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Estudio farmacológico de un digitálico sintetizado a partir de la digitoxigenina

Zarco Gabriela; Del Valle Leonardo; Pastelín Gustavo

Departamento de Farmacología, Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez"
Ciudad de México, México

Abstract
Introducción
Objetivos
Hipótesis
Material y Métodos
Resultados
Discusión
Conclusiones

Abstract
Introducción: Los digitálicos aumentan la contractilidad del miocardio (inotropísmo positivo) y son de utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Estos, poseen un hidroxilo en el carbón 14 del núcleo esteroidal y un anillo de lactona en el carbón 17, los cuales se consideran importantes para la actividad del digitálico. Así, estudiamos la relación que existe entre la estructura química y la actividad biológica de un derivado sintético de la digitoxigenina en donde se hizo reaccionar entre si a la lactona y al hidroxilo, de tal manera que ambas estructuras dieron origen a un cetoéster que cicliza la posición 14 y 17 de la base digitoxigénica, compuesto que posteriormente fue glucosilado en el carbón 3 esteroidal, dando finalmente el producto 14b,17b-cicloester-3b-D(+)-glucopiranosa-androstano, denominado INCICH-D7G. Este compuesto se ensayó en corazón de perro en la preparación cardiopulmonar de Starling. Se indujo insuficiencia cardiaca con una dosis controlada de 100 mg de pentobarbital, para estudio del efecto de reversibilidad de la insuficiencia por el INCICH-D7G. Este compuesto se aplico en infusión continua (0.09 mmoles/Kg de corazón/min). Se midió el gasto cardiaco y se obtuvieron las dosis: mínima terapéutica, de intoxicación y letal.
Resultados: Se ha observado que con el glucósido sintético la regresión de la insuficiencia cardíaca es más rápida que con la digitoxigenina y su margen de seguridad aumenta significativamente en 4 veces.
Conclusiones: Estos resultados nos permiten concluir que la modificación estructural realizada en la digitoxigenina, aunado a la glucosilación en el carbón-3, acrecentan significativamente el índice terapéutico.

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Introducción: Los digitálicos aumentan la contractilidad del miocardio (inotropísmo positivo) y son de utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. A pesar de lo anterior estos cuentan con un estrecho margen de seguridad incluyendo a los glicósidos cardiacos, por lo cual en este trabajo se ha modificar la estructura química, para desarrollar un compuesto de menor toxicidad.

El conocimiento que se tiene sobre la relación que existe entre la estructura y función biológica de los digitálicos, nos dise que es imprescindible para la actividad de estos la presencia de un grupo hidroxilo en el carbón 14 beta del núcleo esteroidal y un anillo de lactona en el carbón 17, por lo cual al ser estos modificados se perdería la actividad farmacológica.

A pesar de lo anterior, en el laboratorio se a diseñando un derivado sintético de la digitoxigenina en donde se hizo reaccionar entre si a la lactona y al hoxidrilo, de tal manera que ambas estructuras dieron origen a un cetoéster que ciclisa la posición 14 y 17 de la base digitoxigénica, compuesto que posteriormente fue glucosilado en el carbón 3 esteroidal, dando finalmente el producto 14b,17b-cocloester-3b-D(+)-glucopiranosa-androstano, denominado INCICH-D7G.

El presente trabajo se realizó el estudio del efecto farmacológico y tóxico del compuesto INCICHD-7G sobre las distintas propiedades fisiológicas del corazón de perro. Para lo que se estudio el efecto inotrópico, para lograrlo se estudio su acción en el corazón insuficiente del perro de la preparación cardiopulmonar de Starling.

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Objetivos: 1) Probar que los modificaciones hechas a la molécula de la digitoxigenina no elimina la actividad farmacológica del INCICHD-7G.

2) Determinar el efecto tóxico del digitálico sintético.

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Hipótesis: Dado que la lactona del carbón 17 y el hidroxilo de la posición 14 de los digitálicos son considerados como grupos funcionales que generan la actividad farmacológica, si estos son estructurados a nivel químico, conservando la disposición conformacional para dicho efecto se obtendrán cambios significativos tanto en la potencia como en el margen de seguridad, los cuales pueden verse modificados si al glucosilar la estructura en el carbón 3 del grupo esteroidal.

