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#10 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net >
Enviado:21 de Octubre de 1999 13:05
Asunto: Las estatinas en la prevencion primaria y secundaria de la enfermedad aterosclerotica. Hechos y controversias/Estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
La enfermedad coronaria aterosclerotica representa aun la causa mas comun de muerte e incapacidad en la sociedad occidental; esta, sigue siendo la causa principal de morbimortalidad en hombres mayores de 45 años y mujeres mayores de 65 años. En 1992 la enfermedad
cardiovascular se presento en el 50% de las muertes por todas las causas en los Estados Unidos. (Knopp, R.H.: Drug Treatment od Lipid Disorders NEJM 1999;341:498)
En el mundo alrededor de 7.2 millones de personas mueren anualmente por enfermedad coronaria mas que por cancer o enfermedaddes infeccionsas (Farnier, M, Davignon, J.: Current an Future Treatment of Hyperlipidemia: The role of Statins Am J Cardiol 1998;82: 3J-10J)
La enfermedad coronaria se reconoce que es multifactorial asociada a un numero de factores de riesgo , entre los que destacan Hipertension arterial tabaquismo e hiperlipidemia asi como Diabetes mellitus. A pesar de que los lipidos han sido implicados como factor etiologico desde
hace 150 años solo los estudios conducidos desde hace mas de 40 años como el Framinham Heart Study y mas recientemente el Multiple Risk Factor Intervention trial (MRFIT) el cual mostro que los incrementos en el colesterol serico incrementan tambien en forma exponencial el riesgo de enfermedad coronaria. Por ejemplo un nivel de 240 mg /dL (6.2 mmol/l) se asocio con el doble de riesgo que 200 mg /dL ( 5.2 mmol/l) y a su vez la mitad del riesgo que si el nivel fuera de 300 mg /dL (7.8 mmol/l).( Martin, MJ, Hulley, SB, Browner, WS et al.: Serum Cholesterol, Blood
Pressure and Mortality; Implications from a cohort of 361,662 men Lancet 1986:ii:933-936)
A pesar de es la evidencia experimental, clinica y de diversas intervenciones seguimos siendo una sociedad aterogenica, en EU se calcula que 96 millones de adultos tiene colesterol total mayor de 200 mg /dL y de estos 38 millones mas de 240 mg /dL (Heart and Stroke Facts: 1996
Statistical Supplement. American Heart Association 1995). En los paises latinoamericanos la incidencia de enfermedad coronaria se ha ido incrementando en los ultimos 20 años colocandose como una de las principales causas de morbimortalidad. A partir de la decada de los 80´s
diversos estudios han comprobado la relacion causal que existe entre los niveles de colesterol particularmente lipoproteina de baja densidad LDL y el desarrollo de enfermedad coroanria.
Alguna de la evidencia mas solida se ha obtenmido de estudios de intervencion especialmente con inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzoma A (HMG -CoA) reductasa mejor conocidos como estatinas; estas han mostrado un impacto definitivo tanto en prevencion primaria como secundaria a tal grado que William Roberts editor de American Journal of Cardiology las llego a catalogar como farmacos "milagrosos" diciendo " Las estatinas son a la aterosclerosis lo que la penicilina fue a las enfermedades infeccionsas" ( Roberts WC.: Am J Cardiol From the Editor aug 1 1996). En esta mesa redonda intentaremos definir que son las estatinas como actuan cual es su seguridad y efectos secundarios la relacion costo beneficio y por ultimo cual es su lugar actualmente en el manejo de la enfermedad coronaria ya establecida y en el paciente con alto riesgo de padecerla. En esta primera parte nos acompaña el Dr Alejandro Serra quien es Medico Especialista en Farmacologia, docente de la 1o. catedra de farmacologia de la Facultad de Medicina UBA Argentina Editor de "Coleccion de Farmacologia" Dr Serra que son los inhibidores de la HMG CoA reductasa?, nos podria dar un perfil de su farmacodinamia y farmacocinetica? como actuan?
Dr Alejandro F. Luque Coqui

