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#42 De:  Beatriz Champagne <beatrizc@ix.netcom.com>
Enviado: Domingo 21de Noviembre de 1999 20:15
Asunto: Question for Dr. Eduardo Bianco/Estimado Dr. Eduardo Bianco:
Dear Dr. Eduardo Bianco:
There is much evidence showing that physicians and other health professionals do little to support their patients who smoke quit.  The work
you are doing in Uruguay is very promising.  I am interested in learning more about how smoking cessation programs are organized in Uruguay and if you have any estimates of how effective they are, i.e., numbers of health professionals that have been trained to help their patients who smoke quit smoking, numbers of smokers counseled, any outcome measures.  Also,  I'd be interested in having your opinion regarding what factors have helped or hurt these programs in Uruguay.
Many thanks.

Hay muchas evidencias que demuestran que los medicos y otros profesionales de la salud hacen poco para darle apoyo a sus pacientes que dejan de fumar. El trabajo que estan haciendo en Uruguay es muy prometedor. Me interesa saber mas acerca de la manera en que estan organizados los programas para dejar de fumar en Uruguay, y si han realizado algun calculo aproximado de su efectividad, es decir, cantidad de profesionales de la salud que han sido entrenados para ayudar a que sus pacientes que fuman, dejen de fumar, cantidad de fumadores asesorados, cualquier medicion de los resultados. Tambien, me interesaria conocer su opinion respecto de que factores han ayudado o perjudicado estos programas en Uruguay.
Muchas gracias,
Dr. Beatriz M. Champagne, Ph.D.
InterAmerican Heart Foundation
7272 Greenville Ave.
Dallas, TX   75231-4596
Home office phone:  1 972 562 3806
Phone:  1 214 706 1218
Fax:  1 972 562 3807 or 1 214 373 0268
e-mail:  beatrizc@ix.netcom.com

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#43 De:  Florencio Garofalo <fgaro@satlink.com>
Enviado: Martes 23 de Noviembre de 1999 20:20
Asunto: Las estatinas en la prevencion primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerotica. Hechos y controversias/Statins in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
La Dra.Ginestar, envio esta pregunta al Foro de Farmacologia.- Dado el tema que enfoca, se trasncribe en la lista epi-pcvc esperando comentarios a la misma
A propósito del tema, la gran controversia actual del mismo es, si es o no ético, que utilicemos estatinas en forma crónica en prevención secundaria, y el decir crónica que implicaría a su vez, de por vida o tal vez solamente alrededor de los cinco años post-evento coronario?. Actualmente los estudios internacionales nos hablan de dos años como mínimo de tratamiento, a partir de este tiempo recien se observarian los beneficios del tratamiento de las estatinas en el endotelio dañado. Suponiendo que nuestro paciente se encuentre en buen estado general, ya no fume, lípidos controlados (según valores de prevención secundaria), no tenga vida sedentaria y a nivel cardíaco, su lesión coronaria está estabilizada y, por supuesto la misma no dejó un corazòn insuficiente, no presenta secundarismos con estatinas y tiene en su haber tres años de tratamiento con las mismas. ¿Debe continuar con ellas y si es así, de por vida?.
Agradecería a mis distinguidos colegas su opinión al respecto .
Salúdolos atte.

