FORO ARGENTINO DE EXPERTOS EN HIPERTENSION ARTERIAL

HORMONA LIBERADORA DE TIROTROFINA E HIPERTENSION: DE LA INVESTIGACION BASICA A LA CLINICA

SILVIA GARCIA
Investigadora Asistente. CONICET.
Dirección postal: Silvia García. Aranguren 775. 1405 Buenos Aires. Argentina.

La hormona liberadora de tirotrofina (TRH), presente en más de un 70% en áreas extrahipotalámicas no involucradas en la actividad del eje hipotálamo-hipofisario, es un tripéptido que participa en la regulación cardiovascular.

En este sentido hemos demostrado que la sobreexpresión de TRH a nivel central produce hipertensión arterial provocada por una maniobra de transfección in vivo utilizando un vector eucariota que incluye el cDNA del precursor del mRNA de la TRH se produjo un aumento significativo del mRNA del precursor de la TRH (northernblot) y del péptido en dicha región (RIA) a las 24 y 48 horas postratamiento. Paralelamente observamos un aumento de la PA con un pico máximo de aproximadamente 50 mmHg. El aumento de la PA es consecuencia del aumento central del tripéptido, ya que el tratamiento con nucleótidos antisense dirigidos específicamente contra el sitio de iniciación de traducción del mRNA del precursor de TRH revirtió el efecto.

Asimismo, hemos descripto que en un modelo de hipertensión genética, como lo es la rata espontáneamente hipertensa (SHR), el sistema de la TRH central se encuentra hiperactivado, tanto a nivel presináptico como postsináptico. Así, hemos encontrado un aumento del mensajero del precursor del tripéptido acompañado por un aumento en el contenido de TRH y de sus receptores en un área crítica en el control cardiovascular, como lo es el POA. En este modelo, tanto el bloqueo del sistema en forma aguda, por inyección intracerebral e intravenosa de un anticuerpo específico anti TRH, como también un bloqueo más sostenido utilizando la inyección intracerebral de los oligonucleótidos antisense mencionados, produjo una normalización de la presión arterial que fue de aproximadamente 15 min y 24-48 horas respectivamente. Teniendo en cuenta que el bloqueo del sistema producido por el tratamiento antisense produjo una disminución de la TRH central y que en el tratamiento por anticuerpo el efecto estaría dado por la neutralización de la acción del péptido por interacción con la inmunoglobulina, pudimos concluir la causalidad entre el bloqueo del sistema de la TRH y la normalización de la PA en este modelo.

En concordancia con nuestros resultados, el grupo de Susuki describió que la inyección intratecal con un oligonucleótido antisense diseñado contra el receptor de la TRH, no sólo disminuyó la respuesta a la inyección de TRH utilizado como control de eficiencia del tratamiento sino que disminuyó también los valores de PA durante 48 horas.

Tratando de extrapolar estos resultados a la patología humana, en nuestro laboratorio, otros autores han descripto que los pacientes hipertensos presentan una menor respuesta de la TSH a la TRH con respecto a los individuos normales, a pesar de no presentar alteraciones en su estado tiroideo. Este hallazgo sugiere que la resistencia observada en el eje hipotálamo-hipofisario de estos pacientes podría deberse a una alteración en su receptor.

El gen del receptor de la TRH ha sido clonado y su secuencia aminoacídica demostró que es un receptor perteneciente a la familia de receptores acoplados a proteína G. Es interesante destacar que se han descripto diversos síndromes endocrinos como consecuencia de mutaciones en receptores pertenecientes a esta familia. Como algunos ejemplos dentro del grupo de mutaciones activadoras del receptor podemos citar el receptor de TSH en el hipertiroidismo congénito y el receptor de PTH/PTHrP en la condrodisplasia metafiseal de Jansen. Por el contrario, dentro del grupo de mutaciones inactivadoras del receptor pueden citarse el receptor de la GHrH, el receptor de TSH en el hipotiroidismo congénito, el receptor de LH en la resistencia testicular u ovárica y el receptor de calcio en la hipocalcemia severa neonatal.

En base a lo mencionado, es muy tentadora la idea de agregar al gen del receptor de la TRH dentro de los genes "candidatos" involucrados en esta patología para su estudio.

De hecho, en nuestro laboratorio ya hemos determinado que el gen del receptor de la TRH contiene un microsatélite TG (repeticiones de 2 a 3 nucleótidos un número variable de veces entre cada individuo). En nuestro caso, dicho microsatélite resultó ser bimórfico, presentando dos alelos posibles que difieren entre sí en 4 nucleótidos. Los estudios de asociación (en población adulta) entre estas variantes alélicas del receptor de TRH y la hipertensión arrojaron un resultado positivo, encontrando una mayor prevalencia del alelo más corto en el grupo hipertenso. Este mismo resultado se obtuvo analizando un grupo de población adolescente.

Los resultados mencionados sugieren que el gen del receptor de la TRH debe ser incluido dentro del grupo de genes "candidatos" causantes de hipertensión esencial.

En el presente, nuestro laboratorio se encuentra tratando de localizar mutaciones a lo largo de todo el gen que puedan explicar mediante la hiperactividad central de este sistema ciertos subgrupos de hipertensión.

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