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#11 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Jueves, 28 de Octubre de 1999 05:26
Asunto: Sin asunto/No subject
Les recuerdo a los integrantes de esta lista que las imagenes de la primera parte de la discusion del Dr Alejandro Serra se encuentran publicadas en los archivos de las listas; para esto deberan accesarse a la pagina web en Actividad cientifica, de ahi a Foro de discusion, posteriormente a archivos de mailing lists y finalmente a pharma-pcvc images.
Atentamente

I remind you, members of the list, that the images of the first part of the discussion by Dr. Alejandro Serra, are published in the files of the list; for this you should access the web page in Scientific Activities, from there go to the Discussion Forum, afterwards to the mailing lists files, and finally to pharma-pcvc images.
Sincerely, Alejandro F. Luque Coqui

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#12 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Jueves, 28 de Octubre de 1999 05:26
Asunto: Las estatinas en.../Statins in...
(Fin del mensaje del Dr. Serra)
Algunas interacciones: Reducción de la absorción: colestiramina, colestipol, drogas que aceleran el tránsito gastrointestinal. Inhibición del metabolismo de las estatinas, aumento de los niveles séricos:imidazoles antimicóticos como el ketoconazol, otros imidazoles como cimetidina y otras drogas como ciclosporina y macrólidos. Aumento del metabolismo, disminución de los niveles séricos: psicofármacos y anticonvulsivantes inductores como diazepam, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, etc. Desplazamiento proteico de las estatinas, aumento
de los niveles séricos: fibratos. Desplazamiento de otros fármacos por las estatinas: anticoagulantes orales (realizar controles de coagulación). Mecanismo sobre el músculo aunque desconocido: fibratos y ácido nicotínico, la asociación con estatinas puede desencadenar un
síndrome gripal con miopatía severa. Datos sobre tolerancia: En general, estos fármacos son bien tolerados tal como se desprende de
los ensayos clínicos y de la farmacovigilancia (ya hace 12 años que están en el mercado); hechos que demostraron el bajo porcentaje de aparición de efectos adversos. En general lo dicho vale sobre todo para lovastatina, simvastatina y pravastatina y en mucho menor medida para
fluvastatina y atorvastatina que fueron introducidas mucho más recientemente. Si se tienen en cuenta las contraindicaciones (insuficiencia hepática y renal severas, hipersensibilidad a los fármacos, embarazo y lactancia); las interacciones mencionadas y sobre todo, si se instruye
bien al paciente sobre lo que puede tomar o no concomitantemente y que hacer si aparecen síntomas hepáticos o musculares y se siguen los controles de laboratorio pertinentes, se reducen notablemente los riesgos de aparición de efectos adversos. Con respecto a la pregunta puntual, la respuesta es SI, fundamentalmente por todo lo expresado (ver comentario sobre miopatía). Debo mencionar que muchas de las drogas que recibía el paciente (si bien no está descripto que modifiquen el metabolismo de las estatinas) se metabolizan ampliamente en el hígado (digoxina, amiodarona, acenocumarina) o bien pueden interactuar recíprocamente a nivel de las proteínas plasmáticas (acenocumarina) lo que eleva notablemente los niveles séricos de estatinas. Es conveniente saber también si el paciente estaba recibiendo algún psicofármaco, AINE o calmantes que de algún modo recargan el metabolismo de los fármacos. Con respecto a la conducta a seguir, es necesario suspender la droga y realizar medidas de apoyo y tratamiento para evitar la insuficiencia renal. Cuando el paciente esté estable habrá que reevaluar el tratamiento de su hipercolesterolemia. Finalmente, podríamos más adelante retomar el caso con criterios didácticos. Gracias.