I would like to be included in this important discussion forum, for this purpose I already sent the corresponding e-mail message. About the topic, the great current controversy of it is, whether it is ethical or not for us to use statins chronically in secondary prevention, and by chronically, does it mean in turn, for life or maybe just around five years post-coronary event? Currently, the international studies tells us of two years of treatment at least, only after this period of time the benefits of the statins treatment in the damaged endothelium would be observed. Supposing that our patient is in a general good state, no longer smokes, controlled lipids (according to values of secondary prevention), does not lead a sedentary life, and at cardiac level, his/her coronary lesion is stabilized, that of course, did not leave a heart failure, does not present secondary effects with statins, and in his history he underwent three years of treatment with them. Does s/he must go on with them, and if so, for life?
I would like to thank my distinguished colleagues for their opinion about it.
Sincerely yours,
Dra.: Susana Ginestar    E-mail: burgy@arnet.com.ar
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#44 De: Alberto Lorenzatti  <alorenzatti@powernet.com.ar>
Enviado: Lunes 22 de Noviembre de 1999 23:31
Asunto: Homocisteina/Homocysteine
Estimados amigos:
Quisiera hacer algunos comentarios acerca de las preguntas del Dr Garofalo sobre Homocisteina.
El interes por el estudio y dosaje de la HOMOCISTEINA (Hci) surge a partir de la descripcion (Carson y Neil, 1962) de un infrecuente defecto homocigota del metabolismo de dicho aminoacido que se acompania de homocisteinuria y elevacion de entre 50 a 100 veces de su nivel normal en sangre. La aterotrombosis precoz  y recurrente en arterias coronarias, cerebrales y perifericas como asi tambien trombosis venosa observadas en estos pacientes sugirieron que la Hci podria ser directamente responsable de esas lesiones vasculares. Muchos investigadores han relacionado leves a moderados aumentos de los niveles de Hci en sangre con un incremento  del riesgo vascular. Actualmente, observaciones realizadas en mas de un centenar de estudios clinicos y epidemiologicos apoyan esta hipotesis. Si bien no hay datos acerca de que porcentaje de coronarios jovenes presentan niveles aumentados de Hci, se sabe que esto sucederia en al menos 20 a 30% de los pacientes vasculares.  Uno de los defectos mas comunes seria la presencia de una variedad "termolabil" de Metilene-tetra-hidrofolatoreductasa (MTHFR) una de las enzimas que actuan en el metabolismo de la Hci -este defecto estaria presente en aproximadamente el 10% de los individuos de raza caucasica-.
Los niveles de Hci no solo se hallan influenciados por factores geneticos sino tambien ambientales (especialmente dietarios).  Acido folico, vits B6 y B12 actuan esencialmente como co-factores permitiendo el normal metabolismo de la Hci.
La piedra angular en el tratamiento lo constituye la administracion de acido folico. Por lo general  con  400 ug diarios  se logran resultados en pocas semanas -mas rapidamente si existe deficiencia de folatos-. Si no se alcanzan  los objetivos (10-12umol/L) se puede aumentar a 1mg de ac.folico con el agregado de 25mg de B6  y   500ug de B12.
El dosaje de Hci si se realiza en nuestro pais y el mismo se ha abaratado ultimamente con la introduccion de nuevas tecnicas de inmunoanalisis
(metodo ELISA y FPIA). El costo oscila entre $30 y $60 (datos de Cordoba-Argentina). Hasta ahora no existen suficientes datos para recomendar la medicion de Hci en un screening poblacional.  En pacientes seleccionados -especialmente vasculares jovenes- con historia personal o familiar de enfermedad aterotrombotica debe considerarse y en aquellos individuos con malnutricion, hipotiroidismo, fallo renal, Lupus Eritematoso Sistemico   o uso cronico de Teofilina, Resinas, Ac. Nicotinico o L-dopa deberia incrementarse el consumo de alimentos fortificados con las citadas vitaminas.
En el capitulo referido a Nuevos Factores de Riesgo de las "Guias de Prevencion Cardiovascular" recientemente editadas por la Federacion  Argentina de Cardiologia se puede encontrar informacion complementaria.
Saludos a todos.

Dear friends:
I would like to make some commentaries on the questions asked by Dr. Garofalo about Homocysteine. Interest in the study and dosage of HOMOCYSTEINE (Hcy) arises from the description (Carson and Neil, 1962) of an infrequent homozygote defect of metabolism of the mentioned  amino acid that is accompanied by homocysteinuria, and elevation from 50 to 100 times its normal level on blood. Early and recurring atherothrombosis in coronary, cerebral, and peripheral arteries, and venous thrombosis as well, both observed in these patients, suggested that Hcy could be directly responsible of these vascular lesions. Many researchers have related mild and moderated rises of Hcy levels in blood with an increase in vascular risk. 
Currently, the observationscarried out in more than a hundred clinical and epidemiological studies support this hypothesis. Although there are no data regarding which percentage in young coronary patients presented increased levels of Hcy, it is known that this would happen in at least a 20 to 30% of vascular patients. One of the most common defects would be the presence of a "thermolabile" variety of Metilene-tetra-hydrofolate-reductase (MTHFR), one of the enzymes that operate in the Hcy metabolism -this defect would be present in approximately a 10% of the individuals of Caucasian race-.
The levels of Hcy not only are influenced by genetic factors, but also by environmental ones (especially, diet factors). Folic acid, Vits B6 and B12 operate essentially as co-factors, allowing the normal metabolism of Hcy. The cornerstone in treatment is constituted by administration of folic acid. Generally, with 400ug daily, results are achieved in a few weeks -quicker if there is folates deficiency-. If goals are not achieved (10-12umol/L) folic acid can be increased to 1mg, with the aggregate of 25mg of B6 and 500ug of B12. Dosage of Hcy is certainly carried out in our country, and it has grown cheaper lately with introduction of new techniques of immunoanalysis (method ELISA and FPIA). The cost ranges from $30 to $60 (data from Cordoba-Argentina). Until now, there are not enough data to advice measurement of Hcy in a population screening. In selected patients -especially young vascular ones- with a personal or familiar history of atherthrombosis, it must be considered, and in those with malnutrition, hypothyroidism, renal failure, Systemic Lupus Erythematosus, or chronic use of theophyline, resins, nicotinic  acid, or L-dopa, ingest of food fortified with the mentioned vitamins.
In the chapter regarding New Risk Factors, of the "Guidelines for Cardiovascular Prevention", recently edited by the Federacion Argentina de Cardiologia (Argentine Federation of Cardiology), you can find supplementary information.
Greetings,
Alberto Lorenzatti

