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#31 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Sábado, 27 de Noviembre de 1999 05:21 p.m.
Asunto: Sin asunto/No subject
Le envío la contestación a la pregunta sobre las acciones benéficas de las estatinas sobre el árbol vascular.
1era parte
El endotelio, lejos de ser un tejido inactivo, resulta el regulador parácrino más importante del árbol vascular. Debido a la capacidad de síntesis de óxido nítrico (NO) es capaz de regular eficientemente el tono vascular, la agregación plaquetaria y el metabolismo lipídico en la pared; sin embargo otras sustancias como las endotelinas (ET) y los factores de crecimiento VEGF (factor de crecimiento derivado del endotelio) y bFGF (factor de creciento fibroblástico básico) contribuyen a los efectos de NO en situaciones normales manteniendo la integridad vascular. Sin  embargo en la disfunción endotelial lo primero que se pierde es la capacidad vasodilatadora NO dependiente y por ende empiezan a predominar los fenómenos constrictores dependientes de ET, la proliferación y remodelación de la pared vascular por las ET y los factores de crecimiento, las alteraciones en la agregación y (lo que a nosotros nos interesa) las alteraciones de los lípidos en la pared que contibuyen a la aterogénesis .
En lo que respecta a los lípidos, se sabe que el estrés oxidativo (mediado por radicales libres de oxígeno o RLO y propiciado por elementos cuya
participación no está muy bien aclarada como el tabaquismo, la hiperhomocisteinemia, la falta de NO por disfunción endotelial, situaciones
proinflamatorias, etc.) genera la oxidación de las LDL y que tal estrés se agrava con la hipercolesterolemia (tal vez por mayor cantidad de sustrato a oxidar o por ser un factor primario de estrés o de disfunción endotelial).
La oxidación de LDL favorece el acúmulo de células espumosas, macrófagos y linfocitos y un cuadro inflamatorio, que cierra un círculo vicioso de mayor estrés oxidativo (con más RLO) y mayor oxidación de las LDL que conducen también a una mayor disfunción endotelial y al crecimiento de la placa.
Ciertos factores de la inflamación hacen que la placa resultante sea vulnerable a la ruptura y un accidente de placa (entre ellos las metaloproteinasas liberadas por los macrófagos que debilitan el contenido de colágeno de la cápsula fibrosa y el interferón gamma producido por los linfocitos T que reduce la mitogénesis fibroblástica en la placa). En suma, por lo que se sabe hasta ahora (aún quedan huecos que no dudo que en poco tiempo se aclararán), la disfunción endotelial (hipercolesterolemia incluída) parece ser el factor iniciador y el estrés oxidativo el continuador y agravante. La inflamación perpetúa el cuadro y conduce a una placa estable o vulnerable.
Un interesante review de este tópico está publicado en Drugs (1998) 56(suppl. 1): 1-7 y 9-13 y allí R J Esper señala que individuos con colesterol total de 195 mg/dL tienen una menor respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio (casi un 50% menos) que individuos con colesterol
total de 145 mg/dL; lo cual indicaría que a menor colesterol mayor vasodilatación (yo lo interpretaría como a menor colesterol mejor función
endotelial) a pesar de que todos los individuos estudiados tienen cifras consideradas normales. Esto permite retomar la discusión de hasta donde bajar el colesterol total pero ahora, no solo como un frío factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, sino justificado desde el punto de vista molécular comprendiendo su fundamento.
Fin 1era parte

I send you the answer to your question about beneficial action of statins on the vascular tree.
1st part
The endothelium, far from being an inactive tissue, is the most important paracrine regulator of the vascular tree. Due to the capacity for synthesis of nitric oxide (NO), is capable of regulating efficiently vascular tone, platelet aggregation, and lipidic metabolism in the wall; however, other substances, as endothelins (ET), and vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (bFGF), contribute to the effects from NO in normal situations, keeping vascular integrity. However, in endothelial dysfunction, the first thing to be lost is NO depending vasodilator capacity, and therefore, constrictor phenomena, dependent on ET, begin to predominate, proliferation and remodeling of vascular walls by ET, and growth factors, alterations in aggregation, and (what we are interested in) alterations of lipids in the wall that contribute to atherogenesis.
Regarding lipids, it is known that oxidative stress (mediated by oxygen free radicals or OFR, and propitiated by elements, the participation of which is not very clear, as smoking, hyperhomocysteinemia, lack of NO by endothelial dysfunction, proinflammatory situations, etc.) generates oxydation of LDL, and that such stress is aggravated by hypercholesterolemia (maybe due to a greater amount of substrate to be oxidized, or because it is a primary factor of stress, or endothelial dysfunction). Oxidation of LDL favors accumulation of foamy cells, macrophages, and lymphocytes, and inflammatory manifestations, that close a vicious circle of greater oxidative stress (with more OFR), and greater oxidation of LDL that also lead to a greater endothelial dysfunction, and growth of platelet. Certain factors of inflammation, make the resultant platelet to be vulnerable to breaks, and an accident of platelet (among them metalloproteins freed by macrophages that weaken collagen contents of the fibrous capsule, and gamma interferon produced by T lymphocytes, that reduce fibroblastic mitogenesis in the platelet). Summarizing, for what is known to date (there are still gaps that I have no doubt in a short time will be clarified), endothelial dysfunction (hypercholesterolemia included), seems to be the initiating factor, and oxidative stress, the continuing and aggravating factor. Inflammation perpetuates manifestations, and leads to a stable or vulnerable platelet.
An interesting review of this topic is published in Drugs (1998) 56 (suppl. 1): 1-7 and 9-13, and there, RJ Esper, points out that individuals with total cholesterol in 195mg/dl, have a lesser vasodilator response, depending on the endothelium (almost a 50% less) than individuals with total cholesterol in 145mg/dl; this would indicate that to less cholesterol, a greater vasodilatation (I would interpret it as, to less cholesterol, a better  endothelial function), although all the individuals who were studied, have values considered normal. This allows picking up the argument of up to what extent we should lower total cholesterol, but now, not only as a cold risk factor of cardiovascular disease, but justified from the molecular point of view, understanding its foundation.
End of 1st part.