Statins in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy
(End of message from Dr. Serra)
Some interactions: reduction of absorption: cholestyramine, colestipol, drugs that accelerate gastrointestinal passage. Inhibition of metabolism of statins, rise in serum levels: antimycotic imidazoles such as ketoconazol, other imidazoles such as cimetidine, and other drugs, such as cyclosporine, and macrolides. Rise in metabolism, decrease of serum levels: psychopharmaceuticals and inductor anticonvulsive drugs, such as diazepam, phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, etc. Protein displacement of statins, increase of serum levels: fibrates. Displacement of other drugs due to statins: oral anticoagulants (perform coagulation controls). Mechanism on the muscle though unknown: fibrates and nicotinic acid, association with statins con unchain a flu syndrome with severe myopathy. Data on tolerance: in general, these drugs are well tolerated, just as it emerges from clinical rehearsals, and from pharmaco-vigilance (they have been in the market for 12 years already);
facts that demonstrated the low percentage of appearance of adverse effects. In general, what has been said can be applied mostly to lovastatin, simvastatin, and pravastatin, and to a much lesser degree, for fluvastatin, and atorvastatin, that were introduced much more recently. If contraindications are to be considered (severe hepatic  and renal insufficiency, hypersensitivity to drugs, pregnancy and lactation); the mentioned interactions and most of all, if the patient receives a good instruction on what he can take or not concomitantly, and on what to do is hepatic or muscle symptoms appear, and if the appropriate lab controls are followed, the risks of appearance of adverse effects, get notably reduced. Regarding the concrete question, the answer is YES, fundamentally because of all that has been expressed (see commentary on myopathy). I have to mention that many of the drugs that the patient received (although there is no description that they modify statins metabolism) are widely metabolized in the liver (digoxin, amiodarone, acenocoumarin) or they can interact with each other at the level of plasmatic protein (acenocoumarin), what raises notably serum levels of statins. It is convenient to know also, if the patient was receiving any
psychopharmaceuticals, NSAI or tranquilizers that somehow overload the drugs' metabolism. About the management to follow, it is necessary to stop the drug, and perform support and treatment measures, to prevent renal insufficiency. When the patient is stable, the treatment for
hypercholesterolemia will have to be reassessed. Finally, later we could go back to the case with didactical criteria. Thanks.

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#13 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Jueves, 28 de Octubre de 1999 12:00
Asunto: Las estatinas en.../Statins in...
Pregunta: Dr Devoto todas las estatinas son iguales o existen diferencias entre ellas?
Respuesta Dr Devoto
Son las drogas más eficaces para lograr un descenso de los lípidos sanguíneos. El descenso del colesterol total y LDL plasmáticos alcanzados con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa ó estatinas es dosis dependiente, pudiendo lograrse descensos de casi el 50%, independiente de
los valores basales del colesterol al inicio del tratamiento. Si bien el estado de equilibrio ó "steady state" se logra a la cuarta o quinta vida media, el descenso de los lípidos se alcanza alrededor de la sexta semana, por lo que las modificaciones de las dosis se deben hacer cada 6
semanas y no prematuramente. Este tiempo de latencia para alcanzar el efecto farmacológico se debe al tiempo necesario para que se produzca el "up regulation" de los receptores LDL (ver mecanismo de acción). Con respecto a la eficacia sobre el descenso de LDL, la droga más eficaz
es la atorvastatina (60%), seguida por la simvastatina. La lovastatina y la pravastatina presentan una eficacia similar siendo la de menor actividad la fluvastatina. Estas diferencias se pueden observar comparando las curvas dosis respuesta de los diferentes fármacos (ver
gráfico adjunto). Sobre los triglicéridos el descenso es de alrededor de un 10 a 29%, siendo la atorvastatina la droga más eficaz mientras que el incremento en la fracción HDL es modesto para todo este grupo de fármacos en alrededor de un 10%. Se pueden asociar con secuestradores de
ácidos biliares, lográndose descensos del colesterol superiores al 55%. En la tabla I se comparan las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de algunas estatinas. Con respecto a los efectos adversos, existen algunas diferencias entre los fármacos. Si un paciente tiene efectos adversos centrales como insomnio debe prescribirse una droga que no atraviesa barrera hematoencefálica. La hepatoxicidad ocurre en el 1% de los pacientes tratados y la miopatías son bastante raras con estas drogas. Ambas efectos adversos se pueden observar
con más frecuencia con los fármacos que se metabolizan por el CYP-450. La frecuencia de trastornos musculares aumentan cuando se asocian estatinas (sobretodo con dosis elevadas) y fibratos en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. Otras diferencias están dadas por las
posibles interacciones con otras fármacos que se metabolicen por la misma vía metabólica ó que sean inductores (barbitúricos para el CYP-450 3A4) y/o inhibidores de la misma (cimetidina para el CYP-450 2C9). Al respecto es necesario tener presente la vía metabólica para las diferentes
estatinas en pacientes polimedicados. Se utilizan tanto para la prevención primaria (aquellos pacientes que no presentaron patología
isquémica previa) dependiendo de la presencia o ausencia de factores de riesgo cardiovascular y valores de LDL-colesterol y la prevención secundaria (pacientes que han presentado trastornos isquémicos como infarto de miocardio, por ejemplo). En la tabla II adjunta se describen los
umbrales para la iniciación del tratamiento sobre la base de los valores de colesterol, factores de riesgo cardiovascular y presencia de enfermedad cardiovascular.
Bibliografía
Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA 1993;269:3015-23.
Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999;341:498-511.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

