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#20 De: Marcelo Tavella <mtavella@netverk.com.ar>
Enviado: Jueves 28 de Octubre de 1999 18:12
Asunto: Estatinas: un aporte/Statins: a contribution
Desearía realizar un aporte al tema de las estatinas, en particular a sus mecanismos alternativos de acción sobre la tromboaterosclerosis.
Les envío el resumen del trabajo de revisión publicado por nuestro grupo en : Atherosclerosis Alert 2(9):401-405 1997.
EL EFECTO DE LOS FARMACOS HIPOLIPEMIANTES EN EL PATRON DE ACIDO GRASO LIPIDICO PLASMATICO.
POSIBLES MECANISMOS INVOLUCRADOS Y SU RELACION CON LA ATEROSCLEROSIS. Julio Marcelo Tavella, MD, PhD
PROPIA (Programa de Prevención del Infarto en Argentina) - INIBIOLP (Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata)
Facultad de Ciencias Médicas. Calles 60 y 120. (1900) La Plata. Argentina. E-mail: mtavella@netverk.com.ar
Introduccion
Ya se ha demostrado que muchos farmacos hipolipemiantes pueden detener y/o revertir la lesion aterosclerotica, mediante la modificacion de la concentracion de plasma del colesterol LDL, colesterol HDL y/o trigliceridos. [1] [2] Aun asi, existen otros mecanismos antiaterogenicos que no se deberian descartar, particularmente aquellos relacionados con la trombosis y la coagulacion. La antiagregacion de placas, antioxidacion LDL, y la estimulacion por fibrinolisis, son algunos efectos producidos por ciertos farmacos hipolipemiantes [3] [4], y los acidos grasos pudieran ser el factor comun que los relaciona.
El proposito de este articulo, es presentar la evidencia disponible hasta la fecha, sobre modificaciones producidas por los farmacos hipolipemiantes en los niveles de acido graso lipidico plasmatico, asi como tambien los mecanismos involucrados en esos cambios y sus
posibles relaciones con la aterogenesis.

I would like to do a contribution to the subject of statins, particularly about their alternative mechanisms of operation on thromboatherosclerosis. I send you a summary of the work of revision published by our group in: Atherosclerosis Alert 2(9):401-405 1997.
THE EFFECT OF LIPID LOWERING DRUGS ON PLASMA LIPID FATTY ACID PATTERN. POSSIBLE MECHANISMS INVOLVED AND THEIR RELATIONSHIP WITH ATHEROSCLEROSIS. Julio Marcelo Tavella, MD, PhD
PROPIA (Programa de Prevención del Infarto en Argentina-Program for Prevention of Infarction in Argentina) - INIBIOLP (Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata-Institute of Biochemical Research of La Plata) Facultad de Ciencias Médicas. Calles 60 y 120. (1900)
La Plata. Argentina  E-mail: mtavella@netverk.com.ar
Introduction
It has already been shown that many lipid lowering drugs can stop and/or regress the atherosclerotic lesion, through the modification of
plasma concentration of LDL cholesterol, HDL cholesterol and/or  triglycerides. [1][2] Yet there are other antiatherogenic mechanisms which should not be disregarded, particularly those related to thrombosis and clotting. Platelet antiaggregation, LDL antioxidation and fibrinolysis stimulation are some of the effects produced by certain lipid-lowering drugs [3] [4], and fatty acids could be the linking common factor.
The purpose of this review is to present the evidence available to date about modifications produced by lipid-lowering drugs in plasma lipid
fatty acid levels, as well as the mechanisms involved in those changes and their possible relationship with atherogenesis.
Dr. Marcelo Tavella
Director del PROPIA
E-Mail: mtavella@netverk.com.ar   Website: http://webs.pccp.com.ar/propia