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#32 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Lunes, 29 de Noviembre de 1999 11:30 a.m.
Asunto: Sin asunto/No subject
Le envío la contestación a la pregunta sobre las acciones benéficas de las estatinas sobre el árbol vascular.
Parte final
Bien, las estatinas cómo encajan en todo lo expuesto:
La disminución del colesterol total y del LDL-colesterol por las estatinas repercute en la redución del riesgo de enfermedad cardiovascular. Si las estatinas exhiben un primer paso hepático importante cabría pensar que no hay inhibición importante de la HMG-CoA reductasa fuera del hígado o que las estatinas no actuarían fuera de este órgano. Así, la reducción de la síntesis de VLDL (medida por una menor síntesis e incorporación de apo B a las lipoproteínas), la reducción en la producción plasmática de LDL y el aumento del catabolismo hepático de las LDL serían suficiente como para disminuir el aporte de LDL hacia la pared arterial. Además, como el tamaño de las LDL formadas bajo tratamiento es menor ello produciría una menor oxidación de las lipoproteínas. Modelos animales muestran que la inhibición de la HMG-CoA reductasa hepática por atorvastatina produce lo mencionado y que la razón para su mayor eficacia radicaría en que se acumula y permanece por más tiempo en los microsomas hepáticos que otras estatinas.
Sin embargo, ciertos estudios demuestran un efecto directo de las estatinas sobre el endotelio y la íntima arterial. Primero, en conejos ateromatosos por dieta hipercolesterolémica, el tratamiento con atorvastatina reduce la inflamación intimal, por disminuir la infiltración macrofágica y la expresión de proteínas quimiotácticas proinflamatorias como MCP-1 y NF-kappaB, lo que conduce a la reducción de las lesiones. Segundo, en cerdos se demostró que la atorvastatina reduce la agregación plaquetaria sobre endotelios lesionados en forma leve o moderada (pero no en los severamente injuriados) lo que conduciría a reducir el riesgo de trombosis asociada a erosiones o a la progresión de las placas por fenómenos plaquetarios.
En suma, si la ateroesclerosis es un desorden inflamatorio donde la hipercolesterolemia causa disfunción endotelial, estrés oxidativo e infiltración y proliferación celular; las estatinas tienden a devolver la función endotelial luego de varias semanas de tratamiento y en ello
radicaría su exito como reductor de riesgo cardiovascular. Ello es debido a su efecto hipocolesterolemizante hepático que reduce el aporte de LDL a la pared (y consiguientemente menor oxidación de estas), pero además, se debería por su efecto directo reducirían también el infiltrado macrofágico y la agregación plaquetaria por lo que serían importantes en la disminución de los accidentes de placa.
Referencias:
Vaughan CJ, et al. Lancet (1996) 348: 1079-1082.
Alfon J, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1999) 19: 1812-1817.
Burnett JR, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997) 17: 2589-2600.
Ness CG, et al. J. Lipid Res. (1998) 39: 75-84.
Bustos C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. (1998) 32: 2057-2064.
Bueno amigo, eso es todo por ahora, espero que sirva para una buena discusión de ponencias. Mi mail para agregar al final:
qmmedica@datamarkets.com.ar
Una consideración última a modo de reflexión y pregunta (si quiere agreguela al final antes de las referencias): Qué tal una dieta vegetariana como nuestros antepasados hervívoros (que dé cifras de colesterol total plasmático de < 100 mg/dL), rica en vitaminas como folatos y B6 (que reducen la hiperhomocisteinemia), con suficiente arginina (para la síntesis de NO) y sin sal. Con ella, ¿sería necesario usar estatinas en la población general (sin déficits genéticos en el metabolismo del colesterol)?, ¿Tendríamos la misma respuesta benéfica en la enfermedad cardiovascular o no?
Un saludo muy grande.
Dr. Alejandro Serra
PD: Aprovecho este mail para agregar a lo expuesto por el Dr. Cúneo, que enfáticamente debe aclararse que el Raloxifeno NO DEBE SER USADO como reemplazo de las estatinas los casos en que estas están indicadas.