Atherosclerotic coronary disease still represents the most common cause of death and disability in western society; this is still the main cause of morbimortality in men older than 45 years, and women older than 65 years. In 1992, CV disease was present in a 50% of deaths due to all
causes in USA. (Knopp, R.H.: Drug Treatment od Lipid Disorders NEJM 1999;341:498).
In the world, around 7.2 million people die annually due to coronary disease, more than for cancer or infectious diseases (Farnier, M, Davignon, J.: Current an Future Treatment of Hyperlipidemia: The role of Statins Am J Cardiol 1998;82: 3J-10J).
Coronary disease, is reckoned to be multifactorial, associated to a number of risk factors, among them the following stand out: blood hypertension, smoking, hyperlipemia, and Diabetes mellitus as well. In spite of lipids being involved as etiology factors since 150 years ago,
only studies carried out for more than 40 years, as the Framingham Heart Study, and more recently the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), that demonstrated that the rise in serum cholesterol increase also exponentially the risk of coronary disease. For instance, a level of 240mg/dL (6.2mmol/l) is associated to a double risk compared to 200mg/dL (5.2mmol/l), and in turn, half the risk than if the level was 300mg/dL (7.8mmol/l). (Martin, MJ, Hulley, SB, Browner, WS et al.: Serum Cholesterol, Blood Pressure and Mortality; Implications from a cohort of 361,662 men Lancet 1986:ii:933-936). In spite of experimental, and clinical evidence, and from different interventions, we are still an atherogenic society, in USA an estimated 96 million adults have a total cholesterol above 200mg/dL, and from these 38 million more than 240mg/dL (Heart and
Stroke Facts: 1996 Statistical Supplement. American Heart Association 1995). In Latin-American countries, incidence of coronary disease has been increasing in the last 20 years, standing as one of the main causes of morbimortality. From the 80s, diverse studies have demonstrated the causal relation existing between cholesterol levels, particularly lipoproteins of low density (LDL), and development of coronary disease. Some of the most solid evidence, has been obtained from intervention studies, especially with inhibitors of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA), better known as estatines; these have shown a definitive impact both in primary and secondary prevention, to such extent that William Roberts, editor of the American Journal of Cardiology, called them "miraculous" drugs, saying "estatines are to atherosclerosis what penicillin was to infectious diseases" (Roberts WC.: Am J Cardiol From the Editor aug 1 1996).
In this round table, we will try to define what estatines are, how they act, which is their safety, and secondary effects, benefit-cost relation, and finally, what is their place currently in management of coronary disease already established, and in patients with high risk of suffering from it. In this first part, we have the contribution by Dr. Alejandro Serra, who is Specialist in Pharmacology, professor of the 1st professorship on
Pharmacology of the UBA Medicine School, Argentina, Editor of the "Coleccion de Farmacologia" ("Pharmacology Collection").
Dr. Serra, what are the inhibitors of HMG CoA reductase? Could you give us a profile of its pharmacodynamics and pharmacokinetics? How do they act?
Dr Alejandro F. Luque Coqui

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#11 De: Deprecav <deprecav@funcacorr.com.ar>
Enviado: Viernes 22de Octubre de 1999 17:31
Asunto: Estatinas: preguntas para expertos/Estatines: questions for experts
Las evidencias actuales, nos permitirian decir que los efectos beneficos de las estatinas son un efecto de droga o un efecto de clase?
A mayor porcentaje de reduccion de colesterol mayor beneficio? o a mayor nivel inicial mayor beneficio?
Dr. Julio Vallejos

Current evidence, would let us say that beneficial effects of estatines are a drug effect, or a class effect?
To a greater percentage of cholesterol reduction, greater benefits? Or to a greater initial level, greater benefits?
Dr. Julio Vallejos

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#12 De: Julio Vallejos<jvallejos@arnet.com.ar>
Enviado: Jueves 21de Octubre de 1999 21:13
Asunto: Programas de prevencion/Prevention programs
En referencia a programas de prevencion cardiovascular queremos comentar que desde 1995 a traves del Departamento de Prevencion de Enfermedades Cardiovasculares (DEPRECAV) del Instituto de Cardiologia de Corrientes, Argentina, venimos realizando en nuestra provincia un programa de prevencion que abarca los dos aspectos: el individual y el poblacional. Este último fundamentalmente ha tenido un gran impacto en la comunidad, no solo por la masividad de las respuestas sino por los ambitos abarcados. Con respecto a esto ultimo, merece destacarse fundamentalmente las acciones en conjunto llevadas a cabo con el Ministerio de Educacion. Creemos importante el ambito de este Congreso Virtual, para compartir con los colegas interesados nuestras experiencias, por ello hemos presentado un tema libre titulado: "Estrategias de prevencion cardiovascular: la importancia de los eventos masivos", y una conferencia en la mesa redonda de cardiologia
del ejercicio, que resumen en parte nuestro programa. (En los proximos dias ambos temas estaran disponibles para los interesados.) Quiero además felicitar a los colegas que a lo largo y ancho del pais y del mundo, vienen realizando tareas especificas en el ambito de la prevencion,
porque todas ellas adquieren un gran valor a la hora de intentar cambiar la historia de las enfermedades cardiovasculares, además del merito que
adquieren por las dificultades  que tienen este tipo de actividades que muchas veces no reciben un adecuado reconocimiento.
Dr Julio Vallejos
DEPRECAV- Instituto de Cardiología de Corrientes