Statins in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy Question: Dr. Devoto, all statins are equal, or are there any differences among them?
Reply from Dr. Devoto
These are the most efficient drugs to achieve a decrease of blood lipids. Decrease of total cholesterol, and plasmatic LDL reached with inhibitors of HMG-CoA reductase or statins, is doses dependent, being able to achieve decreases of almost a 50%, independent of basal values
of cholesterol at the beginning of treatment. Although the state of equilibrium or steady state is achieved at the fourth or fifth mean life, decrease of lipids is reached around the sixth week, then modifications of the doses should be done each 6 weeks, and not prematurely. This
period of lactation to reach the pharmacological effect, is due to the necessary time to produce the "up regulation" of the LDL receptors (see mechanism of action). About efficacy on the decrease of LDL, the most efficient drug is atorvastatin (60%), followed by simvastatin.
Lovastatin and pravastatin present a similar efficacy, fluvastatin being the less active one. These differences can be observed comparing doses-response curves of the different drugs (see attached graphic). On triglycerides, decrease is around a 10 to a 29%, atorvastatin being the
most efficient drug while increase in HDL fraction is modest for all this group of drugs in around a 10%. They can be associated to biliary acid sequestrator, achieving decreases of cholesterol above a 55%. In Table I pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of some
statins are compared. About adverse effects, there are some differences among drugs. If a patient has adverse central effects as insomnia a drug must be prescribed, that do not pierce the hematoencephalic barrier. Hepatotoxicity occurs in a 1% of treated patients, and myopathies are very rare with these drugs. Both adverse effects can be observed with more frequency with drugs that are metabolized by the CYP-450. Frequency of muscle disorders rise when statins are associated (mostly with high doses) and fibrates in old patients and with renal insufficiency. Other differences are due to the possible interactions with other drugs that are metabolized by the same metabolic
path, or that are inductors (barbiturates for the CYP-450 3A4) and/or inhibitors of it (cimetidine for the CYP-450 2C9). About this, is necessary to bare in mind the metabolic path for different statins in poly-medicated patients. They are used both for primary prevention (in those patients that did not present previous ischemic pathology) depending on the presence or absence of cardiovascular risk factors, and values of cholesterol LDL, and secondary prevention (in patients that have presented ischemic disorders, such as myocardial infarction, for example). In the attached Table II, the thresholds are described, for initiation of treatment on the base of cholesterol values, cardiovascular risk factors, and presence of cardiovascular disease.
Bibliography
Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA 1993;269:3015-23.
Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999;341:498-511.
Lipszyc P S en Zieher L M Colección de Farmacología vol. 6, Ed. Ursino, Buenos Aires, Argentina (1997).

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#14 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Domingo 7 de Noviembre de 1999 13:20
Asunto: Las estatinas en.../Statins in...
Estimados colegas:
Me gustaria preguntar a los Dres Serra y Devoto, cuales atributos farmacocineticos y farmacodinamicos hacen mas poderosa como hipolipemiante a la atorvastatina en relacion a sus congeneres. Me gustaria preguntarles tambien si en pacientes diabeticos y dislipemicos hay
alguna fundamentacion farmacologica para escoger entre alguna de las estatinas conocidas.
Cordialmente

Statins in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
Dear colleagues:
I would like to ask Dr. Serra and Dr. Devoto, which pharmacokinetic and pharmacodynamic attributes make atorvastatin more powerful as lipid lowering drug, compared to its kind. I would like to ask them as well, if in diabetic and dyslipidemic patients, is there some pharmacological foundation to choose among the statins that are known.
Cordially, Edgardo Schapachnik

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#15 De:  Edgardo Schapachnik < edgardo@schapachnik.com.ar >
Enviado: Lunes, 08 de Noviembre de 1999 05:36
Asunto:  Las estatinas.../ Statins
En prevencion secundaria, el estudio CARE, con pravastatina, mostro que por debajo de 125 mg/dl en los niveles de LDL-C, no se obtenian beneficios en cuanto a lograr una disminucion del riesgo relativo. En ese sentido, la curva de descenso del riesgo, a niveles mas bajos de LDL, adoptaba el modelo "con umbral", de Grundy. Esto es: bajar el LDL por debajo de 125 mg/dl (umbral) no pruduciria mejorias en el pronostico.
Subestudios del 4S, en cambio, mostraban un comportamiento "curvilineo" de la curva de descenso del riesgo similar a la obtenida en el estudio MRFIT, que invitan quizas a ser mas agresivos y pretender descensos mas marcados en las cifras del LDL-C. La pregunta entonces es, hasta que limites debe llegar el clinico en sus intentos de alcanzar las metas recomendadas por el NCEP ATP II 1? Cuales dosis maximas alcanzar, medidas estas dosis en terminos de costo-beneficio? Hasta cuando tratar a los pacientes? Como se aplican las evidencias de los grandes trials en los pacientes concretos de la practica cotidiana, a veces bastante diferentes de los pacientes seleccionados que entran en los estudios randomizados?
Cordialmente