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#21 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Jueves 28 de Octubre de 1999 12:00
Asunto: Las estatinas en la prevencion primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerotica. Hechos y controversias/Statins in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy
> Dr Devoto todas las estatinas son iguales o existen diferencias entre ellas?
Respuesta Dr Devoto:
Son las drogas más eficaces para lograr un descenso de los lípidos sanguíneos. El descenso del colesterol total y LDL plasmáticos alcanzados con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa ó estatinas es dosis dependiente, pudiendo lograrse descensos de casi el 50%, independiente de los valores basales del colesterol al inicio del tratamiento. Si bien el estado de equilibrio ó "steady state" se logra a la cuarta o quinta vida media, el descensode los lípidos se alcanza alrededor de la sexta semana, por lo que las modificaciones de las dosis se deben hacer cada 6 semanas y no prematuramente. Este tiempo de latencia para alcanzar el efecto farmacológico se debe al tiempo necesario para que se produzca el "up regulation" de los receptores LDL (ver mecanismo de acción). Con respecto a la eficacia sobre el descenso de LDL, la droga más eficaz es la atorvastatina (60%), seguida por la simvastatina. La lovastatina y la pravastatina presentan una eficacia similar siendo la de menor actividad la fluvastatina. Estas diferencias se pueden observar comparando las curvas dosis respuesta de los diferentes fármacos (ver gráfico adjunto). Sobre los triglicéridos el descenso es de alrededor de un 10 a 29%, siendo la atorvastatina la droga más eficaz mientras que el incremento en la fracción HDL es modesto para todo este grupo de fármacos en alrededor de un 10%. Se pueden asociar con secuestradores de ácidos biliares, lográndose descensos del colesterol superiores al 55%. En la tabla I se comparan las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de algunas estatinas.
Con respecto a los efectos adversos, existen algunas diferencias entre los fármacos. Si un paciente tiene efectos adversos centrales como insomnio debe prescribirse una droga que no atraviesa barrera hematoencefálica. La hepatoxicidad ocurre en el 1% de los pacientes tratados y la miopatías son bastante raras con estas drogas. Ambas efectos adversos se pueden observar con más frecuencia con los fármacos que se metabolizan por el CYP-450. La frecuencia de trastornos musculares aumentan cuando se asocian estatinas (sobretodo con dosis elevadas) y fibratos en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. Otras diferencias están dadas por las posibles interacciones con otras fármacos que se metabolicen por la misma vía metabólica ó que sean inductores (barbitúricos para el CYP-450 3A4) y/o inhibidores de la misma (cimetidina para el CYP-450 2C9). Al respecto es necesario tener presente la vía metabólica para las diferentes estatinas en pacientes polimedicados. Se utilizan tanto para la prevención primaria (aquellos pacientes que no presentaron patología isquémica previa) dependiendo de la presencia o ausencia de factores de riesgo cardiovascular y valores de LDL-colesterol y la prevención secundaria (pacientes que han presentado trastornos isquémicos como infarto de miocardio, por ejemplo). En la tabla II
adjunta se describen los umbrales para la iniciación del tratamiento sobre la base de los valores de colesterol, factores de riesgo cardiovascular y presencia de enfermedad cardiovascular.
Bibliografía
Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA 1993;269:3015-23.
Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999;341:498-511.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

>Dr. Devoto, all statins are equal, or are there any differences among them?
Reply from Dr. Devoto
These are the most efficient drugs to achieve a decrease of blood lipids. Decrease of total cholesterol, and plasmatic LDL reached with inhibitors of HMG-CoA reductase or statins, is doses dependent, being able to achieve decreases of almost a 50%, independent of basal values of cholesterol at the beginning of treatment. Although the state of equilibrium or steady state
is achieved at the fourth or fifth mean life, decrease of lipids is reached around the sixth week, then modifications of the doses should be done each 6 weeks, and not prematurely. This period of lactation to reach the pharmacological effect, is due to the
necessary time to produce the "up regulation" of the LDL receptors (see mechanism of action). About efficacy on the decrease of LDL, the most efficient drug is atorvastatin (60%), followed by simvastatin. Lovastatin and pravastatin present a similar efficacy, fluvastatin being the less active one.These differences can be observed comparing doses-response curves of the different drugs (see attached graphic). On triglycerides, decrease is around a 10 to a 29%, atorvastatin being the most efficient drug while increase in HDL fraction is modest for all this group of drugs in around a 10%. They can be associated to biliary acid sequestrator, achieving decreases of cholesterol above a 55%. In Table I pharmacokinetic and pharmacodynamicproperties of some statins are compared. About adverse effects, there are some differences among drugs. If a patient has adverse central effects as insomnia a drug must be prescribed, that do not pierce the hematoencephalic barrier.
Hepatotoxicity occurs in a 1% of treated patients, and myopathies are very rare with these drugs. Both adverse effects can be observed with more frequency with drugs that are metabolized by the CYP-450. Frequency of muscle disorders rise when statins are associated (mostly with high doses) and fibrates in old patients and with renal insufficiency. Other differences are
due to the possible interactions with other drugs that are metabolized by the same metabolic path, or that are inductors (barbiturates for the CYP-450 3A4) and/or inhibitors of it (cimetidine for the CYP-450 2C9). About this, is necessary to bare in mind the metabolic path for different statins in poly-medicated patients. They are used both for primary prevention (in those patients that did not present previous ischemic pathology) depending on the presence or absence of cardiovascular risk factors, and values of cholesterol LDL, and secondary prevention (in patients that have presented ischemic disorders, such as myocardial infarction, for example). In the attached Table II, the thresholds are described, for initiation of treatment on the base of cholesterol values, cardiovascular risk factors, and presence of cardiovascular disease.
Bibliography
Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA 1993;269:3015-23.
Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999;341:498-511.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

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#22 De: Edgardo Schapacnik <edgardo@schapachnik.com.ar>
Enviado: Sabado 30 de Octubre de 1999 10:58
Asunto: Acidos grasos trans/Trans fatty acids
Estimados amigos:
Creo que pudiera ser de mucho interes para el Foro, dado su impacto epidemiologico ya que tiene que ver con lo que comemos todos los dias, si el Dr. Tavella pudiera comentar acerca de las investigaciones de su grupo sobre el rol de los acidos grasos trans en la aterogenesis, y la presencia de los mismos en los inocentes alimentos que compramos cuando vamos al supermercado.
Desde ya, agradecido.