Regarding CV prevention program, we would like to comment that since 1995, through the "Departamento de Prevencion de Enfermedades Cardiovasculares" (DEPRECAV) (Department of Cardiovascular Diseases Prevention) from the Instituto de Cardiologia de Corrientes, Argentina, we have been carrying out in our province, a prevention program that covers two aspects: individual and of population.
The latter fundamentally, has had a great impact on the community, not only due to large-scale response, but also to the fields included. About the latter, it is fundamentally worthy to point out the actions carried out together with the Ministry of Education. We believe that the sphere of this Virtual Congress is important to share our experiences with our colleagues who are interested, due to this we have presented a Brief   Communication with the title: "Strategies of Cardiovascular Prevention: The Importance of Large-Scale Events", and a lecture in the round
table on Sports and Cardiology that summarize in part our program. (In the following days, both will be available for those who are interested).
I would also like to congratulate the colleagues that all along the country and the world, have been performing specific tasks in the field of prevention, because all of them acquire a great value when trying to change the history of cardiovascular diseases, in addition to the merits
that they acquire because of the difficulties that these kind of activities have, that many times do not receive a proper acknowledgement.
Dr Julio Vallejos
DEPRECAV- Instituto de Cardiología de Corrientes

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#13 De: Florencio Garofalo <fgaro@satlink.com>
Enviado: Lunes 25 de Octubre de 1999 12:14
Asunto: Estatinas/Estatines
Dr Alejandro Serra contesta:
Breve reseña: A partir de extractos de hongos del género Aspergillus se aisló la lovastatina que resultó ser un análogo estructural del b-hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA), metabolito necesario para síntesis del ácido mevalónico precursor del colesterol y de los terpenos. La lovastatina es una prodroga, tiene un anillo lactónico (ester interno), que por metabolismo
hepático se abre dando un derivado hidroxiácido, verdadero análogo del HMG-CoA; debido a ello inhibe competitivamente a la enzima HMG-CoA reductasa. De la lovastatina se obtuvieron, por modificaciones químicas, la simvastatina (también una lactona prodroga) y la pravastatina (hidroxiácido activo); más recientemente, con el conocimiento preciso de la relación estructura química - actividad farmacológica (SAR) de este grupo de fármacos, se sintetizaron la fluvastatina y la atorvastatina. Simplificadamente a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se los llama ESTATINAS y así nos referiremos a ellas de ahora en más. La introducción terapéutica de las estatinas creó una bisagra en el tratamiento de la hipercolesterolemia ya que reducen significativamente las cifras plasmáticas de LDL-colesterol y por ende el riesgo de enfermedad arteriosclerótica casi sin efectos adversos de importancia.
Referencias:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed.
Ursino, Buenos Aires, Argentina(1997).

Dr. Alejandro Serra answers:
Brief summary: from extracts from fungus of the Aspergillus genus, "lovastatine" was isolated, that turned out to be a structural analog of B-hydroxymethylglutaryl_CoA (HMG-CoA), a necessary metabolite for the synthesis of mevalonic acid, precursor of cholesterol and terpenes. Lovastatine is a pro-drug, it has a lactone ring (internal ester), that by hepatic metabolism is opened, giving a derivative hydroxyacid, a true analog to HMG-CoA; due to this, it inhibits competitively the HMG-CoA reductase enzyme. From lovastatine, and by chemical modifications, the following were obtained: "simvastatin" (also a pro-drug lactone) and the "pravastatin" (active hydroxyacid); more recently, with the accurate knowledge of the chemical
structure-pharmacological activity relation (SAR) of these group of drugs, both "fluvastatin", and "atorvastatin" were synthetized. To simplify, the inhibitors of the HMG-CoA reductase are called ESTATINES, and thus we will refer to them from now on. The therapeutic introduction of estatines, created a landmark in treatment of hypercholesterolemia, since they reduce in a significant way, plasmatic figures of LDL-cholesterol, and consequently, the risk of arteriosclerotic disease almost without important adverse effects.
References:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed.
Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