In secondary prevention, the CARE study with pravastatin, showed that under 125mg/dl in levels of LDL-C, benefits were not obtained regarding a decrease in relative risk. In that sense, the curve of risk decrease, at lower levels of LDL, adopted the model "with threshold", by Grundy. This is: lowering LDL under 125mg/dl (threshold) would not produce improvement in diagnosis.
Sub-studies of 4S, on the other hand, showed a "curvilinear" behavior of the curve of decrease of risk similar to the one obtained by the MRFIT study, that maybe invite to be more aggressive, and to expect more marked decreases in the figures of LDL-C. The question then is, up to what point the clinician must go in his/her attempts to reach the recommended goals for NCEP ATP II 1? What maximal doses should be reached, these doses measured in cost-benefit terms? Until when do we treat patients? How the evidence of great trials is applied in concrete patients in daily practice, sometimes quite different from the selected patients that enter randomized studies?
Cordially, Dr. Edgardo Schapachnik

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#16 De:  Alejandro F. Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Martes, 09 de Noviembre de 1999 10:07
Asunto:  Estatinas Epi
Envio al foro esta interesante opinion del foro de epidemiologia  para el Dr Schapachnik.
Alejandro F. Luque Coqui
Estimados colegas:
La tematica abordada por el Dr Schapacnik es muy interesante, y me  lleva a acercarles algunas reflexiones.
Dice el Dr. Schapacnik :
En prevencion secundaria, el estudio CARE, con pravastatina, mostro que por debajo de 125 mg/dl en los niveles de LDL-C, no se obtenian
beneficios en cuanto a lograr una disminucion del riesgo relativo. En ese sentido, la curva de descenso del riesgo, a niveles mas bajos de LDL, adoptaba el modelo "con umbral", de Grundy. Esto es: bajar el  LDL por debajo de 125 mg/dl (umbral) no pruduciria mejorias en el pronostico.
Vale la pena aclarar que los pacientes del CARE que no recibieron beneficios eran los que ANTES del tratamiento tenian menos de 125  mg/dl
de C-LDL, y no los que durante el tratamiento bajaron sus niveles por  debajo de esa cifra. De hecho, el nivel promedio C-LDL "on-treatment" del CARE fue de 98   mg/dl.!! mostrando beneficios superiores al 30 % en los pacientes que teniendo mas de 150 mg/dl de C-LDL pre-treatment alcanzaron esa cifra promedio "on treatment".
Dice el Dr. Schapacnik
Subestudios del 4S, en cambio, mostraban un comportamiento "curvilineo" de la curva de descenso del riesgo similar a la obtenida en
el estudio MRFIT, que invitan quizas a ser mas agresivos y pretender descensos mas marcados en las cifras del LDL-C. Respecto del 4-S, el analisis de los investigadores del 4-S publicado despues, en donde postulan (no demuestran) que los pacientes del 4-S se hubieran beneficiado con mas descenso del C-LDL, no se ha demostrado en el terreno. Los pacientes del 4-S, que tenian C-LDL muy elevado (mas de 180 mg/dl) pre-treatment, bajaron en promedio el C-LDL un 35 %. Si se hace una division en cuartilos de los pacientes del 4-S, se ve que no se produjo mayor beneficio entre los que tenian menos de 165 mg/dl de LDL antes del tratamiento y los que tenian mas de 205 mg/dl antes del tratamiento. Dice del Dr. Schapacnik
La pregunta entonces es, hasta que limites debe llegar el clinico en sus intentos de alcanzar las metas recomendadas por el NCEP ATP II 1?
Cuales dosis maximas alcanzar, medidas estas dosis en terminos de costo-beneficio? Hasta cuando tratar a los pacientes? Como se aplican las evidencias de los grandes trials en los pacientes concretos de la practica cotidiana, a veces bastante diferentes de
los pacientes seleccionados que entran en los estudios randomizados?  Muchos de estos puntos y otros mas, fueron discutidos ampliamente por los expertos de la FAC, quienes en el mes de Marzo'99, reunidos en  Salta por el Comite de Prevencion de FAC, publicaron en Mayo'99 el
Resumen de  Recomendaciones para el Manejo de la Enfermedad Cardiovascular   Aterosclerotica. Estas mismas se acaban de publicar en la Revista de  la   FAC, a la cual tambien se puede acceder "on line", y seran completadas por los Fundamentos de las Recomendaciones, en el ultimo numero de la  Revista a aparecer a fines de Noviembre de 1999. En ellas se  recomienda
clasificar a los pacientes en nivel de Prevencion Primaria, Prevencion  Primaria de alto riesgo, y Prevencion Secundaria. Los expertos estuvieron de acuerdo en fijar metas de tratamiento comunes a los dos ultimos grupos, recomendando tratar con medios no-farmacologicos y farmacologicos a estos pacientes con dislipidemia, buscando lograr   C-LDL  iguales o menores de 99 mg/dl. Otro punto: Tener en cuenta los subestudios del Post-CABG, en los que pacientes con menos de 80 mg/dl de C-LDL on treatment, tuvieron menos del 5 % de oclusiones de puentes coronarios, siendo que otros pacientes, que por diferentes causas tuvieron mas de 155 mg/dl de LDL on treatment,
ocluyeron sus puentes en mas del 50 %. Y la evidencia del AVERT. Los pacientes en la rama tratamiento agresivo,
con LDL promedio 77 mg/dl on-treatment, tuvieron menos eventos que los del grupo "habitual" que llevaron el LDL a 119 mg/dl en promedio.
(aunque aqui tendriamos que calcular las reoclusiones agudas, que no fueron informadas en la publicacion original !!) A corto plazo (unos anios mas). Hallaremos resultados de varios estudios que se estan llevando a cabo, algunos averiguando especificamente este punto: A cuando hay que bajar el C-LDL para prevenir la mayor cantidad de eventos ?.
Muy cordialmente.