Dear friends:
think that it could be very interesting for the Forum, given its epidemiological impact, and since it is related to what we eat every day, if Dr. Tavella could comment on the research by his group on the role of trans fatty acids in atherogenesis, and the presence of them in the innocent food that we buy when we go to the supermarket.
Thank you very much,
Edgardo Schapachnik

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#23 De: Carlos Cuneo <carloscuneo@arnet.com.ar>
Date: Lunes 1 de Noviembre de 1999 19:01
Asunto: Estatinas/Statins
Estimados colegas:
La tematica abordada por el Dr Schapacnik es muy interesante, y me lleva a acercarles algunas reflexiones.
Dice el Dr. Schapacnik :
>"En prevencion secundaria, el estudio CARE, con pravastatina, mostro que por debajo de 125 mg/dl en los niveles de LDL-C, no se obtenian >beneficios en cuanto a lograr una disminucion del riesgo relativo. En ese sentido, la curva de descenso del riesgo, a niveles mas bajos de >LDL, adoptaba el modelo "con umbral", de Grundy. Esto es: bajar el LDL por debajo de 125 mg/dl (umbral) no pruduciria mejorias en el >pronostico. "
Vale la pena aclarar que los pacientes del CARE que no recibieron beneficios eran los que ANTES del tratamiento tenian menos de 125 mg/dl de C-LDL, y no los que durante el tratamiento bajaron sus niveles por debajo de esa cifra. De hecho, el nivel promedio C-LDL "on-treatment" del CARE fue de 98 mg/dl.!! mostrando beneficios superiores al 30 % en los pacientes que teniendo mas de 150 mg/dl de C-LDL pre-treatment alcanzaron esa cifra promedio "on treatment".
Dice el Dr. Schapacnik
>"Subestudios del 4S, en cambio, mostraban un comportamiento "curvilineo" de la curva de descenso del riesgo similar a la obtenida en el >estudio MRFIT, que invitan quizas a ser mas agresivos y pretender descensos mas marcados en las cifras del LDL-C."
Respecto del 4-S, el analisis de los investigadores del 4-S publicado despues, en donde postulan (no demuestran) que los pacientes del 4-S se hubieran beneficiado con mas descenso del C-LDL, no se ha demostrado en el terreno. Los pacientes del 4-S, que tenian C-LDL muy elevado (mas de 180 mg/dl) pre-treatment, bajaron en promedio el C-LDL un 35 %. Si se hace una division en cuartilos de los pacientes del 4-S, se ve que no se produjo mayor beneficio entre los que tenian menos de 165 mg/dl de LDL antes del tratamiento y los que tenian mas de 205 mg/dl antes del tratamiento.
Dice del Dr. Schapacnik
>La pregunta entonces es, hasta que limites debe llegar el clinico en sus intentos de alcanzar las metas recomendadas por el NCEP ATP II 1? >Cuales dosis maximas alcanzar, medidas estas dosis en terminos de costo-beneficio? Hasta cuando tratar a los pacientes? Como se aplican >las evidencias de los grandes trials en los pacientes concretos de la practica cotidiana, a veces bastante diferentes de los pacientes >seleccionados que entran en los estudios randomizados? "
Muchos de estos puntos y otros mas, fueron discutidos ampliamente por los expertos de la FAC, quienes en el mes de Marzo'99, reunidos en Salta por el Comite de Prevencion de FAC, publicaron en Mayo'99 el Resumen de Recomendaciones para el Manejo de la Enfermedad Cardiovascular Aterosclerotica. Estas mismas se acaban de publicar en la Revista de   la FAC, a la cual tambien se puede acceder "on line", y seran completadas por los Fundamentos de las Recomendaciones, en el ultimo numero de la Revista a aparecer a fines de Noviembre de 1999. En ellas se recomienda clasificar a los pacientes en nivel de Prevencion Primaria, Prevencion Primaria de alto riesgo, y Prevencion Secundaria. Los expertos estuvieron de acuerdo en fijar metas de tratamiento comunes a los dos ultimos grupos, recomendando tratar con medios no-farmacologicos y farmacologicos a estos pacientes con dislipidemia, buscando lograr C-LDL iguales o menores de 99 mg/dl.
Otro punto: Tener en cuenta los subestudios del Post-CABG, en los que pacientes con menos de 80 mg/dl de C-LDL on treatment, tuvieron menos del 5 % de oclusiones de puentes coronarios, siendo que otros pacientes, que por diferentes causas tuvieron mas de 155 mg/dl de LDL on treatment, ocluyeron sus puentes en mas del 50 %. Y la evidencia del AVERT. Los pacientes en la rama tratamiento agresivo, con LDL promedio 77 mg/dl on-treatment, tuvieron menos eventos que los del grupo "habitual" que llevaron el LDL a 119 mg/dl en promedio. (aunque aqui tendriamos que calcular las reoclusiones agudas, que no fueron informadas en la publicacion original !!) A corto plazo (unos anios mas). Hallaremos resultados de varios estudios que se estan llevando a cabo, algunos averiguando especificamente este punto: A cuando hay que bajar el C-LDL para prevenir la mayor cantidad de eventos ?.
Muy cordialmente.
Carlos Cuneo