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#14 De: Florencio Garofalo <fgaro@satlink.com>
Enviado: Lunes 25 de Octubre de 1999 12:17
Asunto: Estatinas/Estatines
Continuacion del mensaje del Dr. Serra:
Mecanismo de acción: Como fue comentado, las estatinas inhiben competitivamente la HMG-CoA reductasa (son más de 5000 veces más afines por la enzima que por su sustrato natural), enzima clave del metabolismo del coleterol y los terpenos (figura 1), tal acción ocurre principalmente
en el hígado aunque la enzima está ampliamente distribuída por todo el organismo. La reacción inhibida es clave ya que resulta el paso limitante de la biosíntesis de colesterol. Como consecuencia de la inhibición en la síntesis, el depósito intrahepático de colesterol disminuye lo que provoca un aumento en la expresión y exposición de los receptores para las lipoproteínas LDL y un incremento en la captación y catabolismo hepática de estas lipoproteínas circulantes. Además, se captan y se catabolizan VLDL (precursoras inmediatas de las LDL) con lo que, indirectamente se reduce la capacidad de incorporación de colesterol a las LDL. Ciertos factores, algunos poco comprendidos, hacen que la HMG-CoA reductasa hepática sea la enzima inhibida mientras que las restantes no sufran tal acción (en especial la esteroidogénesis suprarrenal y gonadal, así como la síntesis de colesterol en el SNC no se afectan); entre ellos se pueden mencionar, la gran extracción de las estatinas por primer paso hepático, la alta unión a las proteínas plasmáticas, la falta de penetración a través de la barrera hematoencefálica de los metabolitos polares (hidroxiácidos) y los fenómenos compensadores por derrepresión del gen de la HMG-CoA reductasa.
Referencias:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed.
Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

Continuation of the message by Dr. Serra:
Mechanism of operation: as it was commented, estatines inhibit competitively the HMG-CoA reductase (they are more than 5000 times more similar for the enzyme, than for their natural substrate), an enzyme which is key for metabolism of cholesterol and terpenes (fig. 1), such action happens mostly in the liver, although the enzyme is broadly distributed in the whole organism. The inhibited reaction is fundamental, since it   turns out to be the restricting step for biosynthesis of cholesterol. As a consequence of inhibition in synthesis, the intrahepatic deposit of cholesterol decreases, what causes an increase in expression and exposition of receptors for LDL lipoproteins, and an increase in hepatic uptaking and catabolism of these circulating lipoproteins. Besides, VLDL (immediate precursor of LDL) are uptaken and catabolized, thus indirectly, reducing capacity for incorporation of cholesterol to LDL. Certain factors, some little understood, make hepatic HMG-CoA reductase to be the enzyme inhibited, while the rest do not undergo such action (especially suprarenal and gonad steroidogenesis, just as synthesis of cholesterol in the CNS are not affected); among them I can mention, the great extraction of estatines by hepatic first pass, the high union of
plasmatic proteines, the lack of penetration through the hematoencephalic barrier of polar metabolites (hydroxyacids) and compensating phenomena by depression of the gene of the HMG-CoA reductase.
References:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed.
Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

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#15 De: Edgardo Schapacnik  <edgardo@schapachnik.com.ar>
Enviado:Sábado 23 de Octubre de 1999 12:42 p.m.
Asunto: Las estatinas en la prevencion de la enfermedad cardiovascular/Estatines in prevention of cardiovascular disease
En prevencion secundaria, el estudio CARE, con pravastatina, mostro que por debajo de 125 mg/dl en los niveles de LDL-C, no se obtenian beneficios en cuanto a lograr una disminucion del riesgo relativo. En ese sentido, la curva de descenso del riesgo, a niveles mas bajos de LDL, adoptaba el modelo "con umbral", de Grundy. Esto es: bajar el LDL por debajo de 125 mg/dl (umbral) no pruduciria mejorias en el pronostico.
Subestudios del 4S, en cambio, mostraban un comportamiento "curvilineo" de la curva de descenso del riesgo similar a la obtenida en el estudio
MRFIT, que invitan quizas a ser mas agresivos y pretender descensos mas marcados en las cifras del LDL-C. La pregunta entonces es, hasta que limites debe llegar el clinico en sus intentos de alcanzar las metas recomendadas por el NCEP ATP II 1? Cuales dosis maximas alcanzar, medidas estas dosis en terminos de costo-beneficio? Hasta cuando tratar a los pacientes? Como se aplican las evidencias de los grandes trials en los pacientes concretos de la practica cotidiana, a veces bastante diferentes de los pacientes seleccionados que entran en los estudios randomizados?
Cordialmente