I send this interesting opinion from the epidemiology list for the members of pharma list answering Dr Schapachnik
Alejandro F. Luque Coqui
Dear colleagues:
The subject approached by Dr. Schapachnik is very interesting, and it leads me to communicate you some reflections.
Dr. Schapachnik said:
"In secondary prevention, the CARE study with pravastatin, showed that under 125mg/dl in levels of LDL-C, benefits were not obtained regarding a decrease in relative risk. In that sense, the curve of risk decrease, at lower levels of LDL, adopted the model "with threshold", by Grundy. This is: lowering LDL under 125mg/dl (threshold) would not produce improvement in diagnosis."
It is worth to make clear that the patients from CARE that did not receive benefits were those  that BEFORE the treatment had less than 125mg/dl of C-LDL, and not those that during treatment lowered their levels under that figure. In fact, the mean C-LDL level "on treatment" of CARE was 98mg/dl!!, showing benefits above a 30% in the patients that having more than 150mg/dl of C-LDL pre-treatment, reached that mean
figure "on treatment".
Dr. Schapachnik says
" Sub-studies of 4S, on the other hand, showed a "curvilinear" behavior of the curve of decrease of risk similar to the one obtained by the MRFIT study, that maybe invite to be more aggressive, and to expect more marked decreases in the figures of LDL-C."
About 4-S, the analysis by 4-S researchers that was published afterwards, where they postulate (though not prove) that the 4-S patients would have benefited from more decrease of C-LDL, has not been proven in the field. The 4-S patients, that had very high C-LDL
(more than 180mg/dl) pre-treatment, lowered C-LDL in an average 35%. If a division is made of the 4-S patients in quartiles, it is observed that a greater benefit was not produced among those who had less than 165mg/dl of LDL before the treatment, and those who had more than 205mg/dl before the  treatment.
Dr. Schapachnik says
" The question then is, up to what point the clinician must go in his/her attempts to reach the
recommended goals for NCEP ATP II 1? What maximal doses should be reached, these doses measured in cost-benefit terms? Until when do
we treat patients? How the evidence of great trials is applied in concrete patients in daily practice, sometimes
quite different from the selected patients that enter randomized studies?"
Many of these matters and some others, were widely discussed by the FAC (Federacion Argentina de Cardiologia-Argentine Federation of Cardiology) experts, who on March, 1999, gathered in Salta for the FAC Prevention Committee, and published in May 1999 the
Summary of Recommendations for Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. These have just been
published in the Journal of the FAC, which can also be accessed on line, and will be completed by the Foundations of the Recommendations, in the last issue of the Journal, that will be released by the end of November, 1999. In them, it is recommended to
classify the patients in the levels: Primary Prevention, Primary Prevention of High Risk, and Secondary Prevention. The
experts agreed in setting common goals for treatment for the last two groups, advising to treat these patients with dyslipidemia with non-pharmacological and pharmacological means, trying to achieve C-LDL, equal or lower than 99mg/dl.
Other item: to take into account sub-studies of Post-CABG, in which patients with less than  80mg/dl of C-LDL on treatment, had less than 5% of occlusions in coronary bypasses, while other patients, that for different causes had more than 155mg/dl of LDL ontreatment, occluded their
bypasses in more than a 50%. And evidence of AVERT. The patients in the aggressive treatment group, with a mean LDL of
77mg/dl on treatment, had less events than the "habitual" group that raised LDL to 119mg/dl in average (although here we should estimate severe reoccclusions, that were not informed in the original publication!!). In a short term (some more years), we will find results of several studies that are being carried out, some attempting to find out specifically this item: how much do we have to lower  the C-LDL to prevent the greatest amount of events?
Cordially, Carlos Cuneo