Dear colleagues:
The subject approached by Dr. Schapachnik is very interesting, and it leads me to communicate you some reflections.
Dr. Schapachnik said:
>"In secondary prevention, the CARE study with pravastatin, showed that under 125mg/dl in levels of LDL-C, benefits were not obtained >regarding a decrease in relative risk. In that sense, the curve of risk decrease, at lower levels of LDL, adopted the model "with threshold", by >Grundy.This is: lowering LDL under 125mg/dl (threshold) would not produce improvement in prognosis."
It is worth to make clear that the patients from CARE that did not receive benefits were those that BEFORE the treatment had less than 125mg/dl of C-LDL, and not those that during treatment lowered their levels under that figure. In fact, the mean C-LDL level "on treatment" of CARE was 98mg/dl!!, showing benefits above a 30% in the patients that having more than 150mg/dl of C-LDL pre-treatment, reached that mean figure "on treatment".
Dr. Schapachnik says:
>" Sub-studies of 4S, on the other hand, showed a "curvilinear" behavior of the curve of decrease of risk similar to the one obtained by the >MRFIT study, that maybe invite to be more aggressive, and to expect more marked decreases in the figures of   LDL-C."
About 4-S, the analysis by 4-S researchers that was published afterwards, where they postulate (though not prove) that the 4-S patients would have benefited from more decrease of C-LDL, has not been proven in the field. The 4-S patients, that had very high C-LDL (more than 180mg/dl) pre-treatment, lowered C-LDL in an average 35%. If a division is made of the 4-S  patients in quartiles, it is observed that a greater benefit was not produced among those who had less than 165mg/dl of LDL before the treatment, and those who had more than 205mg/dl before the treatment.
Dr. Schapachnik says:
>"The question then is, up to what point the clinician must go in his/her attempts to reach the recommended goals for NCEP ATP II 1? What >maximal doses should be reached, these doses measured in cost-benefit terms? Until when do we treat patients? How the evidence of great >trials is applied in concrete patients in daily practice, sometimes quite different from the selected patients that enter randomized studies?"
Many of these matters and some others, were widely discussed by the FAC (Federacion Argentina de Cardiologia-Argentine Federation of Cardiology) experts, who on March, 1999, gathered in Salta for the FAC Prevention Committee, and published in May 1999 the Summary of Recommendations for Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. These have just been published in the Journal of the FAC, which can also be accessed on line, and will be completed by the Foundations of the Recommendations, in the last issue of the Journal, that will be released by the end of November, 1999. In them, it is recommended to classify the patients in the levels: Primary Prevention, Primary Prevention of High Risk, and Secondary Prevention. The experts agreed in setting common goals for treatment for the last two groups, advising to treat these patients with dyslipidemia with non-pharmacological and pharmacological means, trying to achieve C-LDL, equal or lower than 99mg/dl. Other item: to take into account sub-studies of Post-CABG, in which patients with less than 80mg/dl of C-LDL on treatment, had less than 5% of occlusions in coronary bypasses, while other patients, that for different causes had more than 155mg/dl of LDL on treatment, occluded their bypasses in more than a 50%. And evidence of AVERT. The patients in the aggressive treatment group, with a mean LDL of 77mg/dl on treatment, had less events than the "habitual" group that raised LDL to 119mg/dl in average (although here we should estimate severe reoccclusions, that were not informed in the original publication!!). In a short term (some more years), we will find results of several studies that are being carried out, some attempting to find out specifically this item: how much do we have to lower the C-LDL to prevent the greatest amount of events?
Cordially,
Carlos Cuneo

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#24 De: Marcelo Tavella <mtavella@netverk.com.ar>
Enviado: Lunes 1 de Noviembre de 1999 21:23
Asunto: Acidos grasos trans/Trans fatty acids
Las grasas que comemos......
Isómeros Trans de Ácidos Grasos.
Los ácidos grasos insaturados mayoritariamente poseen configuración cis. Sin embargo la industria alimentaria merced al proceso de hidrogenación y los rumiantes, por procesos bacterianos, generan ácidos grasos trans. Basado en información de estudios experimentales como clínicos, a mediados de la década de los ´80 se concluía que éstos ácidos probablemente fueran
comparables a sus isómeros cis, y que serían una buena alternativa para el reemplazo de los ácidos saturados en la producción de alimentos grasos. Sin embargo, desde el inicio de los años ´90 varios estudios controlados han sido publicados, los cuales han indicado que los ácidos grasos trans poseen efectos adversos sobre las lipoproteínas plasmáticas, causando incremento de
LDL y descenso de HDL. Ha sido también sugerido que el desarrollo fetal y el crecimiento postnatal puede ser retardado debido al pasaje de ácidos trans a través de la placenta. Si bien existe un gran número de trabajos científicos sobre su  efecto sobre el metabolismo, que indicarían una interferencia con la síntesis de eicosanoides por un lado y un comportamiento semejante al de los ácidos saturados, incrementando la colesterolemia, por el otro, aún existe controversia a la hora de consensuar.
Las principales fuentes de ácidos grasos trans son aquellos alimentos manufacturados con aceite vegetales hidrogenados (margarina, galletitas, etc.) En un trabajo realizado en nuestros laboratorios recientemente, hemos observado que en todas las muestras de margarinas, galletitas, pan lactal y parte de los productos de copetín, se hallaron ácidos grasos trans (además del habitual contenido de  ácidos grasos saturados). No fueron hallados en los aceites vegetales procesados (girasol, maíz y canola) ni en los productos de ellos derivados, como las mayonesas. Estos resultados coinciden con las etiquetas que admiten el uso de aceite vegetal hidrogenado en la fabricación de los cuatro primeros grupos de productos. Algunos de los productos estaban rotulados como con “bajo colesterol” o alegaban contener granos enteros o ser “livianos” (“light”) (indicando contener menos grasa que el producto normal o tradicional de la misma marca).
El contenido de grasa total, expresado entre paréntesis ( ), y los niveles de ácido elaídico (principal ácido graso trans detectado -18:1 n-9 trans-) en los cuatro grupos de alimentos fueron los siguientes: margarinas (50-80%) 18,2-32,6%; galletitas (2,0-18,5%) 2.9-29,0%; pan lactal (1,5-3,4%) 1,7-27,7%; productos de copetín (34-39%) ND-10,6% A los altos niveles de ácido elaídico observados en la mayoría de los alimentos estudiados,   debemos considerar también el importante
porcentaje de ácidos grasos saturados.
Saludos
Dr. Marcelo Tavella - Director del PROPIA    E-Mail: mtavella@netverk.com.ar  Website: http://webs.pccp.com.ar/propia