In secondary prevention, the CARE study with pravastatin, showed that under 125mg/dl in levels of LDL-C, benefits were not obtained regarding a decrease in relative risk. In that sense, the curve of risk decrease, at lower levels of LDL, adopted the model "with threshold", by Grundy. This is: lowering LDL under 125mg/dl (threshold) would not produce improvement in diagnosis. Sub-studies of 4S, on the other hand, showed a "curvilinear" behavior of the curve of decrease of risk similar to the one obtained by the MRFIT study, that maybe invite to be more
aggressive, and to expect more marked decreases in the figures of LDL-C. The question then is, up to what point the clinician must go in his/her attempts to reach the recommended goals for NCEP ATP II 1? What maximal doses should be reached, these doses measured in cost-benefit terms? Until when do we treat patients? How the evidence of great trials is applied in concrete patients in daily practice, sometimes quite  different from the selected patients that enter randomized studies?
Cordially,
Dr. Edgardo Schapachnik

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#16 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Miércoles, 27 de Octubre de 1999 06:31 p.m.
Asunto: Las estatinas en la prevencion primaria y secundaria de la enfermedad aterosclerotica. Hechos y controversias/Estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
Fin del mensaje del Dr. Serra:
Acciones farmacológicas: El mecanismo inhibitorio y el aumento de los receptores a las LDL explica la reducción del colesterol sérico en un 20 al 35% dependiendo de la dosis administrada (mecanismo dosis dependiente, figura 2) y de la potencia de la estatina considerada. Ello produce un descenso del riesgo de morbimortalidad por enfermedad coronaria. El catabolismo de las VLDL explicaría el efecto variable, menos importante y dosis independiente en la reducción de los triglicéridos plasmáticos (alrededor del 15%). Se observa también que las lesiones
arterioscleróticas no sólo no progresan sino que se reducen (en particular las coronarias). Queda en discusión si estos fármacos producen un efecto sobre el endotelio y si reducen el riesgo de rotura de la placa.
Farmacocinética: Las estatinas se administran por vía oral y sufren un primer paso hepático con extracción de más del 90% de la dosis. Las prodrogas son mucho más liposolubles que los hidroxiácidos derivados (formas abiertas) y se activan a estos por acción del citocromo P450
3A4 quedando menos del 10% como prodroga. La pravastatina y los derivados sintéticos son activos de entrada y mucho menos polares por lo que sufren menos metabolismo y se distribuyen más en otros tejidos. Ningún metabolito de las prodrogas como los compuestos abiertos pasan la barrera hematoencefálica. La atorvastatina presenta un metabolito activo con una vida media (16 hs) mayor que la droga madre lo que  prolonga sus efectos. Las demás estatinas presentan una vida media entre 1 y 3 hs. La unión a proteínas plasmáticas es alta (más del 95%) excepto para la pravastatina (45%). La eliminación de los metabolitos es predominantemente biliar (excepto la pravastatina, cuyos metabolitos se eliminan en un 60% por vía renal).
Referencias:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed.
Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