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#17 De:  Alejandro F Luque Coqui <alucoq@attglobal.net>
Enviado: Martes, 09 de Noviembre de 1999 10:07
Asunto: Estatinas/Statins
Estimados co-listeros
Adjunto un mensaje del Dr. Lorenzatti enviado y distribuido en la lista epi-pcvc sobre el tema estatinas:
Alejandro F Luque Coqui
Estimados colegas:
Quiero agregar algunos comentarios a las reflexiones del Dr. Schapacnik  y  del Dr. Cuneo.
Cuanto o hasta cuanto bajar el colesterol sigue siendo tema de debate. Los resultados de estudios que muestran beneficios bajando el
LDL a niveles inferiores de los propuestos por las "guidelines" (ej.: Post-CABG   - AVERT) son muy promisorios.  La extrapolacion de dicho planteo podria llevarnos a considerar terapias cada vez mas agresivas, a objetivos de LDL cada vez mas bajos y a tratar pacientes con colesterol cada vez mas y mas "normal"?   Grundy (Cirrculation 1998;97:1436-1439) teoriza la relacion nivel de colesterol-riesgo relativo en tres modelos: con "umbral o gatillado" (por debajo de cierto nivel no habria mas beneficio), "linear" (a mayor descenso mas beneficio) y "curvilineo" (a medida que se alcanzan niveles mas bajos el beneficio disminuye). Cada uno de estos modelos han sido de algun modo verificados en diferentes estudios. En un artículo titulado "Reduccion de Colesterol y Beneficio Clinico. Hay limites a nuestras espectativas?" (Arterioescler Thromb
Vasc Biol 1997;17:3527-3533) los autores presentan un metaanalisis  de 16 estudios (7 Prev Prim y 9 Prev Sec -incluyen WOS, 4S, CARE entre
otros) Los resultados se corresponden con el modelo "curvilineo", es decir una especie de disminución del retorno (lease beneficio) a medida que se alcanzan niveles mas bajos y lo ejemplifican del siguiente modo: en estudios de Prev.
Secund. una reduccion del 10% para un Colesterol Total (CT) de 300mg/dl predijo una reduccion de eventos coronarios mayores del 21% mientras que partiendo desde el nivel de 200mg/dl la reduccion del riesgo era del 14%. Similarmente en Prev. Primaria  10% de reduccion desde los 300mg/dl de CT predijo una reduccion del 18% y en el nivel de 200mg/dl, 10% de descenso, disminuyo 10% los eventos.
Dicho articulo hace tambien referencia a la clasica regla del 2 X 1 (2% de reduccion del riesgo por c/ 1% de disminucion del CT) que tiende a
incrementarse desde 1.3% (cuartilo inferior de  CT) hasta 2.6% (para el
cuartilo mas alto de la media de CT). A la luz de estos fundamentos deberiamos conformarnos con metas de
tratamiento mas modestas? Por el contrario, una vez mas, datos de estudios recientes son entusiasmantes: en el Post-CABG se observo que bajando el LDL a aprox. 93 mg/dl hubo alrededor de un 50% menos desarrollo de nuevas lesiones respecto de aquellos que
habian alcanzado aprox. 132 mg/dl (recordemos que dichas nuevas lesiones parecieran
ser el mas potente predictor de recurrencia de eventos  -Jhon La Rosa, Progress In Cardiovascular Diseases, 1998;41:137-150-). El debate sigue abierto. Por ahora (y mientras esperamos los resultados de estudios en marcha) mas racional y adecuado resulta
aceptar y adoptar las guias de tratamiento que plantean objetivos tanto para pacientes sin enfermedad coronaria en bajo o alto riesgo como para aquellos con coronariopatia establecida.
Saludos a todos  Alberto Lorenzatti