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#45 De: Edgardo Schapachnik  <edgardo@schapachnik.com.ar>
Enviado: Martes 23 de Noviembre de 1999 16:11
Asunto: Cuando comenzar?/When do we begin?
Queridos colegas:
En el recientemente celebrado XXIst Congress of The European Society of Cardiology, a fines de agosto de este anio, en el Simposio Tabaco y
Enfermedad Cardiovascular, la Dra. Agneta Hjalmarson del Hospital Universitario de Sahlgrenska, Suecia, senialaba que el momento ideal para iniciar los programas de cesacion de tabaquismo, es durante la propia internacion del paciente.
En un articulo de reciente publicacion en la Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiologia (Julio 1999, Nro 53, pag 51) que proximamente sera publicada en el PCVC, el Dr. Gustavo Alcala, miembro de este Foro, se pregunta: "Nicotina: ¿una droga que deberiamos usar desde la Unidad Coronaria? Tomemos como ejemplo y "a prestamo" el caso del paciente que suscitara  tan encendido debate en el Foro CORONARY de este PCVC: paciente masculino, obeso, fumador importante, diabetico, que sin antecedentes previos de angina debuta con un infarto agudo de cara inferior. Nuestos amigos especialistas en Unidad Coronaria han debatido largamente si indicar tromboliticos o si angioplastia primaria. Han pasado 24 horas. ¿Cuando iniciar tratamiento de cesacion? ¿Solo "consejo intensivo"? ¿Parches o chicle de nicotina? ¿Bupropion? ¿Todas estas medidas?
Cordialmente

Dear colleagues:
In the recently celebrated XXIst Congress of The European Society of Cardiology, by the end of August, this year, in the Tobacco and Cardiovascular Disease Symposium, Dr. Agneta Hjalmarson, from the University Hospital of Sahlgrenska, Sweden, pointed out that the ideal time to begin smoking quit programs, is during patient's admittance.
In an article, recently published in the "Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiologia" (Journal of the Argentine Council of Cardiac Residents) (July 1999, No 53, pg. 51) that will be published soon in the FVCC, Dr. Gustavo Alcala, member of this Forum, wonders: "Nicotine: a drug we should use from Coronary Unit?" Let us take as example, and "loan" the case of the patient that caused such an enthusiastic debate in the CORONARY Forum of this FVCC: male patient, obese, heavy smoker, diabetic, that without previous history of angina, made his debut with an inferior acute infarction. Our friends, specialists in Coronary Unit, have debated long, on whether to indicate thrombolysis or primary angioplasty. Twenty four hours have passed. When do we begin treatment for quitting? Only "intensive advice"? Nicotine patches or chewing gum? Bupropion? All these steps?
Cordially,
Edgardo.

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#46 De: Florencio Garofalo <fgaro@satlink.com >
Enviado: Martes 23 de Noviembre de 1999 1:42 PM
Asunto: The Power of Meta-Analyses Subverted/El poder del Meta-Analisis tergiversado.
Given the importance of the topic, I though it would be of interest to transcribe to the list, a commentary that Dr. Bernard Lown, Honorary Member of the First Virtual Congress of Cardiology, sent to the ProCor list.- It would be very interesting for all of us to know the opinion of the members of the list on this subject.
Dr. Florencio Garofalo Moderador de epi-pcvc
Increasingly meta-analysis shapes clinical decision making and becomes integral to evidence based medicine. Like all methods, the system is
subverted when flawed information is published, negative studies are not reported, or positive data are reported multiple times. Since a  majority
of drug studies are subsidized by pharmaceutical companies, there is a vested interest to make even insubstantial evidence sound persuasive.
Drugs are of growing importance in  primary and secondary disease prevention, as a result many  new agent are potential large profit generators.   In the USA the cost of drugs has escalated from about $25 billion annually at the beginning of this decade to  about $120 billion last year. The promise of billions of dollars in sales, when a new remedy gains market dominance, constitutes an  incentive to skew data about drug efficacy and safety.
One such serious problem, undermining  reliability of drugs related meta-analyses, is reported in the 10 November issue of the JAMA. Johansen and Gotzsche (1) draw attention to the defective study design and multiple reporting of data of the same trials by different authors on
republication of antifungal agent fluconazole.  The sponsor of the investigation, Pfizer,  was contacted by the JAMA "to  solicit a response
to be published concurrently with the article. This offer was declined."
In an accompanying editorial, Dr. Drummond Rennie,(2) notes that a decade ago Gotzsche(3) drew attention to the problem of multiple publications. In a meta-analyses of 244 reports on nonsteroidal antiinflammatory drugs for rheumatoid arthritis, Gotzsche  found 44 multiple publication of 31 of the clinical trials, 20 had been published twice, 10 three times, and one trial five times.  In about half of these, the first author and the number of authors were different.
It requires intolerably time consuming and vexing sleuthing to uncover repeat publications of the very same data.  In fact these practices of redundant publications  make a mockery of peer review and undermine the reliability of scientific information that responsible journal editorship
is struggling to assure.
I urge reading of Dr. Rennie's important editorial and support the sensible recommendation of pre-registration of all ongoing drug trials. But we need to proceed further in disciplining by public exposure the sponsors and perpetrators of deliberate shoddy research and its multiple communication.
The InterNet is a good place to begin.
References:
1. Johansen HK Gotzsche PC. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis.  JAMA;282:1752.
2.  Rennie D. Fair conduct and fair reporting of clinical trials. JAMA. 1999;282:1766
3. Gotzsche PC. Multiple publications of reports of drug trials. Eur J Clin Pharmacol. 1989;36:429.