I send you the answer to the question about beneficial action of statins on the vascular tree.
Final part
Well, how do statins fit in all that has been expressed:
Decrease of total cholesterol and LDL-cholesterol by statins has an impact on reduction of cardiovascular disease risk. If statins exhibit an first important hepatic step, we might think that there is no important inhibition of HMG-CoA reductase outside the liver, or that statins would not  act outside this organ. Thus, reduction of synthesis of VLDL (measured by a lesser synthesis and incorporation of apoB to lipoproteins),   reduction in plasmatic production of LDL, and increase in hepatic catabolism of LDL would be enough to diminish the contribution of LDL to the arterial wall. Moreover, as the size of the LDL formed under treatment is smaller, this would produce a lower oxidation of lipoproteins. Animal models show that inhibition of hepatic HMG-Coa reductase by atorvastatin, produces what has been mentioned, and the reason for its greater efficacy would lay in that it accumulates, and remains longer in the hepatic microsomes than other statins.
However, certain studies show a direct effect from statins on the endothelium, and the arterial intima. First, in atheromatous rabbits due to hypercholesterolemic diet, the treatment with atorvastatin reduces intima inflammation, by diminishing macrophagial infiltration, and the expression of proinflammatory chemotaxis proteins as MCP-1, and NK-kappaB, what leads to the reduction of lesions. Second, in pigs, it was proven that atorvastatin reduces platelet aggregation on lesions of the endothelium, slightly or mildly (but not in those severely injured); this would lead to reduction of risk of thrombosis associated to erosion or progression of platelets due to platelet phenomena.
Summarizing, if atherosclerosis is an inflammatory disorder where hypercholesterolemia causes endothelial dysfunction, oxidative stress, and cell infiltration and proliferation; statins tend to return endothelial function after several weeks of treatment, and in this would lay its success as a reducer of cardiovascular risk. This is due, to its hepatic hypercholesterolemia effect that reduces contribution of LDL to the wall (and consequently less oxidation of these), but besides, this would be due to the fact that its direct effect would reduce also the macrophage infiltrated, and platelet aggregation, therefore being important for decrease of platelet accident.
References:
Vaughan CJ, et al. Lancet (1996) 348: 1079-1082.
Alfon J, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1999) 19: 1812-1817.
Burnett JR, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997) 17: 2589-2600.
Ness CG, et al. J. Lipid Res. (1998) 39: 75-84.
Bustos C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. (1998) 32: 2057-2064.
Good friend, this is all by now, I hope this turns out to be useful for a good discussion of lectures. My mail to be added at the end:
qmmedica@datamarkets.com.ar
A final concept that is both a reflection and a question (if you wish, add it at the end before the references): how about a vegetarian diet just as our herbivore ancestors (that should produce total plasmatic cholesterol values of < 100mg/dL), rich in vitamins as folates and B6 (that reduce hyperhomocysteinemia), with arginine enough (for synthesis of NO), and without salt. With it, would it be necessary to use statins in the general population (without genetic deficits in cholesterol metabolism)? Would we have the same beneficial response in cardiovascular disease, or not?
Greetings,
Dr. Alejandro Serra
PS: I take advantage of this e-mail message to add to what has been stated by Dr. Cuneo, that enphatically, I must make clear that Raloxifen MUST NOT BE USED as replacement of statins in the cases in which these are indicated.

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#33 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Viernes, 03 de Diciembre de 1999 10:42 a.m.
Asunto: Hipertrigliceridemia/Hypertriglyceridemia
El Dr Paterno en el foro de epidemiologia le contesta a la Dra Diaz Calix de Mexico
De: Carlos Paterno
Para: epi-pcvc@pcvc.sminter.com.ar
Asunto: hipertrigliceridemia
Dra. Díaz Cáliz:
Deseo responder a su pregunta acerca de la hipertrigliceridemia como factor de riesgo independiente para la cardiopatía isquémica aterosclerótica.
Después de dos décadas de manejo de la hipercolesterolemia, nuevo interés ha originado el tratamiento  hipertrigliceridemia como factor de riesgo el cual es complejo por dos factores: la heterogeneidad de las partículas ricas en triglicéridos y la interacción con la HDL-colesterol (que es otro importante factor de riesgo).
Las partículas grandes que contienen triglicéridos tales como los quilomicrones no son aterogénicas, pero las partículas remanentes pequeñas
de los quilomicrones y las manentes de las VLDL parecen ser de muy alta aterogenicidad.
Debido al recambio de apoproteínas, colesterol y fosfolípidos entre las VLDL y las HDL, hay una relación inversa entre los nivles de estas dos
lipoproteínas.
Después de varias décadas de cuestionamiento del riesgo independiente de la hipertrigliceridemia, su riego potencial, especialmente en la mujer, ha sido bien verificado: la hipertrigliceridemia es aterogénica porque la asociación de las partículas remanentes incrementan la disfunción
endotelial (posiblemente a mayor grado que las LDL) porque están asociadas a las LDL pequeñas y densas (que aumentan su oxidación), a la
hipercoagulabilidad (disminuyendo el PAI-1, incrementando el Factor VIIc y activando la trombina), y participando del sindrome metabólico de
resistencia a la insulina, obesidad troncal, disminución del HDL e hipertensión arterial.
A mayor nivel de triglicéridos hay mayor cantidad de LDL pequeñas y  densas (y viceversa), con 3-4 gramos al día de aceites omega-3 descienden los triglicéridos un 40%, aumentan las HDL un 20 % pero suben las LDL 31%, debido a lo cual es recomendable el agregado de vastatinas.
Las dietas grasas (excepto las que contienen aceites omega-3) producen VLDL remanentes que desmejoran la función endotelial.
Según el Estudio Framingham , en las mujeres con >250 mg/dl de triglicéridos se encontraban un gran aumento de enfermedad coronaria; en el
4S las hipertrigliceridemias en tratamiento con simvastatina no tenían aumento de los eventos coronarios y sí con placebo.En el Helsinsky Heart
Study las hipertrigliceridemias > de 200 mg/dl con aumento de colesterol tenían mayor cantidad de eventos.
El Programa Nacional de Educación para el Colestrol (USA) recomienda un nivel de triglicéridos > 200 mg/dl, y los estudios observacionales han hallado que mejora el pronóstico si el nivel es < de 100 mg/dl.
Se deben descartar las causas secundarias de hipertrigliceridemia como el exceso de alcohol, diabetes, hipotiroidismo, obesidad y estrógenos. La hipertrigliceridemia debe ser tratada en los diabéticos.Siempre debe comenzarse a tratarla con dietas reduciendo las grasas y las calorías. Se
pueden combinar los fibratos a las vastatinas y el aceite de pescado puede ser usado.
Cordialmente