Dear friends:I send attached a message by Dr. Lorenzatti, submitted to the epi-pcvc list, about the subject of statins:
Dear colleagues:
I want to add some commentaries to the reflections by Dr. Schapachnik and Dr. Cuneo.How much, or up to what point do we have to lower cholesterol keeps on being a topic for controversy. The results from studies that show benefits lowering LDL to levels under those
proposed by the guidelines (e.g.: Post-CABG-AVERT) are very promising. Could extrapolation of such approach,
lead us to consider increasingly more aggressive therapies, goals of LDL increasingly lower,
and to treat patients with cholesterol increasingly more and more "normal"? Grundy (Circulation 1998; 97:1436-1439) theorizes about the ratio,
cholesterol level-relative risk in three models: with "threshold or triggering" (under a certain level there would be no
more benefits), "linear" (to a greater decrease, more benefits), and "curvilinear" (as lower levels are reached, the benefits decrease). Each one of these models have been somehow verified in different studies. In an article titled "Reduction of Cholesterol and Clinical Benefits. Are
There Limits for Our Expectations?" (Arterioescler Thromb Vasc Biol 1997;17:3527-3533) the authors present a meta-analysis of 16 studies (7 Primary Prevention and 9 Secondary Prevention -include WOS, 4S, CARE among others). The results that match the "curvilinear" model, that is to say a kind of decrease in benefits as lower levels are reached, and are exemplified thus: in studies of Secondary Prevention, a reduction of a 10% for Total Cholesterol (TC) of 300mg/dl predicted a reduction of major coronary events of a 21%, while starting from a level of
200mg/dl, reduction of risk was 14%. Similarly, in Primary Prevention, a 10% in reduction from 300mg/dl of TC predicted a reduction of an 18%, and in the level of 200mg/dl, 10% of decrease, diminished 10% in events. This article, also refers to the classical rule of 2 x 1 (2% in reduction of
risk by each 1% in decrease of TC) that tends to increase from 1.3% (inferior quartile of TC) up to 2.6% (for the highest quartile of the mean TC). In the light of these foundations, should we be satisfied with more modest treatment goals? On the contrary, once again, data from recent studies are exciting: in the Post-CABG it was observed that by lowering the LDL to approx. 93mg/dl, there was around a 50% less development
of new lesions compared to those that had reached approx. 132mg/dl (let's remember that such
new lesions seem to be the most potent predictor of recurrence of events -John La Rosa, Progress in Cardiovascular Diseases, 1998; 41:137-150). The debate is still open. By now (and while we wait for results from studies being performed),
it results more rational and appropriate to accept and adopt the treatment guidelines that pose goals both for patients without coronary disease in low and high risk, as for those with established coronary disease.
Greetings, Alberto Lorenzatti

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#18 De:  Serra  <
Enviado: Jueves, 11 de Noviembre de 1999 05:48
Asunto:  sin asunto/no subject
En respuesta a las formulaciones del Dr. Schapachnik contesto que los distintos estudios clínicos (4S, WOSCOPS, CARE, etc.) y que Uds. como especialistas están más interiorizados acerca de las conductas clínicas que de ellos derivan, han mostrado tolerabilidad a largo plazo y efectividad comprobada que hacen de las estatinas los fármacos de elección en el hipercolestolemia. Como la atorvastaina fue la última en ser introducida para el uso, la experiencia disponible es más limitada, lo que no es obice para tenerla como "objeto de cuidado"; muy por el contrario varias pruebas apuntan a considerarla como la de primera elección frente a las demás estatinas. Veamos: 1) Las estatinas, en lo concerniente a la reducción del colesterol total, son equiefectivas; el comportamiento es dosis dependiente (ver la figura 2 de mi primer mail) por lo que cualquier diferencia observada entre cada una de ellas es cuestión de potencia (p ej., 10 mg de atorvastina produce el mismo descenso de colesterol total y de LDL-colesterol que 20 mg de simvastatina). Sin embargo, en lo referente a la reducción de triglicéridos totales y de Apo B circulantes, la atorvastatina es más eficaz (reduce significativamente sus valores plasmáticos respecto de las demás estatinas aún usando dosis mayores de las últimas).
Fin de la primera parte
Dr. Serra