Dado lo importante del tema , he creido interesante transcribir a la lista un comentario que el Dr. Bernard Lown, miembro de Honor del  Primer Congreso Virtual de Cardiologia envio a la lista Procor.- Seria de sumo interes para todos conocer la opinion de los integrantes de la lista sobre este tema.
Dr. Florencio Garofalo Moderador de epi-pcvc
Cada vez mas, el metaanalisis da forma a la toma de decisiones clinicas, y se integra a la medicina basada en la evidencia. Como todos los metodos, el sistema se subvierte cuando se publica informacion incorrecta, no se informa de estudios negativos, o se informa multiples veces sobre datos positivos. Ya que la mayoria de los estudios de medicamentos estan subsidiados por empresas farmaceuticas, existe un interes oculto de darle un matiz persuasivo incluso a la evidencia insustancial. Los medicamentos esta adquiriendo cada vez mas importancia en la prevencion primaria y secundaria de las enfermedades, lo que resulta en que muchos agentes nuevos sean generadores potenciales de grandes beneficios economicos. En EUA el costo de los medicamentos ha escalado desde alrededor de $25 mil millones anuales al comienzo de la decada, hasta alrededor de $120 mil millones el anio pasado. La promesa de miles de millones de dolares en ventas cuando un remedio nuevo obtiene el dominio del mercado, constituye un incentivo para tergiversar la informacion sobre la eficacia y seguridad de un medicamento.
Se informo sobre un problema de semejante gravedad, que debilita la fiabilidad de los metaanalisis relacionados con drogas, en el No de JAMA del 10 de noviembre. Johansen y Gotzsche (1) atrajeron la atencion al disenio defectuoso de los estudios, y los multiples informes de datos de los mismos ensayos por diferentes autores en la republicacion del agente antimicotico, fluconazol. JAMA contacto al patrocinador de la investigacion, Pfizer, "para solicitarle un respuesta a ser publicada simultaneamente al articulo. Se declino la propuesta."
En un editorial adjunto, el Dr. Drummond Rennie, (2) seniala que hace una decada Gotzsche (3) atrajo la atencion hacia el problema de las publicaciones multiples. En un metaanalisis de 244 informes sobre drogas antiinflamatorias no esteroides para la artritis reumatoide, Gotzsche encontro 44 publicaciones multiples de 31 de los ensayos clinicos, 20 de los cuales se habian publicado dos veces, 10 tres veces y un ensayo, cinco veces. En aproximadamente la mitad de ellos, el primer autor y el numero de autores eran diferentes.
Sacar a la luz las publicaciones repetidas sobre0 la misma informacion requiere un intolerable consumo de tiempo y un irritante trabajo detectivesco. En realidad, estas practicas de publicaciones redundantes son una burla a la evaluacion por arbitros, y debilitan la confiabilidad de la informacion cientifica que la edicion resposable del periodismo cientifico lucha por asegurar.
Les ruego que lean el importante editorial del Dr. Rennie, y den su apoyo a la sensata recomendación de pre-registro de todos los ensayos de medicamentos actualmente en curso. Pero es necesario seguir adelante disciplinando por medio de la exposicion publica de los patrocinadores y perpetradores de las investigaciones deliberadamente chapuceras, y sus multiples comunicaciones.
La InterNet es un buen lugar para empezar.
Bernard Lown, MD
Referencias:
1. Johansen HK Gotzsche PC. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis.  JAMA;282:1752.
2.  Rennie D. Fair conduct and fair reporting of clinical trials. JAMA. 1999;282:1766
3. Gotzsche PC. Multiple publications of reports of drug trials. Eur J Clin Pharmacol. 1989;36:429.

