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#1 De:  Hugo Ruben Norry < hrnorry@arnet.com.ar>
Enviado: Lunes, 04 de Octubre de 1999 06:41
Asunto: Sin asunto/No subject
Sabemos que el uso de los BB en la insuficiencia cardíaca tienen por objetivo disminuir los síntomas y la mortalidad. Si bien el metroprolol en
clase II-III disminuye la frec. de internaciones, los trasplantes, aumenta la F.Ey, pero no disminuye la mortalidad al año. Parecería que el Carvedilol disminuye la mortalidad en MCPD isquemica e idiopatica, con aumento de la tolerancia al ejercicio en clase II-III y aun IV. Se debe empezar con dosis bajas, y aun con ellas al principio del tratamiento, en casos avanzados, se pueden exacerbar los síntomas. En un caso de paciente con MCPD , clase funcional III-IV y arritmias ventriculares con buena respuesta a la amiodarona, le agregué Carvedilol en dosis bajas, pareció empeorar al principio, pero luego mejoró en sus síntomas, pero disminuyó su FC a 45-50 lat/min y BAV de 1er. grado, mareos. Además recibía enalapril, antialdosteronicos, fursemida, nitritos, anticoagulantes porqué tená ademas FA, dieta sin sal e hipograsa. Llegó a tomar Carvedilol: 25 mg/día, disminuí la dosis, no mejoró su FC y conduccion AV, por lo que me ví obligado a suspender el BB, con lo que el paciente volvió a su clase funcional anterior. ¿ que hubieran hecho Uds.?
Muy atte, un abrazo.

We know that the use of Beta-blockers in heart failure have as aim to diminish symptoms and mortality. Although metroprolol in class II-III diminishes frequency of admittances, transplantations, and increases ejection fraction , but it does not diminish mortality per year. It would seem that Carvedilol diminishes mortality in ischemic and idiopathic dilated myocardiopathy, with an increase of tolerance to exercise in class II-III and even IV. At the beginning doses should be low, and even thus, at the beginning of treatment, in severe cases, symptoms could be exacerbated. In a case of a patient with dilated myocardiopathy, functional class III-IV and ventricular arrhythmias with good response to amiodarone, I added Carvedilol in low doses, he seemed to worsen at the beginning, but later his symptoms improved, but his heart rate decreased to 45-50 BPM, and 1st degree AVB, dizziness. Besides he received enalapril, aldosterone antagonists, furosemide, nitrites, anticoagulants, because besides he had AF, diet without salt, and hypo-fat. He received Carvedilol: 25mg per day; I diminished doses, neither his heart rate nor AV conduction improved, consequently I was impelled to suspend Beta-blockers, thus the patient returned to his previous functional class. What would you have done?
Sincerely yours, Hugo Ruben Norry
"cuide su peso,colesterol, TA y no fumar"

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#2 De:  Edgardo Schapacnik" <edgardo@schapachnik.com.ar>
Enviado: Lunes, 04 de Octubre de 1999  21:10
Asunto: Beta bloqueantes e insuficiencia cardiaca/Beta blockers and heart failure
Estimados colegas:
En relacion al caso planteado por el Dr. Hugo Ruben Norry, evidentemente la evolucion de su paciente hacia una bradicardia peligrosa con bloqueo AV de primer grado eran una clara evidencia en el sentido de suspender el B Bloqueante a pesar de la mejoria obtenida en la clase funcional. Me pregunto, y le pregunto a Hugo si no se discutio la posibilidad de implantar un marcapasos definitivo para intentar continuar con el carvedilol que tan buenos resultados habia producido. En segundo lugar, desde el punto de vista meramente teorico, los estudios CIBIS
II con bisoprolol, y el MERIT HF con metoprolol mostraron una significatica reduccion de la mortalidad a tal punto que ambos protocolos debieron interrumpirse. En el metaanalisis del Dr. Doval publicado en el Newsletter numero 5 del PCVC y que tambien forma parte como Conferencia del Temario Cientifico de este Congreso, que incluye los dos trials comentados se percibe una franca reduccion de la mortalidad del 13 al casi 9% en mas de 9000 pacientes analizados.
Cordialmente