The fat that we eat....
Trans Isomer of Fatty Acids
Most of unsaturated fatty acids have a cis configuration. However, food industry, thanks to the process of hydrogenation, and ruminants, by bacterial processes, generate trans fatty acids. Based in information from both experimental and clinical studies, by mid 80s, it was concluded that these acids were probably comparable to their cis isomers, and that they would be a good
alternative for replacing saturated acids in production of fatty food. However, since the beginning of the 90s, several controlled studies have been published, that have indicated that  trans fatty acids have adverse effects on plasmatic lipoproteins, causing an increase of LDL,and decrease of HDL. It has been also suggested that fetal development and postnatal growth can be delayed due to the passage of trans acids through the placenta. Although there is a great number of scientific works about their effect on metabolism, that would indicate an interference with the synthesis of eicosanoids on the one hand, and a similar behavior to saturated acids, increasing cholesterolemia, but on the other hand, there is still controversy at the time of reaching a consensus.The main sources of trans fatty acids are those foods manufactured with vegetable hydrogenated oils (margarine, cookies, etc.) In a work carried out recently in our labs, we have observed that in all samples of margarine, cookies, tin loaves, and some aperitifs, trans fatty acids were found (besides the usual contents of saturated fatty acids). They were found neither in processed vegetable oils (sunflower, corn, etc.) nor in the products derived from them, like mayonnaise. These results coincide with the labels that admit use of hydrogenated vegetable oil in manufacturing the first four group of products. Some of the products were labeled as "low cholesterol", or claim to have whole grains or to be "light" (indicating that they contain less fat than the normal or traditional product by the same trademark).
The total content of fat, expressed between brackets ( ), and the levels of elaidic acid (main trans fatty acid detected -18:1 n-9 trans-) in the four groups of food were the following: margarine (50-80%) 18.2-32.6%; cookies (2.0-18.5%) 2.9-29.0%; tin loaf (1.5-3.4%) 1.7-27.7%; aperitifs (34-39%) ND-10.6%. To the high levels of elaidic acid observed in most of the studied foods, we should also consider the important percentage of saturated fatty acids.
Greetings,
Dr. Marcelo Tavella -  Director del PROPIA   E-Mail: mtavella@netverk.com.ar   Website: http://webs.pccp.com.ar/propia