Dr Paterno in Epidemiology List reply Dr Diaz Calix from Mexico
From: Carlos Paterno
To: epi-pcvc@pcvc.sminter.com.ar
Subject: hipertrigliceridemia
Dr. Diaz Caliz:
I wish to answer your question regarding hypertriglyceridemia as an independent risk factor for atherosclerotic ischemic heart disease.
After two decades of management of hypercholesterolemia, the treatment of hypertriglyceridemia as risk factor, has awaken new interest, the former being complex due to two factors: heterogeneity of particles rich in triglycerides, and interaction with HDL-cholesterol (that is another important risk factor).
The big particles that contain triglycerides, such as chylomicrons, are not atherogenic, but the small remnant particles of the chylomicrons, and the remnant of VLDL seem to be of very high atherogenicity.
Due to exchange of apoproteins, cholesterol, and phospholipids between VLDL, and HDL, there is an inverse relation between the levels of these two lipoproteins.
After several decades of questioning the independent risk of hypertriglyceridemia, its potential risk, especially in women, has been properly verified: hypertriglyceridemia is atherogenic because the association of the remnant particles increase endothelial dysfunction (possibly in a greater degree than LDL) because they are associated to small and dense LDL (that increase oxidation), to hypercoagulability (diminishing the PAI-1, increasing the Factor VIIc, and activating thrombin), and taking part in the metabolic syndrome of resistance to insulin, trunk obesity, decrease of HDL, and blood hypertension.
To a greater level of triglycerides, there is a greater amount of small and dense LDL (and viceversa); with 3-4 grams daily of omega-3 oils, triglycerides decrease in a 40%, HDL increase in a 20%, but LDL rise a 31%, and because of this, the aggregate of vastatins is advisable.
Fatty diets (except those that contain omega-3 oils) produce remnant VLDL that deteriorate endothelial function.
According to the Framingham Study, in women with >250mg/dl of triglycerides, a great increase in coronary disease was found; in the 4S, hypertriglyceridemias in treatment with simvastatin had no increase of coronary events, and they did with placebo. In the Helsinki Heart Study, the hypertriglyceridemias > of 200mg/dl with increase of cholesterol had a greater amount of events.
The National Program of Education for Cholesterol (USA) recommends a triglyceride level > 200mg/dl, and the observational studies have found that prognosis improves if the level is < of 100mg/dl.
Secondary causes of hypertriglyceridemia must be dismissed, such as excess of alcohol, diabetes, hypothyroidism, obesity, and estrogens. The hypertriglyceridemia must be treated in diabetic patients. We must always begin treatment with diets, reducing fats and calories. Fibrates may be combined to vastatins, and fish oil may be used.
Cordially,
Dr. Carlos Alberto Paterno

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#34 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Lunes, 06 de Diciembre de 1999 05:20 p.m.
Asunto: Estatinas/Statins
Del Moderador Alejandro F. Luque Coqui al foro de Pharma.
Quisiera insistir a los miembros de la lista en la pregunta que formulo el Dr Alejandro Serra y yo en lo personal quisiera agregar un par de preguntas masal foro. Se podria concluir en base a la evidencia actual que es una obligacion prescribir una estatina a pacientes para prevencion secundaria de manera rutinaria?, cual deberia ser la indicada y a que dosis?
Una consideración última a modo de reflexión y pregunta (si quiere agreguela al final antes de las referencias): Qué tal una dieta vegetariana como nuestros antepasados herbívoros (que dé cifras de colesterol total plasmático de < 100 mg/dL), rica en vitaminas como folatos y B6 (que reducen la hiperhomocisteinemia), con suficiente arginina (para la síntesis de NO) y sin sal. Con ella, ¿sería necesario usar estatinas en la población general (sin déficits genéticos en el metabolismo del colesterol)?, ¿Tendríamos la misma respuesta benéfica en la enfermedad cardiovascular o no?