End of the message by Dr. Serra:
Pharmacological actions: Inhibiting mechanism, and increase of receptors of LDL explains reduction of serum cholesterol in a 20 to 35%, depending on the administered doses (doses-depending mechanism, fig. 2), and potency of the considered estatine. This produces a decrease in morbimortality risk for coronary disease. Catabolism of VLDL would explain the variable effect, less important and independent doses in reduction of plasmatic triglycerides (around 15%). It is also observed that arteriosclerotic lesions, not only do not progress, but also get
reduced (particularly coronary arteries). It is still arguable if these drugs produce an effect on the endothelium, and if they reduce risk of plaque rupture.
Pharmacocinetics: estatines are administered orally, and undergo a first hepatic pass with extraction of more than 90% of the doses. Pro-drugs are much more liposoluble than derivative hydroxyacids (open forms), and these get activated by the action of the cytochrome P450 3A4,
less than 10% remaining as pro-drug. Pravastatine and synthetic derivatives are active from the beginning, and a lot less polar, then suffering less metabolism, and are more distributed in other tissues. No metabolite of pro-drugs, like open compounds, go beyond the hematoencephalic
barrier. Atorvastatine presents an active metabolite with a mean life (16hs) longer than the mother drug, what prolongs its effects. The rest of estatines present a mean life between 1 and 3hs. The union of plasmatic proteins is high (more than 95%) but for pravastatine (45%).
Elimination of metabolites is predominantly biliary (except pravastatine, the metabolites of which are eliminated in a 60% via renal).
References
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed.
Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

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#17 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Miércoles, 27 de Octubre de 1999 10:58 p.m.
Asunto: Las estatinas en la prevencion primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerotica. Hechos y controversias/Estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
Muy interesantes las preguntas del Dr Schapachinik, las cuales por el momento voy a dejar en suspenso para retomarlas un poco mas adelante.
Por ahora quisiera abusar de mi posicion de moderador y hacerle al Dr. Serra una segunda pregunta, que esta en relacion a la eficacia, potencia, tolerabilidad y seguridad de las estatinas y esto tiene que ver tambien con un caso que envia la Dra Silvia Nanfara,   en relacion a un paciente con cardiopatia isquemica controlado con, enalapril 10 mg al dia carvedilol, amiodarona 400 mg , simvastatina 10 mg, digoxina , HCTZ y acenocumaria; quien desarrolllo severos dolores dorsolumbares acompaniados de tumefaccion CPK 15,000 DHL 2,500, TGO 2800 y hemoglobinuria +++. Aunque la Dra no lo dice, aqui es obligado preguntar si la simvastatina pudiera haber causado esto y ademas si existe algun tratamiento especifico. 
La tercera y ultima pregunta antes de iniciar la discusion es para el Dr Flavio Devoto Internista Farmacologo asesor de un Laboratotio Internacional, Profesor de la 1o. catedra de Farmacologia en la UBA y coautor del libro de Farmacologia del Dr Zieher. Dr Devoto todas las
estatinas son iguales? o existen diferencias substanciales entre ellas?.

I find the questions by Dr. Schapachnik very interesting, but I will leave them suspended for a while, to deal with them later.
Now, I would like to take advantage of my position as moderator and make Dr. Serra a second question, about efficacy, potency, tolerance and safety of estatines, and this is also related to a case that Dr. Silvia Nanfara sent, regarding a patient with ischemic heart disease, controlled with enalapril 10mg daily, carvedilol, amiodarone 400mg, simvastatine 10mg, digoxin, HCTZ and acenocoumarin; who developed severe dorsolumbar pains, accompanied by swelling CPK 15,000, LDH 2,500, GOT 2,800 and hemoglobinuria +++. Even though the Dr. does not say so, here it is required to ask if simvastatine could have caused this, and besides, if there is any specific treatment.
The third and last question before beginning the discussion, is for Dr. Flavio Devoto, a Pharmacologist Internist, advisor consultant for an International Laboratory, Professor of the 1st professorship on Pharmacology at the UBA (Universidad de Buenos Aires), and co-author of
the book on Pharmacology by Dr. Zieher. Dr. Devoto: are all estatines equal? Or are there any substantial differences among them?
Alejandro F. Luque Coqui