Dear colleagues:
Regarding the case presented by Dr Hugo Ruben Norry, obviously the evolution of his patient towards a dangerous bradycardia with 1st degree AV blockade, was a clear evidence in the sense of stopping the Beta blocker, despite improvement obtained in functional class. I wonder, and I ask Hugo, if the possibility was not discussed, of implanting a permanent pacemaker to try to continue with carvedilol that had produced such good results. Secondly, from a merely theoretical point of view, studies CIBIS II with bisoprolol, and MERIT HF with metoprolol, showed a meaningful reduction of mortality, to such extent that both protocols had to be interrupted. In the meta-analysis of Dr. Doval, published on the FVCC Newsletter No 5, and that takes also part in the scientific syllabus of this Congress as a Lecture, that includes both trials commented, it is perceived a real reduction of mortality from 13 to almost 9% in more than 9000 patients analyzed.
Cordially,
Dr. Edgardo Schapachnik

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#3 De: Pablo Hurtado Nuñez  <pacardiol@xerox.com.ni>
Enviado: Martes, 05 de Octubre de 1999 07:46
Asunto: Acerca del paciente/About the patient
Creo que el retiro del Carvedilol fue lo mas indicado pues existen  estudios serios que han demostrado que el uso de la Amiodarona disminuye las arritmias ventriculares y la   MS (EMIAT y CAMIAT). Los Betabloqueadores disminuyen mortalidad en el IMA pero hasta hace  poco no habian estudios multicentricos que demostraran lo mismo en las Miocardiopatias.Se sabe de sus efectos en la tolerancia al ejercicio, inclusive hay quienes opinan  que pueden  impedir la progresion de la clase funcional. Sino existen contraindicaciones o efectos adversos  incompatibles deben mantenerse. Por otro lado hay que tener en cuenta que la Amiodarona actua en todas  las celulas miocardicas de conduccion, no disminuye la  contractilidad y hasta se le han atribuido propiedades antisquimicas. En resumen, creo que el retiro de la ultima droga empleada en ese  paciente fue lo correcto. Por otro lado cabria preguntarse: Cual es el lugar que le  corresponde a los Beta en la I.Cardiaca.? Despues de los IECA, Diuruticos...?
Muchas Gracias

I believe that stopping Carvedilol was the right thing to do, since there are serious studies that have proven that use of Amiodarone diminishes ventricular arrhythmias and sudden death (EMIAT and CAMIAT.) Beta blockers diminish mortality in AMI, but until recently there were no multicentric studies that showed the same in myocardiopathies. Its effects on exercise tolerance are well known, in fact there are those who think that it can prevent progression of functional class. If there are no counter-indications or incompatible adverse effects, they must be maintained. On the other side, it should be taken into account that Amiodarone acts in all conduction myocardial cells, it does not diminish contractility, and even anti-ischemic properties has been attributed to it. Summarizing, I believe that stopping the last drug administered to this patient was the suitable thing to do. On the other hand, one might wonder: what is the place that corresponds
to the Betas in heart failure? After ACEI, diuretics...?
Thank you very much, Dr. Hurtado