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#25 De: Alberto Lorenzatti <alorenzatti@powernet.com.ar>
Enviado:  Noviembre de 1999
Asunto: Estatinas/Statins
Estimados colegas:
Quiero agregar algunos comentarios a las reflexiones del Dr. Schapacnik  y del Dr. Cuneo.
Cuanto o hasta cuanto bajar el colesterol sigue siendo tema de debate. Los resultados de estudios que muestran beneficios bajando el LDL a niveles inferiores de los propuestos por las "guidelines" (ej.: Post-CABG  - AVERT) son muy promisorios.  La extrapolacion de dicho planteo podria llevarnos a considerar terapias cada vez mas agresivas, a objetivos de LDL cada vez mas bajos y a tratar pacientes con colesterol cada vez mas y mas "normal"? Grundy (Cirrculation 1998;97:1436-1439) teoriza la relacion nivel de colesterol-riesgo relativo en tres modelos: con "umbral o gatillado" (por debajo de cierto nivel no habria mas beneficio), "linear" (a mayor descenso mas beneficio) y "curvilineo" (a medida que se alcanzan niveles mas bajos el beneficio disminuye). Cada uno de estos modelos han sido de algun modo verificados en diferentes estudios. En un artículo titulado "Reduccion de Colesterol y Beneficio Clinico. Hay limites a nuestras espectativas?" (Arterioescler Thromb Vasc Biol 1997;17:3527-3533) los autores presentan un metaanalisis  de 16 estudios (7 Prev Prim y 9 Prev Sec -incluyen WOS, 4S, CARE entre otros) Los resultados se corresponden con el modelo "curvilineo", es decir una especie de disminución del retorno (lease beneficio) a medida que se alcanzan niveles mas bajos y lo ejemplifican del siguiente modo: en estudios de Prev. Secund. una reduccion del 10% para un Colesterol Total (CT) de 300mg/dl predijo una reduccion de eventos coronarios mayores del 21% mientras que partiendo desde el nivel de 200mg/dl la reduccion del riesgo era del 14%. Similarmente en Prev. Primaria  10% de reduccion desde los 300mg/dl de CT predijo una reduccion del 18% y en el nivel de 200mg/dl, 10% de descenso, disminuyo 10% los eventos. Dicho articulo hace tambien referencia a la clasica regla del 2 X 1 (2% de reduccion del riesgo por c/ 1% de disminucion del CT) que tiende a incrementarse desde 1.3% (cuartilo inferior de  CT) hasta 2.6% (para el cuartilo mas alto de la media de CT). A la luz de estos fundamentos deberiamos conformarnos con metas de tratamiento mas modestas? Por el contrario, una vez mas, datos de estudios recientes son entusiasmantes: en el Post-CABG se observo que bajando el LDL a aprox. 93 mg/dl hubo alrededor de un 50% menos desarrollo de nuevas lesiones respecto de aquellos que
habian alcanzado aprox. 132 mg/dl (recordemos que dichas nuevas lesiones parecieran ser el mas potente predictor de recurrencia de eventos  -Jhon La Rosa, Progress In Cardiovascular Diseases, 1998;41:137-150-).
El debate sigue abierto. Por ahora (y mientras esperamos los resultados de estudios en marcha) mas racional y adecuado resulta aceptar y adoptar las guias de tratamiento que plantean objetivos tanto para pacientes sin enfermedad coronaria en bajo o alto riesgo como para aquellos con coronariopatia establecida.
Saludos a todos.

Dear colleagues:
I want to add some commentaries to the reflections by Dr. Schapachnik and Dr. Cuneo.
How much,or up to what point do we have to lower cholesterol keeps on being a topic for controversy. The results from studies that show benefits lowering LDL to levels under those proposed by the guidelines (e.g.: Post-CABG-AVERT) are very promising. Could extrapolation of such approach, lead us to consider increasingly more aggressive therapies, goals of LDL increasingly lower,  and to treat patients with cholesterol increasingly more and more "normal"? Grundy (Circulation 1998; 97:1436-1439) theorizes about the ratio, cholesterol level-relative risk in three models: with "threshold or triggering" (under a  certain level there would be no more benefits), "linear" (to a greater decrease, more benefits), and "curvilinear" (as lower levels are reached, the benefits decrease). Each one of these models have been somehow verified in different studies.
In an article titled "Reduction of Cholesterol and Clinical Benefits. Are There Limits for Our Expectations?" (Arterioescler Thromb Vasc Biol 1997;17:3527-3533) the authors present a meta-analysis of 16 studies (7 Primary Prevention and 9 Secondary Prevention -include WOS, 4S, CARE among others). The results that match the "curvilinear" model, that is to say a kind of decrease in benefits as lower levels are reached, and are exemplified thus: in studies of Secondary Prevention, a reduction of a 10% for Total Cholesterol (TC) of 300mg/dl predicted a reduction of major coronary events of a 21%, while starting from a level of 200mg/dl, reduction of risk was 14%. Similarly, in Primary Prevention, a 10% in reduction from 300mg/dl of TC predicted a reduction of an 18%, and in the level of 200mg/dl, 10% of decrease, diminished 10% in events.
This article, also refers to the classical rule of 2 x 1 (2% in reduction of risk by each 1% in decrease of TC) that tends to increase from 1.3% (inferior quartile of TC) up to 2.6% (for the highest quartile of the mean TC). In the light of these foundations, should we be satisfied with more modest treatment goals? On the contrary, once again, data from recent studies are exciting: in the Post-CABG it was observed that by lowering the LDL to approx. 93mg/dl, there was around a 50% less development of new lesions compared to those that had reached approx. 132mg/dl (let's remember that such new lesions seem to be the most potent predictor of recurrence of events -John La Rosa, Progress in Cardiovascular Diseases, 1998; 41:137-150).
The debate is still open. By now (and while we wait for results from studies being performed), it results more rational and appropriate to accept and adopt the treatment guidelines that pose goals both for patients without coronary disease in low and high risk, as for those with established coronary disease.
Greetings,
Alberto Lorenzatti

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#26 De: Edgardo Schapachnik <edgardo@schapachnik.com.ar>
Enviado:Domingo 7 de Noviembre de 1999 13:20
Asunto: Las estatinas en la prevencion primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerotica. Hechos y controversias/Statins in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
Estimados colegas:
Me gustaria preguntar a los Dres Serra y Devoto, cuales atributos farmacocineticos y farmacodinamicos hacen mas poderosa como hipolipemiante a la atorvastatina en relacion a sus congeneres. Me gustaria preguntarles tambien si en pacientes diabeticos y dislipemicos hay alguna fundamentacion farmacologica para escoger entre alguna de las estatinas conocidas.
Cordialmente, Edgardo Schapachnik

