiertan con sintomatología cerebral isquémica se debe asumir que el inicio del ICI fue al acostarse o la última vez que fueron observados sin síntomas. Dos estudios recientes (ATLANTIS2 y ECASS II3) han demostrado falta de eficacia de la administración de rt-PA después de 3 horas. Una Tomografía Computarizada de Craneo (TAC) debe ser realizada urgentemente, ya que la presencia de hemorragia cerebral no puede ser excluída de manera confiable con los datos clínicos solamente. Aquellos pacientes que son estudiados dentro de las primeras horas desde el inicio del ICI pueden tener una TAC normal o alguno de los signos tempranos de isquemia cerebral: borramiento del listón insular, pérdida de la distinción entre sustancia grís y blanca, y falta de definición de los ganglios basales. Una zona linear de hiperintensidad en el area de la arteria cerebral media representa trombo en este vaso. La presencia de hipodensidad tisular indica edema y consecuentemente muerte del tejido; esto precluye el uso de trombolíticos. Con el desarrollo de técnicas para detectar y cuantificar areas de pobre flujo cerebral, el clínico estará mejor preparado para estimar el riesgo del uso de trombolíticos. La resonancia magnética con secuencia de difusión detecta zonas de daño irreversible dentro de minutos de inicio de síntomas (flujo menor a 10 cc/100 gr/min), mientras que las secuencia de perfusión detecta flujo menor a 20 cc/100 gr/min, que corresponde a la penumbra isquémica. Similarmente, la TAC con Xenón permite determinar el flujo sanguíneo regional. Si el area de flujo de 10 a 20 cc/100 gr/min es significativo y el area de flujo < 10 cc/100 gr/min pequeño, uno estaría inclinado a proceder con la administración de estos agentes aun cuando haya transcurrido más de 3 horas. Conversamente, cuando la penumbra isquémica es pequeña y el tejido infartado grande, tratar de abrir el vaso resultará en alto riesgo de hemorragia con pobre beneficio clínico. La cuantificación del deficit neurológico es de ayuda en la estmación del riesgo de uso de trombolíticos; la escala de infarto cerebral del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de Norteamérica (NIHSS) es el instrumento más utilizado para este propósito. Cuando el NIHSS es mayor de 24 (mayor grado indica mayor deficit neurológico) el riesgo de hemorragia se incrementa, y con deficits menores (NIHSS < 4) probablemente no se justifique el riesgo de trombolíticos. Se debe tomar una historia clínica meticulosa de factores que incrementen el riesgo de sangrado como cirugía reciente, presencia de aneurismas, malformaciones vasculares o tumores cerebrales, o fuente potencial de sangrado sistémico (como úlcera gastrointestinal activa). Así mismo deben realizarsae pruebas de laboratorio para excluir coagulopatía o trombocitopenia significativa.

La trombolísis intra-arterial ha causado grán interés recientemente, y hay evidencia que la ventana terapéutica por esta vía es mayor. En PROACT II4 se administró pro-urokinasa (9 mg) intra-arterialmente a pacientes con infartos cerebrales grandes debidos a obstrucción de la arteria cerebral media. La droga se administró dentro de 6 horas de inicio del ICI. Se encontró un beneficio absoluto del 15% en pacientes tratados (resolución de síntomas o deficits mínimos en 40% de aquellos tratados comparado con 25% de los pacientes que recibieron placebo). Aunque hubo un exceso de hemorragias cerebrals sintomáticas (10.2% vs 1.8% en el grupo placebo), esto no se tradujo en aumento de mortalidad (24% vs 27% en el grupo placebo). Es posible que la circulación posterior tenga inclusive una mayor ventana de oportunidad para revascularizarse. Dos series pequeñas han reportado beneficio en la trombolísis intra-arterial en pacientes con oclusión de la arteria basilar de hasta 48 horas. Esta es una condición muy seria con mortalidad de 80 a 90%. Tanto Brandt y colégas5 como el estudio Australiano de Urokinasa en Infarto Cerebral (AUST Study)6 encontraron índices de recanalización de 51 a 69% asociado a una reducción de mortalidad significativa por arriba del 50%.