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#18 De: Carlos Cuneo <carloscuneo@arnet.com.ar>
Enviado: Lunes 25 de Octubre 1999 18:35
Asunto: Estatinas: preguntas para expertos/Estatines: questions for experts
Dr. Julio Vallejos: Las evidencias actuales, nos permitirian decir que los efectos beneficos de las estatinas son un efecto de droga o un efecto de clase?
Respuesta: Hace unos anios el hallazgo de efectos diferentes de distintas estatinas (estatines o vastatines) sobre agregacion plaquetaria y trombosis, sobre inhibicion del crecimiento de celulas musculares lisas y sobre fibrinogeno (entre otros efectos) hizo correr una hipotesis: "Las estatinas actuan por efecto de clase como hipolipemiantes de LDL, pero algunos beneficios extras en grandes estudios clinicos podrian justificarse solo pensando en un efecto de droga". Los estudios en cuestion implicaban la pravastatina y eran el Estudio WOSCOP y el Estudio CARE, en ambos algunos resultados podian
justificarse solo pensando de esta forma. Junto a estos resultados se conocio que las estatinas de generacion o sinteticas, como suele llamarse a atorvastatina y cerivastatina, tenian diferentes efectos sobre el perfil lipidico que las de primera o segunda generacion (Lova, Simva, Prava, Fluva), en especial en lo que se refiere a los trigliceridos. Hoy sabemos que dosis usuales de atorva o ceriva (20 mg = 0,4 mg/dia respectivamente) son capaces de hacer descender los trigliceridos entre 15 y 30 %, mas
descenso en los pacientes con trigliceridemias mas elevadas. Esto solo puede conseguirse con dosis muy elevadas, no usuales de las demas. Asi han disminuido la cantidad de recomendaciones de tratamientos combinados (estatines-fibratos) ante pacientes con dislipidemias mixtas, con lo cual el paciente y su economia estan de los mas agradecidos!!.
Muestra de esto ultimo son las recientes Recomendaciones de F.A.C. respecto a manejo de dislipidemias en Prevencion Secundaria y Primaria de Alto Riesgo, que promueven el uso de estatines monoterapia para el manejo de hipercolesterolemias LDL en pacientes con trigliceridos de menos de 400 mg/dl. Estas Recomendaciones pueden consultarse en la pagina web de F.A.C. seccion Prevencion Cardiovascular de la Revista de FAC.
REF: A mayor porcentaje de reduccion de colesterol mayor beneficio? o a mayor nivel inicial mayor beneficio?
Respuesta:Parece ser que la respuesta a la primera pregunta es SI. Pero este SI surge de subestudios de grandes estudios, o de estudios con pequenias poblaciones, caso Post-CABG y AVERT. En ellos, los pacientes que descendieron C-LDL a menos de 80 mg/dl tuvieron menor indice de oclusion de puentes venosos aorto-coronarios y menor incidencia de eventos en
el corto plazo (6 a 18 meses) que los controles con niveles de LDL mas elevados. SI es tambien la respuesta a la segunda parte. Los pacientes con niveles iniciales mas elevados tienen mayor riesgo, y segun los resultados de estudios en los que ingresaron pacientes con LDL muy elevados, caso 4S o rama LDL elevado del CARE, ellos se beneficiarian mas.
Saludos al Dr Vallejos y al panel de expertos.

Dr Julio Vallejos: Current evidence would allow us to say that beneficial effects of statins, are a drug effect or a class effect?
Reply: Some years ago the finding of different effects from different statins (statins or vastatins) on platelet aggregation and thrombosis, on inhibition of growth of smooth muscle cells, and on fibrinogen (among other effects), made an hypothesis to be devised: "Statins act by effect of class as lipid lowering agents for LDL, but some extra benefits in great trials, could be justified only we think of a drug effect". The mentioned studies, involved pravastatin, and were the WOSCOP study, and the CARE study, in both some results could be justified only by thinking thus. Along with these results, it was known that generation or synthetic statins, as atorvastatin and cerivastatin are usually called, had different effects on the lipid profile than the ones of first or second generation (Lova, Simva, Prava, Fluva), especially, regarding triglycerides. Nowadays, we know what usual doses of atorva or ceriva (20mg = 0,4mg/day respectively) are capable of making triglycerides decrease between a 15 to 30%, more decrease in patients with higher triglyceridemias. This can only be achieved with very high doses, not usual in the rest. This way, the amount of indications of mixed treatments (statins-fibrates) in patients with mixed dyslipidemias, in Primary and Secondary Prevention of High Risk, that promote use of statins mono-therapy for management of hypercholesterolemias LDL in patients with triglycerides of less than 400mg/day. These recommendations can be consulted at the web page of the FAC (Federacion Argentina de Cardiologia-Argentine Federation of Cardiology), on the Cardiovascular Prevention section of the Journal of FAC.
REF: To a higher percentage of cholesterol reduction a greater benefit? Or to a greater initial level a greater benefit?
Reply: It seems to that the reply to the first question is YES. But this YES arises from sub-studies of bigger studies, or studies in small populations, case post-CABG and AVERT. In them, the patients that decreased C-LDL at less than 80mg/dl had less incidence of occlusion of aorto-coronaries venous bypasses, and less incidence of events in a short-termed period (6 to 18 months) than controls with higher levels of LDL. YES is also the reply to the second part. Patients with higher initial levels has a greater risk, and according to results from the studies in which patients were admitted with very high LDL, case 4S or high ramus LDL of CARE, they will benefit more.
Greetings for Dr. Vallejos and the experts committee.
Dr Carlos Cuneo.