Dear colleagues:
I would like to ask Dr. Serra and Dr. Devoto, which pharmacokinetic and pharmacodynamic attributes make atorvastatin more powerful as lipid lowering drug, compared to its kind. I would like to ask them as well, if in diabetic and dyslipidemic patients, is there some pharmacological foundation to choose among the statins that are known.
Cordially, Edgardo Schapachnik

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#27 De: Josefina Zaragoza <zaragoza@ibm.net>
Enviado: Miercoles 10 de Noviembre de 1999 11:20
Asunto: Las estatinas en la prevencion primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerotica. Hechos y controversias/Statins in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
La Dra Zaragoza de Mexico envia esta pregunta:
En la mujer postmenopausica con hiperlipidemia y angina, el empleo de estatinas podria substituir el uso de terapia hormonal de reemplazo en paciente con contraindicacion de hormonales?
Gracias.

In postmenopausal women with hyperlipemia and angina, use of statins could substitute use of hormone therapy of replacement in a patient with contraindication of hormones?
Thank you,
Josefina Zaragoza
Mexico

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#28 De: Florencio Garofalo <fgaro@satlink.com>
Enviado: Domingo 7 de Noviembre de 1999
Asunto: Estatinas (primera parte)/Statins (part one)
Respuesta del Dr. Serra a la pregunta del Dr. Schapachnik.
En respuesta a las formulaciones del Dr. Schapachnik contesto que los distintos estudios clínicos (4S, WOSCOPS, CARE, etc.) y que Uds. como especialistas están más interiorizados acerca de las conductas clínicas que de ellos derivan, han mostrado tolerabilidad a largo plazo y efectividad comprobada que hacen de las estatinas los fármacos de elección en el
hipercolestolemia. Como la atorvastaina fue la última en ser introducida para el uso, la experiencia disponible es más limitada, lo que no es obice para tenerla como "objeto de cuidado"; muy por el contrario varias pruebas apuntan a considerarla como la de primera elección frente a las demás estatinas. Veamos:
1) Las estatinas, en lo concerniente a la reducción del colesterol total, son equiefectivas; el comportamiento es dosis dependiente (ver la figura 2 de mi primer mail) por lo que cualquier diferencia observada entre cada una de ellas es cuestión de potencia (p ej., 10 mg de atorvastina produce el mismo descenso de colesterol total y de LDL-colesterol que 20 mg de simvastatina). Sin embargo, en lo referente a la reducción de triglicéridos totales y de Apo B circulantes, la atorvastatina es más eficaz (reduce significativamente sus valores plasmáticos respecto de las demás estatinas aún usando dosis mayores de las últimas).
Fin de la primera parte

I answer Dr. Schapachnik statements by telling him that the different clinical studies (4S, WOSCOPS, CARE, etc.) and that you, as specialists, know more about clinical management that derive from them, have displayed tolerance in long term, and proven effectiveness that make statins, the drugs of choice in hypercholesterolemia. As atorvastatin was the last to be  introduced for use, the available experience is more limited, which is no reason to consider it as an "object to be careful with", on the contrary, several tests aim to regard it as the first choice between all statins. Let's see:
1) Statins, regarding reduction of total cholesterol, are equally effective, behavior is dependent on doses (see fig. 2 in my first message), therefore any difference observed between each one of them, is a question of potency (e.g.: 10mg of atorvastatin
produce the same decrease of total cholesterol, and LDL-cholesterol than 20mg of simvastatin). However, regarding reduction of total triglycerides, and circulating Apo B, atorvastatin is more efficient (reduces significantly its plasmatic values compared to the rest of statins, even using greater doses of the latter).
End of part one.
Dr. Serra

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#29 De: Florencio Garofalo <fgaro@satlink.com>
Enviado: Domingo 7 de Noviembre de 1999
Asunto: Estatinas(2da. parte)/Statins (2nd. part)
Continuación del mensaje del Dr. Serra:
2) Las estatinas suelen asociarse con resinas y mal combinarse con fibratos (ver interacciones) para obtener potenciación de efectos en las hipercolesterolemias severas no controladas tipo IIa, o acompañadas de hipertrigliceridemias tipo IIb (aunque debemos considerar que los triglicéridos no es un factor de riesgo evidente en la enfermedad cardiovascular como el colesterol). La atorvastatina al ser más potente y tener efectos superiores sobre los triglicéridos permite evitar tales asociaciones, ello redunda en una mejor compliance (sobre todo para los pacientes que deben tomar resinas) y en una menor frecuencia de efectos adversos.
3) Los efectos de las estatinas sobre el fibrinógeno circulante son controvertidos, según los ensayos clínicos este se  eincrementa, desciende o no se modifica por acción de estas drogas, por lo que es dificil sacar conclusiones al respecto o decir cuál estatina es mejor; más considerando que el fibrinógeno es un factor de riesgo cardiovascular independiente.
La explicación del comportamiento diferencial de la atorvastatina es farmacodinámica y farmacocinética: En lo concerniente a la farmacodinamia, la atorvastatina reduce los valores de Apo-B, lo que indica una menor proporción de VLDL circulantes (menor cantidad de triglicéridos) con menor conversión a LDL; asimismo se postula que ello repercutiría en un menor tamaño de las LDL (¿mayor clearance de estas?). Esto explica porqué es más efectiva que las demás para reducir triglicéridos.
Fin 2da.. parte