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#47 De: Carlos Cuneo <carloscuneo@arnet.com.ar>
Enviado: Martes 23 de Noviembre de 1999 21:33
Asunto: Re: Estatinas/Re: Statins
Respecto de la pregunta de la Dra Ginestar, sobre si es etico usar estatines a lo largo de toda la vida de los pacientes dislipidemicos (Prevencion Primaria o Secundaria).
Las estatinas se utilizan para el tratamiento de las dislipidemias que cursan con colesterol de las LDL elevado, cuando no responden a las medidas no- farmacologicas, de las cuales la mas importante es la alimentacion adecuada. Esta forma de enfocar la indicacion tiene el sentido practico de descartar las dislipidemias secundarias a laalimentacion hipergrasa. Por lo tanto, mas brevemente podriamos decir que las estatinas se indican para tratar hipercolesterolemias de LDL de causa primaria. Las hipercolesterolemias primarias no se curan luego de 5 o mas anios de
tratamiento, por lo menos por lo que hoy sabemos. Pueden asimilarse a otras enfermedades metabolicas cronicas como la Diabetes Mellitus tipo
2, la hipertension arterial o la hiperuricemia/gota, que requieren tratamiento de por vida.
Respecto de la duracion de los estudios, es cierto que fueron planeados y ejecutados a mas o menos 5 anios de seguimiento, pero algunos han
prolongado el seguimiento de los pacientes, luego de terminado el estudio. Uno de estos ejemplos es el denominado WOSS 2000. Este estudio
que planea seguir a los pacientes del WOSCOP hasta el anio 2000, presento resultados preliminares en el Simposio Internacional de
Aterosclerosis de Paris de 1997. En esa ocasion el Prof  Ian Ford mostro como los pacientes con 2 anios mas de seguimiento (7 en total) seguian
mejorando, tanto en las tasas de reduccion de eventos coronarios, como en las de mortalidad. Prueba de que el tratamiento original de 5 anios
no habia provocado aumentos posteriores de la mortalidad no-cardiovascular (cancer, accidentes, suicidios, etc). Comparando con otras enfermedades cronicas que nadie discute su tratamiento prolongado, como la diabetes tipo 2 asintomatica, recordar que uno de los estudios con seguimiento estrecho de diabeticos tipo 2, como el UKPDS, fue informado hace poco tiempo, mucho despues de que el  concepto de tratamiento cronico para diabetes tipo 2 fuera un dogma medico.
Seria valido hacer una comparacion con otras enfermedades similares, tambien factores de riesgo para la aterosclerosis, como la hipertension
arterial o la diabetes mellitus, las cuales una vez normalizados los valores que habitualmente se evaluan en el seguimiento (tension arterial, glucemia, hemoglobina glicosilada, etc) requieren continuar con el tratamiento mientras la condicion se mantenga, y sabido es que estas enfermedades metabolicas cronicas no se curan, aun en pacientes que han mantenido tratamiento estricto durante muchos anios.
Tambien puede ser el caso de hacer referencia al cumplimiento del tratamiento. Nuevamente hare referencia al estudio WOSCOP, en el fueron comparados los pacientes cumplidores con los menos cumplidores, y se hallo que los primeros mejoraban aun mas las tasas de reduccion de eventos, en algunos casos con mejorias relativas de hasta casi un 50 %.
Concluyendo, creo que a pesar de que aun no disponemos de la evidencia de estudios a 10, 20 o mas anios; con los datos disponibles al momento, debemos tratar de mantener a nuestros pacientes en terapia prolongada con estatines, especialmente luego de un evento coronario, dado que el mantenimiento de valores bajos de colesterol LDL despues de un evento, ha demostrado ser un elemento fundamental para prevenir otro de origen aterosclerotico (tanto coronario como cerebrovascular o periferico).
Atentamente.

About Dr. Ginestar's question, about whether it is ethical to use statins along all the life of dyslipidemic patients (Primary and Secondary Prevention). 
Statins are used for treatment of dyslipidemias that evolve with high cholesterol of LDL, when they do not respond to non-pharmacological steps, among them the most important is proper food. This way of approaching indication has the practical sense of dismissing secondary dyslipidemias to hyperfatty food. Therefore, and more briefly, we could say that statins are indicated to treat hypercholesterolemias of LDL of primary cause. Primary hypercholesterolemias are not cured after 5 or more years of treatment, at least considering what we know currently. They can be assimilated to other metabolic chronic diseases as Diabetes Mellitus type 2, blood hypertension or hyperuricemia/gout, that require treatment for life. 
Regarding duration of studies, it is true that they were planned and executed in more or less 5 years of follow up, but some have extended the follow up of patients, after the study ended. One of these examples is the one called WOSS 2000. This study that plans to follow WOSCOP patients until year 2000, presented preliminary results in the International Symposium of Atherosclerosis in Paris, in 1997. At the time, Prof. Ian Ford, showed how patients with 2 more years of follow up (7 in the whole) kept on improving, both in rates of reduction of coronary events, and mortality ones. This is a prove that the original 5-year treatment had not caused rises after non-cardiovascular mortality (cancer, accidents, suicides, etc.).
Making a comparison to other chronic diseases, about which no one argues its extended treatment, such as asymptomatic diabetes type 2, remember that one of the studies with close follow up of diabetics type 2, like UKPDS, was reported recently, a long time after the concept of chronic treatment for diabetes type 2 was a medical dogma.
It is valid to make a comparison to other similar diseases, risk factors for atherosclerosis as well, as blood hypertension or diabetes mellitus, that once the values that habitually  are assessed in follow up (blood pressure, glycemia, glycosuric hemoglobin, etc.) were normalized, require continuation of treatment while the condition remains, and it is known that these chronic metabolic diseases are not cured, even in patients that have maintained strict treatment during many years.
The case may as well be, a reference to compliance of treatment. I will refer to the WOSCOP study again, in which the patients that complied were compared to those who did not, and it was found that the former improved rates of reduction of events even more, in some cases with relative improvements of almost a 50%.
Finally, I think that in spite that we still have not evidence available of studies in 10, 20 or more years; with the available data to date, we must try to maintain our patients in prolonged therapy with statins, especially after a coronary event, since maintenance with low LDL cholesterol values, after an event, has proven to be a fundamental element to prevent another of atherosclerotic origin (both coronary and cerebrovascular or peripheral).
Sincerely,
Carlos Cuneo