Material y Métodos: Este compuesto se probo en corazón de perro en la preparación cardio pulmonar de Starling la cual se elaboro de acuerdo a la técnica descrita por Krayer y Mendez. Como donadores del corazón y pulmones se utilizaron perros de 12-17 Kg, sin importar el sexo; la sangre utilizada para llenar el sistema, se obtuvo de perros donadores cuyo peso fue de 25 a 30 Kg sin importar el sexo. Todos los animales fueron anestesiados con pentobarbital sódico, administrado por vía intravenosa en dosis de 31.5 mg/kg. de peso. La insuficiencia cardiaca experimental se produjo mediante la administración de pentobarbital sodio, en cantidad suficiente para elevar la presión intra auricular izquierda entre 40 y 50 mm de agua . Para posteriormente administrar el compuesto INCICH-D7G se administro mediante infusión continua a la entrada de la vena cava superior a una dosis de 0.09 mmol/Kg de corazón para 100 min. Calculando las dosis mínima terapéutica (DTM), la dosis de intoxicación (DI) y la dosis letal (DL).

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Resultados: Las modificaciones estructurales hechas a la digitoxigenina dieron origen al compuesto denominado INCICH-D7G.

El cual fue probado en la preparación cardio pulmonar de Starling, en donde al corazón se le causo una insuficiencia experimental, la cual fue rebertida por completo, obteniendo como resultados que el margen de seguridad que esta dado por los cocientes DL/DMT, DI/DMT Y DL/DI es de 15.07, 9.15 y 1.67 respectivamente. Siendo el cociente de correlación DL/DMT 1.11 mas amplio que el de la digitoxigenina, 2.87 mayor digitoxigenina, 1.54 que la Ouabaina , para la comparación de estos resultados se presenta en el Cuadro 1.

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Cuadro 1: En el cuadro tenemos el cociente de relación entre la dosis letal (DL) y la dosis
mínima terapéutica (DMT), entre la dosis de intoxicación (DI) y la DMT, entre DL y la
DI del INCICH-D7G, de la digitoxigenina, Ouabaina y el INCICH-D7. Pudiendo observar
que el rango de seguridad del INCICH-D7G es mayor que el de los otros productos probados.

En la gráfica podemos observar la acción que presenta el fármaco, al presentarse la reversibilidad de la insuficiencia cardiaca, así como también podemos discernir el minuto en el que se empieza a presentar el efecto de la disminución de la presión venosa central, así como la intoxicación y el momento en que se presenta la dosis de letalidad (gráfica).

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G'rafica 1: En la gráfica se muestra el efecto de que tiene el INCICH-D7G sobre la presión venosa
central pudiendo observar que el inicio de la disminución se presenta a los 3 min de iniciada
la infusión, la intoxicación se da a los 38 min. y la muerte se da a los 64 min.

Otro de los aspectos que se midieron en el trabajo fue la respuesta que presenta el corazón en las pruebas de gasto cardiaco, realizándose estas en el corazón normal, insuficiente y bajo el efecto de el fármaco, pudiendo observar que el gasto cardiaco es similar después de la aplicación del fármaco al presentado cuando el corazón se encuentra en forma normal, por lo que se tiene un efecto inotrópico positivo del INCICH-D7G (Gráfica 2)

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Grafica 2: En esta gráfica podemos observar el efecto de regresión de la insuficiencia cardiaca al aplicar el
INCICH-D7G ya que se ve disminuida la presión venosa central al ser aplicado este, observando que esta se
revierte casi en su totalidad al encontrase en forma similar a la presión control.

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Discusión: Como se puede ver en los resultados, a pesar de los cambios realizados a la molécula de digitoxigenina, para la obtención de lo molécula denominada INCICH-D7G, no desaparece el efecto farmacológico del producto, como anteriormente se había mencionado en algunos reportes, si no al contrario el efecto farmacológico a nivel cardiaco sobre la presión venosa central aumenta significativamente.

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Conclusiones: Con la experimentación realizada, se confirmo que tanto la lactona del carbón 17 y el hidroxilo del carbón 14 en la molécula de digitoxigenina, así como la glucosilación en el carbón 3, no son un factor indispensable para lograr el efecto de la disminución de la presión venosa central en el corazón del perro, ya que se ha logrado una respuesta farmacológica mayor, a la acción que ejerce la molécula que le dio origen.

 

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Dic/23/99


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