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#19 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Jueves, 28 de Octubre de 1999 11:49 p.m.
Asunto: Las estatinas en la prevencion primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerotica. Hechos y controversias/Estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
< Cual es la tolerancia interacciones y efectos adversos de las estatinas?
Respuesta Dr Serra:
Efectos adversos: Debido al incremento en el uso de las estatinas y a una eficiente farmacovigilancia se conoce bastante bien el tipo y prevalencia de los efectos adversos para este grupo farmacológico. Entre los efectos adversos se describen: trastornos digestivos leves (nauseas, constipación), trastornos del sistema nervioso (insomnio, cefaleas, cansancio), alteraciones hepáticas (elevación de las transaminasas, en general a partir del tercer mes de tratamiento y con una frecuencia del 1,5 al 2% de los pacientes, OBLIGANDO A LA SUSPENSION DEL TRATAMIENTO SI LAS CIFRAS TREPAN X 3), trastornos de hipersensibilidad (rash, urticaria, erupciones cutáneas), trastornos musculares (miopatía y rabdomiolisis) y riesgo fetal. No se ha
demostrado en el ser humano que las estatinas produzcan cataratas.
Comentario acerca de la miopatía: La miopatía se acompaña de dolores en las masas musculares centrales, tronco y espalda y de aumento de la CPK sérica, esta maniferstación tiene una frecuencia del 5 al 10% de acuerdo a lo reportado. SIN EMBARGO, AUMENTOS DE LA CPK X 10 O MAS OBLIGAN A LA SUSPENSION DEL TRATAMIENTO, aunque su frecuencia de aparición es inferior al 0,5 % de los pacientes. La miopatía se relaciona con niveles séricos de estatinas elevados, así que toda droga que interfiera con el metabolismo hepático de las estatinas o las desplace de su unión proteica puede aumentar el riesgo de padecerla. El grado mayor de miopatía es la rabdomiolisis con insuficiencia renal aguda por depósito intratubular de mioglobina y suele observarse en relación a las interacciones mencionadas, para evitarla es importante seguir al paciente con controles periódicos de CPK y evitar las interacciones o, si no es posible, reducir las dosis de estatinas.

< What are the tolerance and adverse effects of statins?
Reply from Dr. Serra:
Adverse effects: due to an increase in use of statins, and efficient pharmaco-vigilance, the kind and prevalence of adverse effects for these pharmacological group are well known. Among the adverse effects the following are described: mild digestive
disorders (nausea, constipation), nervous system disorders (insomnia, headache, tiredness), hepatic alterations (increase of transaminases, in general after the third month of treatment, and with frequency of 1.5 to 2% of patients, (FORCING TO SUSPEND TREATMENT IF FIGURES INCREASE X 3), hypersensitivity disorders (rash, urticaria, cutaneous eruptions),
muscle disorders (myopathy, and rhabdomyolysis) and fetal risk. It has not been proved in human beings that statins produce
cataract. Commentary on myopathy: myopathy is accompanied by pains in central muscle masses, trunk and back, and increase in serum CPK, these manifestations have a frequency from 5 to 10% according to what has been reported. HOWEVER, INCREASE OF CPK X 10 OR MORE, FORCES TO SUSPEND TREATMENT, even though its frequency of appearance is lower than 0,5% of patients. Myopathy is related to serum levels of high statins, so all drug that interferes with the hepatic metabolism of statins, or move them from their protein union, can raise the risk of suffering it. The greatest degree of myopathy is rhabdomyolysis with severe renal insufficiency due to intratubule deposit of myoglobin, and it is usual to see it in
relation to the mentioned interactions; to avoid it is important to follow the patient with periodical controls of CPK, and to avoid interactions or, if not possible, to reduce the doses of statins.

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Ene/27/2000