I answer Dr. Schapachnik statements by telling him that the different clinical studies (4S, WOSCOPS, CARE, etc.) and that you, as specialists, know more about clinical management that derive from them, have displayed tolerance in long term, and proven effectiveness that make statins, the drugs of choice in hypercholesterolemia. As atorvastatin was the last to be introduced for use, the available experience is more limited, which is no reason to consider it as an "object to be careful with", on the contrary, several tests aim to regard it as the first choice between all statins. Let's see: 1) Statins, regarding reduction of total cholesterol, are equally effective, behavior is dependent on doses (see fig. 2 in my first message), therefore any difference observed between each one of them, is a question of potency (e.g.: 10mg of atorvastatin produce the same decrease of total cholesterol, and LDL-cholesterol than 20mg of simvastatin). However, regarding reduction of total triglycerides, and circulating Apo B, atorvastatin is more efficient (reduces significantly its plasmatic values compared to the rest of statins, even using greater doses of the latter).
End of part one.
Dr. Serra

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#19 De:   Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Jueves, 11 de Noviembre de 1999 05:48
Asunto: Las estatinas en.../Statins in...
En la mujer postmenopausica con hiperlipidemia y angina, el empleo de estatinas podria substituir el uso de terapia hormonal de reemplazo en
paciente con contraindicacion de hormonales?
Gracias.

In postmenopausal women with hyperlipemia and angina, use of statins could substitute use of hormone therapy of replacement in a patient with contraindication of hormones?
Thank you, Josefina Zaragoza

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#20 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net 
Enviado: Viernes, 12 de Noviembre de 1999 11:31
Asunto: Las estatinas en.../Statins in...
Continuacion del mensaje del Dr. Serra:
2) Las estatinas suelen asociarse con resinas y mal combinarse con fibratos (ver interacciones) para obtener potenciación de efectos en las
hipercolesterolemias severas no controladas tipo IIa, o acompañadas de hipertrigliceridemias tipo IIb (aunque debemos considerar que los
triglicéridos no es un factor de riesgo evidente en la enfermedad cardiovascular como el colesterol). La atorvastatina al ser más potente y
tener efectos superiores sobre los triglicéridos permite evitar tales asociaciones, ello redunda en una mejor compliance (sobre todo para los
pacientes que deben tomar resinas) y en una menor frecuencia de efectos adversos.
3) Los efectos de las estatinas sobre el fibrinógeno circulante son controvertidos, según los ensayos clínicos este se eincrementa, desciende o
no se modifica por acción de estas drogas, por lo que es dificil sacar  conclusiones al respecto o decir cuál estatina es mejor; más considerando
que el fibrinógeno es un factor de riesgo cardiovascular independiente.
La explicación del comportamiento diferencial de la atorvastatina es farmacodinámica y farmacocinética: En lo concerniente a la farmacodinamia, la atorvastatina reduce los valores de Apo-B, lo que indica una menor proporción de VLDL circulantes (menor cantidad de triglicéridos) con menor conversión a LDL; asimismo se postula que ello repercutiría en un menor tamaño de las LDL (¿mayor clearance de estas?). Esto explica porqué es más efectiva que las demás para reducir triglicéridos.
fin 2o. parte

Estatines in primary and secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Facts and controversy.
Continuation of the message by Dr. Serra:
2) Statins are usually associated to resins and wrongly combined to fibrates (see interactions) to obtain heightening of effects in non controlled severe hypercholesterolemias, type IIa, or accompanied by hypertriglyceridemias type IIb (although we must take into account that triglycerides are not an evident risk factor in cardiovascular disease like cholesterol). Atorvastatin, by being more potent, and having superior effects on triglycerides allows to prevent such associations, this resulting in a better compliance (above all for patients that have to receive resins) and in a lower occurrence of adverse effects.
3) Effects of statins on the circulating fibrinogen are controversial; according to clinical trials this increases, decreases or is not modified due to the action of these drugs, therefore being difficult to draw conclusions about it, or to tell which statin is better; even more considering that the fibrinogen is an independent cardiovascular risk factor.
The explanation of differential behavior of atorvastatin is pharmacodynamics and pharmacokynetics: Regarding pharmacodynamics, atorvastatin reduces Apo-B values, which indicates a lower proportion of circulating VLDL (less amount of triglycerides) with less conversion to LDL; likewise, it is proposed that this would result in a lower size of LDL (greater clearance of these?). This explains why is more effective than the rest to reduce triglycerides.
End of 2nd part.

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Feb/01/2000