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#4 De: Alejandro F. Luque Coqui  <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Jueves, 21 de Octubre de 1999 07:21
Asunto: Las estatinas en la prevencion.../Estatines in primary and...
La enfermedad coronaria aterosclerotica representa aun la causa mas comun de muerte e incapacidad en la sociedad occidental; esta, sigue siendo la causa principal de morbimortalidad en hombres mayores de 45 años y mujeres mayores de 65 años. En 1992 la enfermedad cardiovascular se presento en el 50% de las muertes por todas las causas en los Estados Unidos. (Knopp, R.H.: Drug Treatment od Lipid Disorders NEJM 1999;341:498) En el mundo alrededor de 7.2 millones de personas mueren anualmente por enfermedad coronaria mas que por cancer o enfermedaddes infeccionsas (Farnier, M, Davignon, J.: Current an Future Treatment of Hyperlipidemia: The role of Statins Am J Cardiol 1998;82: 3J-10J) La enfermedad coronaria se reconoce que es multifactorial asociada a un numero de factores de riesgo , entre los que destacan Hipertension arterial tabaquismo e hiperlipidemia asi como Diabetes mellitus. A pesar de que los lipidos han sido implicados como factor etiologico desde hace 150 años solo los estudios conducidos desde hace mas de 40 años como el Framinham Heart Study y mas recientemente el Multiple Risk Factor Intervention trial (MRFIT) el cual mostro que los incrementos en el colesterol serico incrementan tambien en forma exponencial el riesgo de enfermedad coronaria. Por ejemplo un nivel de 240 mg /dL (6.2 mmol/l) se asocio con el doble de riesgo que 200 mg /dL ( 5.2 mmol/l) y a su vez la mitad del riesgo que si el nivel fuera de 300 mg /dL (7.8 mmol/l).( Martin, MJ, Hulley, SB, Browner, WS et al.: Serum Cholesterol, Blood Pressure and Mortality; Implications from a cohort of 361,662 men Lancet 1986:ii:933-936) A pesar de es la evidencia experimental, clinica y de diversas intervenciones seguimos siendo una sociedad aterogenica, en EU se calcula que 96 millones de adultos tiene colesterol total mayor de 200 mg /dL y de estos 38 millones mas de 240 mg /dL (Heart and Stroke Facts: 1996 Statistical Supplement. American Heart Association 1995). En los paises latinoamericanos la incidencia de enfermedad coronaria se ha ido incrementando en los ultimos 20 años colocandose como una de las principales causas de morbimortalidad. A partir de la decada de los 80´s diversos estudios han comprobado la relacion causal que existe entre los niveles de colesterol particularmente lipoproteina de baja densidad LDL y el desarrollo de enfermedad coroanria. Alguna de la evidencia mas solida se ha obtenmido de estudios de intervencion especialmente con inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzoma A (HMG -CoA) reductasa mejor conocidos como estatinas; estas han mostrado un impacto definitivo tanto en prevencion primaria como secundaria a tal grado que William Roberts editor de American Journal of Cardiology las llego a catalogar como farmacos "milagrosos" diciendo " Las estatinas son a la aterosclerosis lo que la penicilina fue a las enfermedades infeccionsas" ( Roberts WC.: Am J Cardiol From the Editor aug 1 1996). En esta mesa redonda intentaremos definir que son las estatinas como actuan cual es su seguridad y efectos secundarios la relacion costo beneficio y por ultimo cual es su lugar actualmente en el manejo de la enfermedad coronaria ya establecida y en el paciente con alto riesgo de padecerla. En esta primera parte nos acompaña el Dr Alejandro Serra quien es Medico Especialista en Farmacologia, docente de la 1o. catedra de farmacologia de la Facultad de Medicina UBA Argentina Editor de "Coleccion de Farmacologia" Dr Serra que son los inhibidores de la HMG CoA reductasa?, nos podria dar un perfil de su farmacodinamia y farmacocinetica? como actuan?

Estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy. Atherosclerotic coronary disease still represents the most common cause of death and disability in western society; this is still the main cause of morbimortality in men older than 45 years, and women older than 65 years. In 1992, CV disease was present in a 50% of deaths due to all causes in USA. (Knopp, R.H.: Drug Treatment od Lipid Disorders NEJM 1999;341:498). In the world, around 7.2 million people die annually due to coronary disease, more than for cancer or infectious diseases (Farnier, M, Davignon, J.: Current an Future Treatment of Hyperlipidemia: The role of Statins Am J Cardiol 1998;82: 3J-10J). Coronary disease, is reckoned to be multifactorial, associated to a number of risk factors, among them the following stand out: blood hypertension, smoking, hyperlipemia, and Diabetes mellitus as well. In spite of lipids being involved as etiology factors since 150 years ago, only studies carried out for more than 40 years, as the Framingham Heart Study, and more recently the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), that demonstrated that the rise in serum cholesterol increase also exponentially the risk of coronary disease. For instance, a level of 240mg/dL (6.2mmol/l) is associated to a double risk compared to 200mg/dL (5.2mmol/l), and in turn, half the risk than if the level was 300mg/dL (7.8mmol/l). (Martin, MJ, Hulley, SB, Browner, WS et al.: Serum Cholesterol, Blood Pressure and Mortality; Implications from a cohort
of 361,662 men Lancet 1986:ii:933-936). In spite of experimental, and clinical evidence, and from different interventions, we are still an atherogenic society, in USA an estimated 96 million adults have a total cholesterol above 200mg/dL, and from these 38 million more than 240mg/dL (Heart and Stroke Facts: 1996 Statistical Supplement. American Heart Association 1995). In Latin-American countries, incidence of coronary disease has been increasing in the last 20 years, standing as one of the main causes of morbimortality. From the 80s, diverse studies have demonstrated the causal relation existing between cholesterol levels, particularly lipoproteins of low density (LDL), and development of coronary disease. Some of the most solid evidence, has been obtained from intervention studies, especially with inhibitors of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA), better known as estatines; these have shown a definitive impact both in primary and secondary prevention, to such extent that William Roberts, editor of the American Journal of Cardiology, called them "miraculous" drugs, saying "estatines are to atherosclerosis what penicillin was to infectious diseases" (Roberts WC.: Am J Cardiol From the Editor aug 1 1996). In this round table, we will try to define what estatines are, how they act, which is their safety, and secondary effects, benefit-cost relation, and finally, what is their place currently in management of coronary disease already established, and in patients with high risk of suffering from it. In this first part, we have the contribution by Dr. Alejandro Serra, who is Specialist in Pharmacology, professor of the 1st professorship on Pharmacology of the UBA Medicine School, Argentina, Editor of the "Coleccion de Farmacologia" ("Pharmacology Collection"). Dr. Serra, what are the inhibitors of HMG CoA reductase? Could you give us a profile of its pharmacodynamics and pharmacokinetics? How do they act?