La acción del ancrod, una proteasa derivada del veneno del pitón de Malasia, ha sido recientemente estudiada en el ICI por sus efectos desfibrinogenizantes. En el estudio STAT7 este agente fue administrado endovenosamente por 5 días con el objeto de reducir el fibrinógeno sérico hasta 40 a 69 mg/dl. Se observó una mejoría significativa comparado con placebo; el riesgo de hemorragia cerebral sintomática se observó particularmente cuando la reducción de fibrinógeno fue en exceso de 40 mg/dl.

Cabe notar que la única droga aprobada en los Estados Unidos de Norteamérica para el tratamiento del ICI agudo es en este momento el rt-PA endovenoso para síntomas de 3 horas de duración.

Aumento del flujo colateral a la penumbra isquémica

La hipertensión reactiva es un mecanismo compensatorio normal en el ICI agudo. Es importantísimo no producir hipotensión farmacológica, ya que esto resulta en disminución del flujo a la penumbra isquémica8. En general no se recomienda tratar presiones menores de 230 mm Hg sistólicas o 120 mm diastólicas en las primeras 24 horas de un ICI, a menos que exista isquemia miocárdica, disección aórtica o edema pulmonar. De ser utilizados agentes trombolíticos o antitrombóticos, se recomienda mantener la presión sistólica abajo de 180 mm Hg y la diastólica bajo 110 mm Hg. El labetalol se utiliza en bolos de 10 mg endovenosos o como infusión continua; de ser contraindicado o inefectivo, se recomienda el uso de enalapril endovenoso. Los vasodilatadores, particularmente la nifedipina, no deben usarse ya que pueden causar bajas dramáticas de la presión arterial y resultan en fenómeno de robo de flujo regional a la penumbra isquémica.

En el pasado se consideraba que la administración de fluidos podía resultar en aumento del edema cerebral. Hoy en día sabemos que el incremento del volumen intravascular colabora a mantener flujo adecuado a la penumbra isquémica; de ahí que los fluidos endovenosos deben utilizarse de manera rutinaria. Se recomienda la solución isotónica sin glucosa (ver más adelante) como NaCl 0.9%. En aquellos pacientes con hipotensión debe considerarse el uso de coloides o vasopresores9.

Bloqueo de estímulos exito-tóxicos

El uso de agentes neuroprotectores para bloquear el estímulo neuro-tóxico de células muertas sobre las neuronas de la penumbra es todavía experimental, aunque un sinúmero de compuestos están siendo probados activamente. Es posible que uno o más de estos estén disponibles en el futuro cercano. De encontrarse un agente seguro y efectivo, podría ser administrado por paramédicos antes de arribo al hospital. Sin embargo, dos medidas prácticas con claros efectos neuroprotectores deben ser implementadas: la primera es evitar la hiperglicemia. Aunque la hipoglicemia es obviamente peligrosa, su contraparte tiene serios efectos en la sobrevivencia de neuronas en la penumbra isquémica. La segunda es evitar la hipertermia: inclusive pequeñas elevaciones de temperatura resultan en daño a la penumbra. La fiebre debe ser tratada agresivamente con antipiréticos y, de ser necesario, con enfriamiento mecánico. La hipotermia moderada ha demostrado beneficio dramático en estudios animales, y sus efectos en humanos esta siendo estudiado actualmente.

Terapia Antitrombótica

Cuando los trombolíticos no son utilizados, debe considerarse el uso de antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes. Los anticoagulantes son generalmente utilizados de manera empírica para ICI de origen embólico para la prevención de recurrencia o progresión de deficits neurológicos, pero es importante recalcar que estos agentes no tienen efecto en el tratamiento del insulto isquémico propio. Ya que los infartos cerebrales embólicos pueden desarrollar conversión hemorrágica del tejido isquémico (al lisarse espontáneamente el trombo y reperfundir a través de endotelio dañado), no es recomendable anticoagular infartos grandes, particularmente aquellos que involucran más de una tercera parte del territorio de la arteria cerebral media. La mayoría de los clínicos anticoagularían ICIs pequeños asociados a fibrilación auricular, trombo ventricular, valvulopatía significativa, o en el caso de de progresión de síntomas debido a extensión del trombo cerebral. Un estudio reciente, el International Stroke Trial10, sugirió que mientras que la heparina evita la recurrencia temprana de ICI, sus beneficios son anulados por un exceso de complicaciones hemorrágicas. Así mismo, un estudio reciente de heparinoides (TOAST Trial11) tuvo resulatdos poco alentadores. Cuando se utiliza heparina endovenosa, su administración sin bolo de inducción con ajuste cuidadoso a un tiempo parcial de tromboplastina de 1.8 veces el valor control probablemente evita muchas de estas complicaciones. En cuanto al uso agudo de antiagregantes plaquetarios, dos grandes estudios (IST11 y CAST12) han demostrado que el uso temprano de ácido acetil-salicílico confiere un beneficio pequeño pero estadísticamente significativo. Debe tomarse en cuenta que hoy en día esta contraindicado el uso de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios durante 24 horas después de la trombolísis.