From owner Alejandro F. Luque Coqui to Pharma list.
I would like to insist about this question of Dr Serra to this list and I will ask the members of the list a couple questions more ; according to the
evidence is it mandatory to give all patients in secondary prevention an statin? which one and  the proper dosage?
A final concept that is both a reflection and a question (if you wish, add it at the end before the references): how about a vegetarian diet just as our herbivore ancestors (that should produce total plasmatic cholesterol values of < 100mg/dL), rich in vitamins as folates and B6 (that reduce hyperhomocysteinemia), with arginine enough (for synthesis of NO), and without salt. With it, would it be necessary to use statins in the general population (without genetic deficits in cholesterol metabolism)? Would we have the same beneficial response in cardiovascular disease, or not?
Dr Alejandro Serra
qmmedica@datamarkets.com.ar

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#35 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Martes, 7 de Diciembre de 1999 23:05
Asunto: AINES/NSAIDs
De: Moderador del Foro Dr Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Para: pharma-pcvc@pcvc.sminter.com.ar
Asunto: AINES
Fecha: Dic 7 1999 23:05
El Dr Edgardo Schapachnik envia la siguiente pregunta comentario para los Drs Serra y/o Devoto
Estimados colegas:
En el meeting anual del American College of Rheumatology, celebrado en estos dias, fue presentada una investigacion en la cual 25 pacientes jovenes tratados con antinlamatorios no esteroides (AINEs) (en este caso fue ketoprofeno), mostraron una reduccion en la agregacion plaquetaria despues de la primera semana de tratamiento; durante la seguna semana, se agrego en forma ciega 325 mg de aspirina o placebo a dos subgrupos creados al efecto. Al cabo de esta segunda semana, no hubo diferencias entre estos dos subgrupos en los niveles de agregacion plaquetaria conseguida. Los investigadores del equipo del Dr. Eliot Rosenstein del St. Barnabas Medical Center de Livingston,
New Jersey, barajaron entonces la hipotesis de que se podria prescindir del uso de las bajas dosis de aspirina que usualmente utilizamos los cardiologos, en aquellos paciente tratados con AINEs, aunque no asi en aquellos que reciben antagonistas especificos de la COX-2.
Me interesaria conocer la opinion de los Dres Alejandro Serra y Flavio Devoto acerca de esta hipotesis.
Cordialmente
Edgardo Schapachnik
http://cardiology.medscape.com/14332.rhtml
La aspirina para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular puede no ser necesaria cuando se toma AINEs para la artritis BOSTON, Nov. 19 (Reuters Health) - Los pacientes que ya toman drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs) tipicamente para el dolor de la artritis, pueden probablemente renunciar los dosis bajas de aspirina para la proteccion cardiovascular, segun la investigacion presentada esta semana en el encuentro anual del American College of Rheumatology.
El Dr. Eliot Rosenstein del St. Barnabas Medical Center de Livingston, New Jersey, informo de un estudio sobre 25 voluntarios saludables entre 18 y 60 anios, a quienes se les dio 200mg/dia de ketoprofeno por 2 semanas. Durante la segunda semana, los investigadores agregaron aspirina (325mg) o placebo al ketoprofeno.
Los investigadores descubrieron que la agregacion plaquetaria basica se redujo a por lo menos la mitad en todos los sujetos luego de la primera semana en monoterapia de ketoprofeno. Cuando se realizaron mediciones en la segunda semana, los investigadores no encontraron ninguna diferencia significativa en la agregacion plaquetaria entre los grupos de la aspirina y el placebo.
Aunque en el estudio se uso ketoprofeno, estos descubrimientos deberian aplicarse a todas las AINEs, pero no a los inhibidores COX-2, recalco el Dr. Rosenstein. Los pacientes que toman inhibidores COX-2 si necesitarian aspirina si se les indica tratamiento anti-trombotico.
El Dr. Rosenstein comento que la aspirina en dosis bajas, se ha convertido en una recomendacion estandar para muchos medicos. "Se va
a necesitar cierta educacion de los cardiologos para conseguir que cambien sus habitos". El Dr. Rosenstein agrego "Si podemos confirmar estos resultados en otros estudios, entonces finalmente los convenceremos..." de que la terapia con aspirina no resulta necesaria para los pacientes que toman AINEs.