Continuation of the message by Dr. Serra:
2) Statins are usually associated to resins and wrongly combined to fibrates (see interactions) to obtain heightening of effects in
non controlled severe hypercholesterolemias, type IIa, or accompanied by hypertriglyceridemias type IIb (although we must take into account that triglycerides are not an evident risk factor in cardiovascular disease like cholesterol). Atorvastatin, by being more potent, and having superior effects on triglycerides allows to prevent such associations, this resulting in a better compliance (above all for patients that have to receive resins) and in a lower occurrence of adverse effects.
3) Effects of statins on the circulating fibrinogen are controversial; according to clinical trials this increases, decreases or is not modified due to the action of these drugs, therefore being difficult to draw conclusions about it, or to tell which statin is better; even more considering that the fibrinogen is an independent cardiovascular risk factor.
The explanation of differential behavior of atorvastatin is pharmacodynamics and pharmacokynetics: Regarding pharmacodynamics, atorvastatin reduces Apo-B values, which indicates a lower proportion of circulating VLDL (less amount
of triglycerides) with less conversion to LDL; likewise, it is proposed that this would result in a lower size of LDL (greater clearance of these?). This explains why is more effective than the rest to reduce triglycerides.
End of 2nd part.

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#30 De: Florencio Garofalo <fgaro@satlink.com>
Enviado: Domingo 7 de Noviembre de 1999
Asunto: Estatinas (3ra. y ultima parte)/Estatines (third and last part)
Continuacion del mensaje del Dr. Serra:
En lo concerniente a la farmacocinética, el mayor tiempo residencia media de la atorvastatina frente a las demás (tiempo que la droga permanece en el organismo con concentraciones plasmáticas efectivas), la mayor vida media o la actividad de sus metabolitos, explicarían la mayor potencia observada.
En suma, los datos apuntan a considerar a la atorvastina como la mejor droga del grupo por ser más potente en la reducción de colesterol total y de LDL-colesterol, por ser más efectiva en la reducción de los trigliceridos y por poder ser usada como único fármaco para obtener los mismos efectos que requieren el uso de asociaciones peligrosas.
En los pacientes diabéticos dislipémicos no hay preferencias por usar alguna estatina en particular. Sin embargo, por lo comentado la atorvastatina podría ser la mejor opción ya que en los diabéticos se observan hipertrigliceridemias importantes. El único comentario (si se quiere, recomendación) que quiero hacer a la audiencia es sobre las posibles interacciones. Si el diabético recibe insulina o metformina (que casualmente también mejora el perfil lipídico y reduce la obesidad en estos pacientes) no hay inconvenientes en que reciba una estatina. Si recibe sulfonilureas debe extremarse el cuidado y ajustar apropiadamente la dosis del hipoglucemiante porque las estatinas pueden desplazarlo de su unión proteica y dar hipoglucemia. Finalmente, si recibe troglitazone u otro fármaco del grupo no debe recibir estatinas (considerar cual debe sacarse del esquema
terapéutico) conjuntamente pues se incrementa el riesgo de hepatotoxicidad.
Fin de la 3o. y ultima parte
Gracias.

Continuation of the message by Dr. Serra:
Regarding pharmacokynetics, the larger time of mean residence of atorvastatin compared to the rest (time that the drug remains in the organism with effective plasmatic concentrations), the larger mean life, or the activity of its metabolites, would explain the
greater potency observed.
Summarizing, data aim to consider atorvastatin as the best drug of the group, due to being more potent in reduction of total
cholesterol, and LDL-cholesterol, due to being more effective in reduction of triglycerides, and due to the possibility of using it
as the only drug to obtain the same effects, instead of obtaining them by use of dangerous associations.
In diabetic, dyslipemic patients there are no preferences to use a particular statin. However, considering what has beencommented, atorvastatin could be the best choice, since in diabetic patients important hypertriglyceridemias are observed. The only commentary (recommendation if you wish) that I want to make to the audience, is about the possible interactions. If the diabetic patient receives insulin or metformine (that casually also improves the lipid profile, and reduces obesity in these patients) there is no problem in him/her receiving a statin. If s/he receives sulfonylureas, carefulness must be maximized, and properly adjust the doses of 1 glycemia lowering agent because statins can displace it from its
proteic union and cause hypoglycemia.
Finally, if s/he receives troglitazone or other drug from the group, s/he must not receive statins along with it (consider which one must be removed from the therapeutic schema) because risk of hepatotoxicity is increased.
End of third and last part.
Thanks,
Dr. Serra

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Update
Ene/27/2000