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#48 De: Carlos Enrique Fullone  <cef@intramed.net.ar>
Enviado: Martes 23 de Noviembre de 1999 22:22
Asunto: Re: Estatinas/Re:Statins
Susana: Creo que tras tres años de tratamiento con estatinas, drogas bastante caras por otro lado, con cifras de lípidos totalmente normales,
se podría suspender el tratamiento , desde ya volviendo a acentuar la necesidad de dieta estricta, ejercicio, etc., y realizar controles de laboratorio cada tres meses. Si las cifras se elevan significativamente, volvería a instituir el tratamiento.
Hasta luego

Susana: I think that after three years with treatment of statins, drugs that on the other hand are quite expensive, with lipid values totally normal, treatment could be suspended, of course emphasizing again the need of a strict diet, exercise, etc. and to perform lab controls each three months. If values rise significantly, I would apply the treatment again.
Goodbye,
Dr. Carlos Enrique Fullone

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#49 De: Florencio Garofalo <fgaro@satlink.com >
Enviado:
Lunes, 29 de Noviembre de 1999 10:59 p.m.
Asunto: Estatinas/Statins
El Dr. Luque Coqui, Moderador de la lista Pharma-pcvc, le envio al Dr. Serra la siguiente pregunta: Existen otros beneficios demostrados de las estatinas a parte de la disminucion del colesterol serico?
Esta es la respuesta del Dr. Serra que transcribimos en dos partes (dada su extension) en epi-pcvc:
Le envío la contestación a la pregunta sobre las acciones benéficas de las estatinas sobre el árbol vascular.
1era parte
El endotelio, lejos de ser un tejido inactivo, resulta el regulador parácrino más importante del árbol vascular. Debido a la capacidad de síntesis de óxido nítrico (NO) es capaz de regular eficientemente el tono vascular, la agregación plaquetaria y el metabolismo lipídico en la pared; sin embargo otras sustancias como las endotelinas (ET) y los factores de crecimiento VEGF (factor de crecimiento derivado del endotelio) y bFGF
(factor de creciento fibroblástico básico) contribuyen a los efectos de NO en situaciones normales manteniendo la integridad vascular. Sin  embargo en la disfunción endotelial lo primero que se pierde es la capacidad vasodilatadora NO dependiente y por ende empiezan a predominar los fenómenos constrictores dependientes de ET, la proliferación y remodelación de la pared vascular por las ET y los factores de crecimiento, las alteraciones en la agregación y (lo que a nosotros nos interesa) las alteraciones de los lípidos en la pared que contibuyen a la aterogénesis .
En lo que respecta a los lípidos, se sabe que el estrés oxidativo (mediado por radicales libres de oxígeno o RLO y propiciado por elementos cuya
participación no está muy bien aclarada como el tabaquismo, la hiperhomocisteinemia, la falta de NO por disfunción endotelial, situaciones proinflamatorias, etc.) genera la oxidación de las LDL y que tal estrés se agrava con la hipercolesterolemia (tal vez por mayor cantidad de sustrato a oxidar o por ser un factor primario de estrés o de disfunción endotelial).
La oxidación de LDL favorece el acúmulo de células espumosas, macrófagos y   linfocitos y un cuadro inflamatorio, que cierra un círculo vicioso de mayor estrés oxidativo (con más RLO) y mayor oxidación de las LDL que conducen también a una mayor disfunción endotelial y al crecimiento de la placa.
Ciertos factores de la inflamación hacen que la placa resultante sea vulnerable a la ruptura y un accidente de placa (entre ellos las metaloproteinasas liberadas por los macrófagos que debilitan el contenido de colágeno de la cápsula fibrosa y el interferón gamma producido por los linfocitos T que reduce la mitogénesis fibroblástica en la placa).
En suma, por lo que se sabe hasta ahora (aún quedan huecos que no dudo que en poco tiempo se aclararán), la disfunción endotelial (hipercolesterolemia incluída) parece ser el factor iniciador y el estrés oxidativo el continuador y agravante. La inflamación perpetúa el cuadro y conduce a una placa estable o vulnerable.
Un interesante review de este tópico está publicado en Drugs (1998) 56(suppl. 1): 1-7 y 9-13 y allí R J Esper señala que individuos con colesterol total de 195 mg/dL tienen una menor respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio (casi un 50% menos) que individuos con colesterol total de 145 mg/dL; lo cual indicaría que a menor colesterol mayor vasodilatación (yo lo interpretaría como a menor colesterol mejor función endotelial) a pesar de que todos los individuos estudiados tienen cifras consideradas normales. Esto permite retomar la discusión de hasta donde bajar el colesterol total pero ahora, no solo como un frío factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, sino justificado desde el punto de vista molécular comprendiendo su fundamento.
Fin 1era parte