Dr. Edgardo Schapachnik sends the following question-commentary to Dr. Serra, and/or Dr. Devoto.
Dear colleagues:
In the annual meeting of the American College of Rheumatology, held in these days, a research was presented, in which 25 young patients treated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, (NSAIDs) (in this case it was ketoprofen), displayed a reduction in platelet aggregation after the first week of treatment; during the second week, 325mg of aspirin or placebo were added in blind, to two subgroups created with this purpose. After this second week, there were no differences between the two subgroups in the levels of platelet aggregation reached. The researchers of Dr. Eliot Rosenstein's team, of St. Barnabas Medical Center in Livingston, New Jersey, considered then the hypothesis that the low doses of aspirin that we, cardiologists, usually use in those patients treated with NSAIDs, may be disregarded, though not so in those that receive specific antagonists of the COX-2.
I would be interested to learn the opinion of Dr. Alejandro Serra, and Dr. Flavio Devoto about this hypothesis.
Cordially,
Edgardo Schapachnik
http://cardiology.medscape.com/14332.rhtml
Aspirin to Lower CVD Risk May Be Unnecessary When Taking NSAIDs For Arthritis BOSTON, Nov 19 (Reuters Health) - Patients already
taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), typically for arthritis pain, can probably forego low-dose aspirin for cardiovascular protection, according to research presented this week at the annual meeting of the American College of Rheumatology.
Dr. Eliot Rosenstein of St. Barnabas Medical Center in Livingston, New Jersey, reported on a study of 25 healthy volunteers between 18 and 60 years of age who given 200 mg/day of ketoprofen for 2 weeks. During the second week, the investigators added aspirin (325 mg) or placebo to
ketoprofen.
The researchers found that baseline platelet aggregation was reduced by at least half in all subjects after the first week on ketoprofen monotherapy. When measured after the second week, the researchers could find no significant difference in platelet aggregation between the aspirin and the placebo groups.
Although the study used ketoprofen, these findings should apply to all NSAIDs, but not to the COX-2 inhibitors, Dr. Rosenstein noted. Patients who are taking COX-2 inhibitors would still need to take aspirin if antithrombotic therapy is indicated.
Dr. Rosenstein commented that low-dose aspirin has become a standard recommendation by many physicians.
"It's going to take some education of cardiologists to get them to change their habits," Dr. Rosenstein added. "If we can confirm these results in other studies, then we'll ultimately convince them..." that aspirin therapy is unnecessary for patients taking NSAIDs.

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#36 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Miercoles, 8 de Diciembre de 1999 15:45
Asunto: Estatinas/Statins
Estimados colegas y amigos:
En lo personal adhiero totalmente a la propuesta del Dr. Serra acerca de su reflexion referente a la dieta de nuestros antepasados ancestrales.
Si bien en esta epoca de la Medicina basada en la evidencia, "las experiencias" son evaluadas criticamente y mas aun, las llamadas "experiencias personales", no puedo dejar de comentar que en mi caso el hecho de adherir al "vegetarianismo" significo, mas alla de un mucho mejor bienestar fisico, un descenso marcado del colesterol total (245 promedio) a cifras promedio de 170-180 mg/dl y un descenso tambien de los trigliceridos.
En lo referente a la bibliografia sobre el tema, son de destacar el Ensayo de Intervencion de Leiden publicado en 1985, estudio de prevencion secundaria en pacientes con claros antecedentes anginosos y las publicaciones de Ornish y colaboradores, entre las que cabe senialar el Estudio Cardiologico con Modificacion de Habitos de Vida, donde se obtuvieron una disminuciion de las lesiones ateroscleroticas estenoticas del 43.6% al 39.7% en el grupo de dieta vegetariana.
Saludos verdes

Dear colleagues and friends:
Personally, I totally adhere to the proposal by Dr. Serra regarding its reflection about the diet of our ancestors.
Although in this times of Medicine based in evidence, "the experiences" are critically evaluated, and even more, the so-called "personal experiences", I cannot help commenting that in my case, the fact of adhering to "vegetarianism" meant, beyond a lot better physical wellbeing, a marked decrease of total cholesterol (mean 245) to mean figures of 170-180mg/dl, and a decrease also in triglycerides.
Regarding bibliography on the topic, the Intervention Trial of Leiden, published in 1985, a study on secondary prevention in patients with clear history of angina, and the Ornish et al. publications, among which it is worthy to mention the Cardiac Study with Modification of Life Style, where a decrease was obtained of atherosclerotic stenotic lesions of a 43.6% in the group of vegetarian diet.
Green greetings,
Edgardo Schapachnik

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#37 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Jueves, 9 de Diciembre de 1999 11:05
Asunto: Estatinas/Statins
Dr. Carlos Paterno:
Agradezco su respuesta a mi pregunta sobre trigliceridos como factor de riesgo independiente para Cardiopatia Isquemica aterosclerosa.
Mi inquietud se extiende mas allá de su relación con Enf. Isquémica en la mujer. En Mexico se perfila como un factor independiente y pienso tiene relación con el alto consumo de bebidas endulzadas con glucosa y alto consumo de bebidas alcoholicas. Los estudios VA-Hit y BIPS sugieren que aumentos relativamente ligeros en trigliceridos se asocian con aumento en lesiones coronarias.
Los Fibratos han demostrado ser potentes para bajar trigliceridos y al Ciprofibrato se le ha encontrado relacion con el cambio en la distribucion
de particulas de las LDL.
Aparte del ejercicio que opina del uso de los Fibratos sobre todo en la hiperlipidemia mixta?