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#5 De:  Alejandro F. Luque Coqui < alucoq@mexicomail.com>
Enviado: Jueves, 21 de Octubre de 1999
Asunto: Mesa redonda sobre Las estatinas.../Round Table on Estatines...
Estimados amigos de la Lista de farmacologia del Primer Congtreso Virtual de Cardiologia iniciara  el dia de mañana viernes 22 de octubre una Mesa redonda intitulada "Las estatinas en la prevencion primaria y secundaria de enfermedad cardiovascular aterosclerotica. Hechos y
controversias".  Ojala y sea de su interes y esperemos que la participacion sea activa para enriquecer esta
mesa.
Un saludo del Moderador

Round table on estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy Dear friends of the List on Pharmacology of the First Virtual Congress of Cardiology, we will begin from tomorrow, Friday, October 22nd, a Round Table called "Estatines in primary an secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy". I hope it will interest you, and that participation will be active to enrich this table.
Greetings from the Moderator, Alejandro F. Luque Coqui

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#6 De:  Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Viernes, 22 de Octubre de 1999  11:24
Asunto: Las estatinas en .../Estatines in...
Dr Alejandro Serra contesta:
Breve reseña: A partir de extractos de hongos del género Aspergillus se aisló la lovastatina que resultó ser un análogo estructural del b-hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA), metabolito necesario para síntesis del ácido mevalónico precursor del colesterol y de los terpenos. La
lovastatina es una prodroga, tiene un anillo lactónico (ester interno), que por metabolismo hepático se abre dando un derivado hidroxiácido, verdadero análogo del HMG-CoA; debido a ello inhibe competitivamente a la enzima HMG-CoA reductasa. De la lovastatina se obtuvieron, por modificaciones químicas, la simvastatina (también una lactona prodroga) y la pravastatina (hidroxiácido activo); más recientemente, con el conocimiento preciso de la relación estructura química - actividad farmacológica (SAR) de este grupo de fármacos, se sintetizaron la fluvastatina y la atorvastatina. Simplificadamente a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se los llama ESTATINAS y así nos referiremos a ellas de ahora en más. La introducción terapéutica de las estatinas creó una bisagra en el tratamiento de la hipercolesterolemia ya que reducen significativamente las cifras plasmáticas de LDL-colesterol y por ende el riesgo de enfermedad arteriosclerótica casi sin efectos adversos de importancia. (continua en un proximo mail)
Referencias:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

Estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy
Dr. Alejandro Serra answers:
Brief summary: from extracts from fungus of the Aspergillus genus, "lovastatine" was isolated, that turned out to be a structural analog of B-hydroxymethylglutaryl_CoA (HMG-CoA), a necessary metabolite for the synthesis of mevalonic acid, precursor of cholesterol and terpenes.
Lovastatine is a pro-drug, it has a lactone ring (internal ester), that by hepatic metabolism is opened, giving a derivative hydroxyacid, a true analog to HMG-CoA; due to this, it inhibits competitively the HMG-CoA reductase enzyme. From lovastatine, and by chemical modifications,
the following were obtained: "simvastatin" (also a pro-drug lactone) and the "pravastatin" (active hydroxyacid); more recently, with the accurate knowledge of the chemical structure-pharmacological activity relation (SAR) of these group of drugs, both "fluvastatin", and "atorvastatin" were synthetized. To simplify, the inhibitors of the HMG-CoA reductase are called ESTATINES, and thus we will refer to them from now on. The therapeutic introduction of estatines, created a landmark in treatment of hypercholesterolemia, since they reduce in a
significant way, plasmatic figures of LDL-cholesterol, and consequently, the risk of arteriosclerotic disease almost without important adverse effects. (to be continued in the next mail)
References:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

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#7 De:  Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Viernes, 22 de Octubre de 1999  12:02
Asunto: Las estatinas en.../Estatines in...
Continuacion del mensaje del Dr. Serra:
Mecanismo de acción: Como fue comentado, las estatinas inhiben competitivamente la HMG-CoA reductasa (son más de 5000 veces más afines por la enzima que por su sustrato natural), enzima clave del metabolismo del coleterol y los terpenos (figura 1), tal acción ocurre principalmente en el hígado aunque la enzima está ampliamente distribuída por todo el organismo. La reacción inhibida es clave ya que resulta el paso limitante de la biosíntesis de colesterol. Como consecuencia de la inhibición en la síntesis, el depósito intrahepático de colesterol disminuye lo que provoca un aumento en la expresión y exposición de los receptores para las lipoproteínas LDL y un incremento en la captación y catabolismo hepática de estas lipoproteínas circulantes. Además, se captan y se catabolizan VLDL (precursoras inmediatas de las LDL) con lo que, indirectamente se reduce la capacidad de incorporación de colesterol a las LDL. Ciertos factores, algunos poco comprendidos, hacen que la HMG-CoA reductasa hepática sea la enzima inhibida mientras que las restantes no sufran tal acción (en especial la esteroidogénesis
suprarrenal y gonadal, así como la síntesis de colesterol en el SNC no se afectan); entre ellos se pueden mencionar, la gran extracción de las estatinas por primer paso hepático, la alta unión a las proteínas plasmáticas, la falta de penetración a través de la barrera
hematoencefálica de los metabolitos polares (hidroxiácidos) y los fenómenos compensadores por derrepresión del gen de la HMG-CoA reductasa. (Continua en el proximo mail)
Referencias:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).


Estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
Continuation of the message by Dr. Serra:
Mechanism of operation: as it was commented, estatines inhibit competitively the HMG-CoA reductase (they are more than 5000 times more similar for the enzyme, than for their natural substrate), an enzyme which is key for metabolism of cholesterol and terpenes (fig. 1), such
action happens mostly in the liver, although the enzyme is broadly distributed in the whole organism. The inhibited reaction is fundamental, since it turns out to be the restricting step for biosynthesis of cholesterol. As a consequence of inhibition in synthesis, the intrahepatic
deposit of cholesterol decreases, what causes an increase in expression and exposition of receptors for LDL lipoproteins, and an increase in hepatic uptaking and catabolism of these circulating lipoproteins. Besides, VLDL (immediate precursor of LDL) are uptaken and catabolized, thus indirectly, reducing capacity for incorporation of cholesterol to LDL. Certain factors, some little understood, make hepatic HMG-CoA reductase to be the enzyme inhibited, while the rest do not undergo such action (especially suprarenal and gonad steroidogenesis, just as synthesis of cholesterol in the CNS are not affected); among them I can mention, the great extraction of estatines by hepatic first pass, the high union of plasmatic proteines, the lack of penetration through the hematoencephalic barrier of polar metabolites (hydroxyacids) and compensating phenomena by depression of the gene of the HMG-CoA
reductase. (To be continued in the next mail)
References:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