I send you the answer to your question about beneficial action of statins on the vascular tree.
1st part
The endothelium, far from being an inactive tissue, is the most important paracrine regulator of the vascular tree. Due to the capacity for synthesis of nitric oxide (NO), is capable of regulating efficiently vascular tone, platelet aggregation, and lipidic metabolism in the wall; however, other substances, as endothelins (ET), and vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (bFGF), contribute to the effects from NO in normal situations, keeping vascular integrity. However, in endothelial dysfunction, the first thing to be lost is NO depending vasodilator capacity, and therefore, constrictor phenomena, dependent on ET, begin to predominate, proliferation and remodeling of vascular walls by ET, and growth factors, alterations in aggregation, and (what we are interested in) alterations of lipids in the
wall that contribute to atherogenesis.
Regarding lipids, it is known that oxidative stress (mediated by oxygen free radicals or OFR, and propitiated by elements, the participation of which is not very clear, as smoking, hyperhomocysteinemia, lack of NO by endothelial dysfunction, proinflammatory situations, etc.) generates oxydation of LDL, and that such stress is aggravated by hypercholesterolemia (maybe due to a greater amount of substrate to be oxidized, or because it is a primary factor of stress, or endothelial dysfunction). Oxidation of LDL favors accumulation of foamy cells, macrophages, and lymphocytes, and inflammatory manifestations, that close a vicious circle of greater oxidative stress (with more OFR), and greater oxidation of LDL that also lead to a greater endothelial dysfunction, and growth of platelet. Certain factors of inflammation, make the resultant platelet to be vulnerable to breaks, and an accident of platelet (among them metalloproteins freed by macrophages that weaken collagen contents of the fibrous capsule, and gamma interferon produced by T lymphocytes, that reduce fibroblastic mitogenesis in the platelet). Summarizing, for what is known to date (there are still gaps that I have no doubt in a short time will be clarified), endothelial dysfunction (hypercholesterolemia included), seems to be the initiating factor, and oxidative stress, the continuing and aggravating factor. Inflammation perpetuates manifestations, and leads to a stable or vulnerable platelet.
An interesting review of this topic is published in Drugs (1998) 56 (suppl. 1): 1-7 and 9-13, and there, RJ Esper, points out that individuals with total cholesterol in 195mg/dl, have a lesser vasodilator response, depending on the endothelium (almost a 50% less) than individuals with total cholesterol in 145mg/dl; this would indicate that to less cholesterol, a greater vasodilatation (I would interpret it as, to less cholesterol, a better endothelial function), although all the individuals who were studied, have values considered normal. This allows picking up the argument of up to what extent we should lower total cholesterol, but now, not only as a cold risk factor of cardiovascular disease, but justified from the molecular point of view, understanding its foundation.
End of 1st part.
Dr. Alejandro Serra

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#50 De: Florencio Garofalo <fgaro@satlink.com>
Enviado: Lunes, 29 de Noviembre de 1999 11:03 p.m.
Asunto: Estatinas/Statins
Parte final del mensaje del Dr. Serra sobre  las acciones benéficas de las estatinas sobre el árbol vascular.
Bien, las estatinas cómo encajan en todo lo expuesto: La disminución del colesterol total y del LDL-colesterol por las estatinas repercute en la redución del riesgo de enfermedad cardiovascular. Si las estatinas exhiben un primer paso hepático importante cabría pensar que no hay inhibición importante de la HMG-CoA reductasa fuera del hígado o que las estatinas no actuarían fuera de este órgano. Así, la reducción de la
síntesis de VLDL (medida por una menor síntesis e incorporación de apo B a las lipoproteínas), la reducción en la producción plasmática de LDL y el  aumento del catabolismo hepático de las LDL serían suficiente como para disminuir el aporte de LDL hacia la pared arterial. Además, como el tamaño de las LDL formadas bajo tratamiento es menor ello produciría una menor oxidación de las lipoproteínas. Modelos animales muestran que la inhibición de la HMG-CoA reductasa hepática por atorvastatina produce lo mencionado y que la razón para su mayor eficacia radicaría en que se acumula y permanece por más tiempo en los microsomas hepáticos que otras estatinas. Sin embargo, ciertos estudios demuestran un efecto directo de las estatinas sobre el endotelio y la íntima arterial. Primero, en conejos ateromatosos por dieta hipercolesterolémica, el tratamiento con atorvastatina reduce la inflamación intimal, por disminuir la infiltración macrofágica y la expresión de proteínas quimiotácticas proinflamatorias como MCP-1 y NF-kappaB, lo que conduce a la reducción de las lesiones. Segundo, en cerdos se demostró que la atorvastatina reduce la agregación plaquetaria sobre endotelios lesionados en forma leve o moderada (pero no en los severamente injuriados) lo que conduciría a reducir el riesgo de trombosis asociada a erosiones o a la progresión de las placas por fenómenos plaquetarios.
En suma, si la ateroesclerosis es un desorden inflamatorio donde la hipercolesterolemia causa disfunción endotelial, estrés oxidativo e infiltración y proliferación celular; las estatinas tienden a devolver la función endotelial luego de varias semanas de tratamiento y en ello radicaría su exito como reductor de riesgo cardiovascular. Ello es debido a su efecto hipocolesterolemizante hepático que reduce el aporte de LDL a la pared (y consiguientemente menor oxidación de estas), pero además, se debería por su efecto directo reducirían también el infiltrado macrofágico y la agregación plaquetaria por lo que serían importantes en la disminución de los accidentes de placa.
Referencias:
Vaughan CJ, et al. Lancet (1996) 348: 1079-1082.
Alfon J, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1999) 19: 1812-1817.
Burnett JR, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997) 17: 2589-2600.
Ness CG, et al. J. Lipid Res. (1998) 39: 75-84.
Bustos C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. (1998) 32: 2057-2064.