Dr. Carlos Paterno:
I thank you your reply to my question on triglycerides as independent risk factor for atherosclerotic ischemic heart disease.
My concern goes beyond its relationship with ischemic disease in women. In Mexico it is beginning to look as an independent factor, and I think it is related with a high ingest of drinks sweetened with glucose, and high ingest of alcoholic drinks. The studies VA-Hit and BIPS suggest that increases relatively mild in triglycerides are associated to an increase in coronary lesions.
The fibrates have proven to be potent to lower triglycerides, and a relation has been found between ciprofibrates and the change of distribution of particles of LDL.
Apart from exercise, what do you think of use of fibrates, mostly in mixed hyperlipemia?
Dra. Martha E. Diaz Calix.
Mexico
km780404@Prodigy.Net.mx)

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#38 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Sabado, 11 de Diciembre de 1999 14:31
Asunto: efectos colaterales estatinas mas fibratos/Collateral effects of statins plus fibrates
Del foro de epidemiologia la Dra Trejos envia la siguiente pregunta al Dr Paterno y la redirecciono a foro de pharma para quien desee contestar.
De: "MARCO ALEXANDER TREJOS" <trejosms@uniweb.net.co>
Para: <epi-pcvc@pcvc.sminter.com.ar>
Asunto: efectos colaterales estatinas mas fibratos
Fecha: Sab, 11 Dic 1999 14:31:31 -0500
Dr Carlos Paterno
Al emplear conjuntamente estatinas y fibratos no aumenta la posibilidad de presentar mialgias como efecto colateral.  La rabdiomiolisis es un
efecto realmente probable?
Gracias

From epidemiology list Dr Trejos sent this question to Dr Paterno and I foward the same question to phama list to everyone who wants to answer it.
From: "MARCO ALEXANDER TREJOS" <trejosms@uniweb.net.co>
To: <epi-pcvc@pcvc.sminter.com.ar>
Subject: Collateral effects of statins plus fibrates
Date: Sat, 11 Dec 1999 14:31:31 -0500
Dr. Carlos Paterno
When employing statins and fibrates together, the possibility of presentation of myalgias as collateral effect is not increased. Is rhabdomyolysis a really probable effect?
Thanks,
Dra Amparo Trejos

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#39 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Martes, 14 de Diciembre de 1999 19:30
Asunto: Estatinas/Statins
Distinguida colega Amparo
Colaborando con su pregunta, puedo aportar que si tratamos una hipercolesterolemia aislada (poligenica) la droga de eleccion son las ESTATINAS y secundariamente las RESINAS, pudiendo asociarlas para obtener un mayor efecto. Si tenemos diferentes formas de hiperlipidemias mixtas, las drogas de eleccion son las ESTATINAS  Y FIBRATOS  en forma separada pero, si por alguna razon debemos administrarlas conjuntamente, sera facil elegir drogas que al menos una de ellas tenga una vida media mas breve (Genfibrozil + Fluvastatina), por ejemplo, ya que esta ultima droga posee una vida media de una hora.
Por supuesto que la administracion conjunta de ambas drogas potencian sus efectos adversos, por ello en una hipertrigliceridemia  las drogas de eleccion son sin duda, los FIBRATOS, y que tambien debemos considerarlos en aquellas casos de bajo HDLc, ya que descienden el nivel
de trigliceridos en un 20 al 50 % e incrementan el HDLc en del 10 al 20 % y el LDLc disminuye de manera variable en torno al 10 %, recordando que se metabolizan en el higado en el citocromo P 450 y no olvidemos que disminuyen la lipemia pos prandial.
Las ESTATINAS lo que debemos tener en cuenta, entre otras cosas, es que el bloqueo de la enzima que es reversible y que, de acuerdo al tiempo de bloqueo de la misma es la potencia farmacologica de la droga, maxima para Atorvastatina y manima para Fluvastatina y Pravastatina.
Lovastatina         vida media:   2-3 hs
Pravastatina          "        "           1   hs
Sinvastatina          "        "           3-4 hs
Fluvastatina          "        "            1   hs
Cerivastatina         "        "            2-3 hs
Atorvastatina         "        "          16-18 hs
En general alrededor del 5 al 8 % de los pacientes que toman estatinas presentan dolores musculares o artralgias que no elevan CPK o lo hacen muy poco, se recomienda discontinuar el tratamiento cuando persistentemente triplica el valor basal de transaminasas. Pero creo, a nivel personal que en este momento y con las distintas posiblidades de tratamiento   que poseemos, no creo justificar el uso de estatinas y fibratos
en forma conjunta.
Con un afectuoso saludo me despido de Ud., esperando haber colaborado en alguna medida a su pregunta.