Equipos de respuesta temprana y unidades de cuidado especializado de ICI

Debido a la corta ventana terapéutica en el ICI agudo, todos los centros médicos deben tener un plan específico con personal dedicado al cuidado de estos pacientes. Los equipos de respuesta temprana han sido efectivos en acortar el tiempo de obtención de una TAC y de evaluación especializada. Basado en el modelo de "ataque al corazón/heart attack", la campaña de educación (tanto médica como pública) de "ataque cerebral" ha sido efectiva en los Estados Unidos de Norteamérica; este modelo se esta reproduciendo exitosamente en varios centros latino-americanos.

Una vez que la víctima de un ICI ha sido evaluado urgentemente, debe ser idealmente admitido a una unidad de cuidados especializados en infarto cerebral. Estas mejoran la sobrevivencia y funcionalidad, y disminuyen la estancia hospitalaria13, mejoras basadas en el control adecuado de presión arterial, hidratación, monitorización y tratamiento de hiperglicemia y fiebre, asi como la mobilización temprana14. Es en estas unidades donde debe iniciarse la búsqueda del mecanismo causal del ICI, ya que es solamente con este conocimiento que se puede iniciar un tratamiento profiláctico racional y efectivo. Esta evaluación será descrita en la siguiente sección.

Tope

Lectura recomendada

The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-Pa Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. New England Journal of Medicine. 1995;333:1581-1587.
Clark WM for the ATLANTIS Stroke Study investigators. The ATLANTIS rt-PA Acute Stroke Trial: final results. 24th American Heart Association International Conference on Stroke and Cerebral Circulation. Nashville, Tennessee. February 4, 1999.
Hacke W. ECASS II Results. 24th American Heart Association International Conference on Stroke and Cerebral Circulation. Nashville, Tennessee. February 4, 1999.
Furlan AJ for the PROACT II investigators. PROACT II: Recombinant pro-Urokinase (r-ProUK) in Acute Cerebral Thromboembolism: initial trial results. 24th American Heart Association International Conference on Stroke and Cerebral Circulation. Nashville, Tennessee. February 4, 1999.
Brandt T et al. Thrombolytic therapy of acute basialr artery occlusion. Stroke. 1996;27:875-81.
Mitchell PJ et al. Thrombolysis in the vertebrobasilar circulation: the Australian urokinase stroke trial: a pilot study. Cerebrovasc Dis. 1997;7:94-99.
Sherman DG For the STAT writers group. Defibrinogenation with Viprinex TM for the treatment of acute ischemic stroke. 24th American Heart Association International Conference on Stroke and Cerebral Circulation. Nashville, Tennessee. February 4, 1999.
Teitelbaum JS. Management of blood pressure in acute neurologic illness. The Neurologist. 1996;2:196-206.
Adams HP et al. Guidelines for the management of patients with acute stroke. American Heart Association Medical/Scientific Statements. 1994. (www.americanheart.org/Scientific/stetements/).
International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with ischaemic stroke. Lancet. 1997;349:1569-1581.
Adams, HP. Trial of Org 10172 in acute stroke treatment, preliminary results. 6th European Stroke Conference. Amsterdam, the Netherlands; May 28-31,1997.
CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: a randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet. 1997;349:1641-1649.
Stroke Unit Trialists’ Collaboration. How do stroke units improve patient outcomes? A collaborative systematic review of the randomized trials. Stroke. 1997;28:2139-2144.
Indredavik B et al. Treatment in acombined acute and rehabilitation stroke unit: which aspects are more important? Stroke. 1999;30:917-923.

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20/Oct/1999