Bueno amigo, eso es todo por ahora, espero que sirva para una buena
discusión de ponencias. Mi mail para agregar al final: qmmedica@datamarkets.com.ar

Una consideración última a modo de reflexión y pregunta (si quiere agreguela al final antes de las referencias): Qué tal una dieta vegetariana como nuestros antepasados hervívoros (que dé cifras de colesterol total plasmático de < 100 mg/dL), rica en vitaminas como folatos y B6 (que reducen la hiperhomocisteinemia), con suficiente arginina (para la síntesis de NO) y sin sal. Con ella, ¿sería necesario usar estatinas en la población general (sin déficits genéticos en el metabolismo del colesterol)?, ¿Tendríamos la misma respuesta benéfica en la enfermedad cardiovascular o no?
Un saludo muy grande.
Dr. Alejandro Serra
PD: Aprovecho este mail para agregar a lo expuesto por el Dr. Cúneo, que enfáticamente debe aclararse que el Raloxifeno NO DEBE SER USADO como reemplazo de las estatinas los casos en que estas están indicadas.

I send you the answer to the question about beneficial action of statins on the vascular tree. Final part
Well, how do statins fit in all that has been expressed: Decrease of total cholesterol and LDL-cholesterol by statins has an impact on reduction of cardiovascular disease risk. If statins exhibit an first important hepatic step, we might think that there is no important inhibition of HMG-CoA reductase outside the liver, or that statins would not act outside this organ. Thus, reduction of synthesis of VLDL (measured by a lesser synthesis and incorporation of apoB to lipoproteins), reduction in plasmatic production of LDL, and increase in hepatic catabolism of LDL would be enough to diminish the contribution of LDL to the arterial wall. Moreover, as the size of the LDL formed under treatment is smaller,
this would produce a lower oxidation of lipoproteins. Animal models show that inhibition of hepatic HMG-Coa reductase by atorvastatin, produces what has been mentioned, and the reason for its greater efficacy would lay in that it accumulates, and remains longer in the hepatic microsomes than other statins.  However, certain studies show a direct effect from statins on the endothelium, and the arterial intima. First, in atheromatous rabbits due to hypercholesterolemic diet, the treatment with atorvastatin reduces intima inflammation, by diminishing macrophagial infiltration, and the expression of proinflammatory chemotaxis proteins as MCP-1, and NK-kappaB, what leads to the reduction of
lesions. Second, in pigs, it was proven that atorvastatin reduces platelet aggregation on lesions of the endothelium, slightly or mildly (but not in those severely injured); this would lead to reduction of risk of thrombosis associated to erosion or progression of platelets due to platelet phenomena.
Summarizing, if atherosclerosis is an inflammatory disorder where hypercholesterolemia causes endothelial dysfunction, oxidative stress, and cell infiltration and proliferation; statins tend to return endothelial function after several weeks of treatment, and in this would lay its success as a reducer of cardiovascular risk. This is due, to its hepatic hypercholesterolemia effect that reduces contribution of LDL to the wall (and consequently less oxidation of these), but besides, this would be due to the fact that its direct effect would reduce also the macrophage infiltrated, and platelet aggregation, therefore being important for decrease of platelet accident.
References:
Vaughan CJ, et al. Lancet (1996) 348: 1079-1082.
Alfon J, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1999) 19: 1812-1817.
Burnett JR, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997) 17: 2589-2600.
Ness CG, et al. J. Lipid Res. (1998) 39: 75-84.
Bustos C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. (1998) 32: 2057-2064.

Good friend, this is all by now, I hope this turns out to be useful for a good discussion of lectures. My mail to be added at the end:
qmmedica@datamarkets.com.ar

A final concept that is both a reflection and a question (if you wish, add it at the end before the references): how about a vegetarian diet just as our herbivore ancestors (that should produce total plasmatic cholesterol values of < 100mg/dL), rich in vitamins as folates and B6 (that reduce hyperhomocysteinemia), with arginine enough (for synthesis of NO), and without salt. With it, would it be necessary to use statins in the general population (without genetic deficits in cholesterol metabolism)? Would we have the same beneficial response in cardiovascular disease, or not?
Greetings,
Dr. Alejandro Serra
PS: I take advantage of this e-mail message to add to what has been stated by Dr. Cuneo, that enphatically, I must make clear that Raloxifen MUST NOT BE USED as replacement of statins in the cases in which these are indicated.

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Ene/27/2000