My distinguished colleague, Amparo:
I answer your question, and I may contribute by saying that if we treat an isolated hypercholesterolemia (polygenic) the drug of choice are STATINS, and secondarily, RESINS; both can be associated to achieve a greater effect. If we have different forms of mixed hyperlipemias, the drugs of choice are the STATINS and FIBRATES separately, but if for some reason we must administer them together, it would be easy to choose drugs that have, at least one of them, a shorter mean life (Genfibrozil + Fluvastatin), for instance, since the latter has a mean life of an hour.
Of course, administration of both drugs together enlarge their adverse effects, because of this, in a hypertriglyceridemia the drugs of choice are undoubtedly, the FIBRATES, that must be also considered in the cases of low HDLc, since they lower the level of triglycerides in a 20 to 50%, and increase HDLc in a 10 to 20%, and LDLc decreases in a variable way in around a 10%, remembering that they are metabolized in the liver in the cytochrome P 450, and we must not forget that they decrease the postprandial lipemia.
About the STATINS, what we must take into account, among other things, is that the enzyme block that is reversible, and that according to the time of block of it, is the pharmacological power of the drug, maximal for Atorvastatin, and minimal for Fluvastatin, and Pravastatin.
Lovastatin: mean life: 2-3hs
Pravastatin: mean life: 1h
Simvastatin: mean life 3-4hs
Fluvastatin: mean life 1h
Cerivastatin: mean life: 2-3hs
Atorvastatin: mean life: 16-18hs
In general, around 5 to 18% of the patients that take statins present muscle pain, or arthralgias that do not raise CPK, or do it very slowly, it is recommended to discontinue the treatment when it persistently triples the basal value of transaminases. But I think that, personally, at this moment, and with the different possibilities of treatment that we have, I do not think use of statins and fibrates together is justified.
I hope I have contributed somehow to your question.
Warm regards,
Dra. Susana Ginestar
especialista en cardiologa
burgy@arnet.com.ar

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#40 De: Alejandro F. Luque Coqui alucoq@attglobal.net
Enviado: Miércoles, 15 de Diciembre de 1999 08:18 p.m.

Asunto: AINES/NSAIDs
El Dr Flavio Devotonresponde la pregunta y comentario sobre el efecto de los AINES ( ketotofeno) en las plaquetas.
1o. parte
Respuesta del Dr. Flavio Devoto
Antiagregación plaquetaria secundaria a la aspirina y a otros AINEs
Antes de comenzar la explicación de porqué los AINEs, diferentes de la aspirina, no reemplazan a la misma en la profilaxis de fenómenos isquémicos, es útil recordar que en el árbol vascular se sintetizan dos derivados de las prostaglandina: el tromboxano A2 (TXA2) (a nivel de la plaqueta vía la ciclooxigenasa 1, COX-1, que tiene acción antiagregante y vasoconstrictora) y la prostaciclina (PGI2)  (a nivel del endotelio vía COX-1, con accion vasodilatadora y antiagregante. ¿Cómo, entonces, se explica la acción antiagregante preferencial de la aspirina sobre las plaquetas, mecanismo involucrado en la prevención de complicaciones isquémicas?
Farmacodinámicamente, el AAS es un inhibidor irreversible de la COX ya que acetila la enzima en el centro activo de la misma. El acido salicilico es un inhibidor reversible de la COX.
A pesar de que todos los Antiinflamatorios no Esteroides ácidos (como el ketoprofeno)   inhiben la agregación plaquetaria, solamente el ácido
acetilsalícilico (AAS) tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos. La principal razón surge de la siguiente explicación:
a) Casi todo el AAS absorbido entra en contacto con las plaquetas en la vecindad de su sitio de absorción y en la circulación portal e inhiben
irreversiblemente la COX plaquetaria; a las bajas dosis utilizadas como antiagregante las concentraciones sistémicas de AAS y ácido salicílico (AS) son muy bajas para inhibir la COX en otros tejidos.

Dr. Flavio Devoto answers the question and commentary about the effect of NSAIDs (ketotofen) in platelets.
1st part
Reply from Dr. Flavio Devoto
Platelet antiaggregation secondary to aspirin, and other NSAIDs.
Before beginning the explanation about why the NSAIDs, different from aspirin, do not replace the latter in prophylaxis of ischemic phenomena, it is useful to remember that in the vascular tree, two derivatives of prostaglandin are synthetized: the thromboxane A2 (TXA2) (at the level of the platelet via cyclooxygenase 1, COX-1, that has antiaggregation and vasoconstrictor action), and prostacyclin (PGI2) (at the level of the endothelium via COX-1, with vasodilator and antiaggregation action). How, then, is it explained the preferential antiaggregation action of the aspirin over platelets, mechanism involved in prevention of ischemic complications?
Pharmacodynamically, the ASA is an irreversible inhibitor of COX, since it produces acetylation of the enzyme in the active center of it. The salicylic acid is a reversible inhibitor of COX.
In spite of all acid non-steroid anti-inflammatory agents (such as ketoprofen) inhibiting platelet aggregation, only acetylsalicylic acid (ASA) has a real therapeutic application in prophylaxis of thromboembolic accidents. The main reason arises from the following explanation:
a) Almost all ASA absorbed gets in contact with platelets in the nearness of its place of absorption, and in the portal vein circulation, and inhibit irreversible the COX of the platelet; to the low doses used for antiaggregation the systemic concentrations of ASA, and salicylic acid (SA) are very low to inhibit the COX in other tissues.

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Feb/01/2000