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#8 De: Edgardo Schapacnik <edgardo@schapachnik.com.ar>
Enviado:Sábado,  23 de Octubre de 1999 12:42
Asunto: Las estatinas en la prevencion de la enfermedad cardiovascular/Estatines in prevention of cardiovascular disease
En prevencion secundaria, el estudio CARE, con pravastatina, mostro que por debajo de 125 mg/dl en los niveles de LDL-C, no se obtenian beneficios en cuanto a lograr una disminucion del riesgo relativo. En ese sentido, la curva de descenso del riesgo, a niveles mas bajos de LDL, adoptaba el modelo "con umbral", de Grundy. Esto es: bajar el LDL por debajo de 125 mg/dl (umbral) no pruduciria mejorias en el pronostico.
Subestudios del 4S, en cambio, mostraban un comportamiento "curvilineo" de la curva de descenso del riesgo similar a la obtenida en el estudio MRFIT, que invitan quizas a ser mas agresivos y pretender descensos mas marcados en las cifras del LDL-C. La pregunta entonces es, hasta que limites debe llegar el clinico en sus intentos de alcanzar las metas recomendadas por el NCEP ATP II 1? Cuales dosis maximas alcanzar, medidas estas dosis en terminos de costo-beneficio? Hasta cuando tratar a los pacientes? Como se aplican las evidencias de los grandes trials en los pacientes concretos de la practica cotidiana, a veces bastante diferentes de los pacientes seleccionados que entran en los estudios randomizados?
Cordialmente,

In secondary prevention, the CARE study with pravastatin, showed that under 125mg/dl in levels of LDL-C, benefits were not obtained regarding a decrease in relative risk. In that sense, the curve of risk decrease, at lower levels of LDL, adopted the model "with threshold", by Grundy. This is: lowering LDL under 125mg/dl (threshold) would not produce improvement in diagnosis. Sub-studies of 4S, on the other hand, showed a "curvilinear" behavior of the curve of decrease of risk similar to the one obtained by the MRFIT study, that maybe invite to be more
aggressive, and to expect more marked decreases in the figures of LDL-C. The question then is, up to what point the clinician must go in his/her attempts to reach the recommended goals for NCEP ATP II 1? What maximal doses should be reached, these doses measured in cost-benefit terms? Until when do we treat patients? How the evidence of great trials is applied in concrete patients in daily practice, sometimes
quite different from the selected patients that enter randomized studies?
Cordially, Dr. Edgardo Schapachnik

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#9 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Martes, 26 de Octubre de 1999 02:41
Asunto: Las estatinas en.../Estatines in...
Fin del mensaje del Dr. Serra:
Acciones farmacológicas: El mecanismo inhibitorio y el aumento de los receptores a las LDL explica la reducción del colesterol sérico en un 20 al 35% dependiendo de la dosis administrada (mecanismo dosis dependiente, figura 2) y de la potencia de la estatina considerada. Ello produce un descenso del riesgo de morbimortalidad por enfermedad coronaria. El catabolismo de las VLDL explicaría el efecto variable, menos importante y dosis independiente en la reducción de los triglicéridos plasmáticos (alrededor del 15%). Se observa también que las lesiones
arterioscleróticas no sólo no progresan sino que se reducen (en particular las coronarias). Queda en discusión si estos fármacos producen un efecto sobre el endotelio y si reducen el riesgo de rotura de la placa.
Farmacocinética: Las estatinas se administran por vía oral y sufren un primer paso hepático con extracción de más del 90% de la dosis. Las prodrogas son mucho más liposolubles que los hidroxiácidos derivados (formas abiertas) y se activan a estos por acción del citocromo P450
3A4 quedando menos del 10% como prodroga. La pravastatina y los derivados sintéticos son activos de entrada y mucho menos polares por lo que sufren menos metabolismo y se distribuyen más en otros tejidos. Ningún metabolito de las prodrogas como los compuestos abiertos pasan la barrera hematoencefálica. La atorvastatina presenta un metabolito activo con una vida media (16 hs) mayor que la droga madre lo que prolonga sus efectos. Las demás estatinas presentan una vida media entre 1 y 3 hs. La unión a proteínas plasmáticas es alta (más del 95%) excepto para la pravastatina (45%). La eliminación de los metabolitos es predominantemente biliar (excepto la pravastatina, cuyos metabolitos se eliminan en un 60% por vía renal).
Referencias:
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

End of the message by Dr. Serra:
Pharmacological actions: Inhibiting mechanism, and increase of receptors of LDL explains reduction of serum cholesterol
in a 20 to 35%, depending on the administered doses (doses-depending mechanism, fig. 2), and potency of the considered estatine. This produces a decrease in morbimortality risk for coronary disease. Catabolism of VLDL would explain the variable effect, less important and
independent doses in reduction of plasmatic triglycerides (around 15%). It is also observed that arteriosclerotic lesions, not only do not progress, but also get reduced (particularly coronary arteries). It is still arguable if these drugs produce an effect on the endothelium,
and if they reduce risk of plaque rupture. Pharmacocinetics: estatines are administered orally, and undergo a first hepatic pass with
extraction of more than 90% of the doses. Pro-drugs are much more liposoluble than derivative hydroxyacids (open forms), and these get activated by the action of the cytochrome P450 3A4, less than 10% remaining as pro-drug. Pravastatine and synthetic derivatives are active from the beginning, and a lot less polar, then suffering less metabolism, and are more distributed in other tissues. No metabolite of pro-drugs, like open compounds, go beyond the hematoencephalic barrier. Atorvastatine presents an active metabolite with a mean life (16hs) longer than the mother drug, what prolongs its effects. The rest of estatines present a mean life between 1 and 3hs. The union of plasmatic proteins is high (more than 95%) but for pravastatine (45%). Elimination of metabolites is predominantly biliary (except pravastatine, the metabolites of
which are eliminated in a 60% via renal).
References
Brown G, et al. N. Eng. J. Med. (1990) 323:1289-1298.
Hamelin B A, et al. Trends Pharmacol. Sci. (1998) 19:26-37.
Haria M, et al. Drugs (1997) 53:299-336.
Lea A P, et al. Drugs (1997) 53: 828-847.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

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#10 De:  Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Martes, 26 de Octubre de 1999  13:00
Asunto: Las estatinas en.../Estatines in...
Muy interesantes las preguntas del Dr Schapachinik, las cuales por el momento voy a dejar en suspenso para retomarlas un poco mas adelante.
Por ahora quisiera abusar de mi posicion de moderador y hacerle al Dr Serra una segunda pregunta, que esta en relacion a la eficacia, potencia, tolerabilidad y seguridad de las estatinas y esto tiene que ver tambien con un caso que envia la Dra Silvia Nanfara,   en relacion a un paciente con cardiopatia isquemica controlado con, enalapril 10 mg al dia carvedilol, amiodarona 400 mg , simvastatina 10 mg, digoxina , HCTZ y acenocumaria; quien desarrolllo severos dolores dorsolumbares acompaniados de tumefaccion CPK 15,000 DHL 2,500, TGO 2800 y hemoglobinuria +++. Aunque la Dra no lo dice, aqui es obligado preguntar si la simvastatina pudiera haber causado esto y ademas si existe algun tratamiento especifico. La tercera y ultima pregunta antes de iniciar la discusion es para el Dr Flavio Devoto Internista Farmacologo asesor de un Laboratotio Internacional, Profesor de la 1o. catedra de Farmacologia en la UBA y coautor del libro de Farmacologia del Dr Zieher. Dr Devoto todas las estatinas son iguales? o existen diferencias substanciales entre ellas?.

Estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
I find the questions by Dr. Schapachnik very interesting, but I will leave them suspended for a while, to deal with them later. Now, I would like to take advantage of my position as moderator and make Dr. Serra a second question, about efficacy, potency, tolerance and safety of estatines, and this is also related to a case that Dr. Silvia Nanfara sent, regarding a patient with ischemic heart disease, controlled with enalapril 10mg daily, carvedilol, amiodarone 400mg, simvastatine 10mg, digoxin, HCTZ and acenocoumarin; who developed severe dorsolumbar pains, accompanied by swelling CPK 15,000, LDH 2,500, GOT 2,800 and hemoglobinuria +++. Even though the Dr. does not say so, here it is required to ask if simvastatine could have caused this, and besides, if there is anym specific treatment. The third and last question before beginning the discussion, is for Dr. Flavio Devoto, a Pharmacologist Internist, advisor consultant for an International Laboratory, Professor of the 1st professorship on Pharmacology at the UBA (Universidad de Buenos Aires), and co-author of the book on Pharmacology by Dr. Zieher. Dr. Devoto: are all estatines equal? Or are there any substantial differences among them?
Alejandro F. Luque Coqui

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Update
Feb/01/2000