FORO ARGENTINO DE EXPERTOS EN HIPERTENSION ARTERIAL

EL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (SRAA) Y LA ENFERMEDAD CORONARIA

LUIS A. GUZMAN
Jefe del Servicio de Cardiología. Sanatorio Allende.
Dirección postal: Luis A. Guzmán. Victorino Rodríguez 1947. Córdoba. Argentina.

Desde 1972, la activación del sistema RAA ha sido asociada con un riesgo aumentado de padecer eventos cardiovasculares isquémicos, en forma independiente de su efecto sobre los niveles de presión arterial.

Esta hipótesis ha sido fortalecida más recientemente al comprobarse que la desactivación del sistema mediante la administración de un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) retarda la progresión de la ateroesclerosis en modelos animales y reduce el número de eventos isquémicos y la necesidad de revascularización en pacientes que presentan disfunción ventricular izquierda crónica o que han sufrido un IAM reciente.

Los mecanismos mediante los cuales el SRAA puede afectar la estructura y la función de las arterias no son totalmente conocidos, pero los avances registrados en el estudio de la biología vascular han permitido comprenderlos mejor y postular, en forma no excluyente, a los siguientes como los responsables del daño vascular que podría causar la angiotensina II (AII).

Estrés oxidativo y disfunción endotelial

Se ha demostrado que niveles inapropiadamente elevados de AII pueden causar disminución del óxido nítrico (ON) producido por el endotelio. Una síntesis aumentada de anión superóxido, que reacciona muy rápidamente y con una gran afinidad con el ON, lleva a la formación del potente oxidante peroxinitrito ® ácido peroxinitroso y/o peroxinitratos. Del clivaje de estos agentes se originan algunos de los radicales libres más nocivos para el endotelio que se conocen.

Por otra parte, la AII alteraría la función normal de la enzima ON sintetasa, la cual en lugar de formar ON participaría en la síntesis de estos radicales libres o sus precursores. Esta desviación se suma a una menor disponibilidad de otras sustancias vasodilatadoras como la bradiquinina, degradada por la AII, y una mayor actividad vasoconstrictora de la endotelina (cuya secreción es estimulada en forma autocrina y paracrina por la AII) y derivados del ácido araquidónico. El aumento del estrés oxidativo y la disfunción endotelial favorecen el comienzo del proceso ateroesclerótico.

Mecanismos proliferativos

Un estadio más avanzado en este proceso involucra a la proliferación y migración de las células musculares lisas (CML) vasculares. Estas participan activamente en el proceso de reestenosis postangioplastia y en la denominada reestenosis in-stent. La AII y otros compuestos, como los factores de crecimiento derivados de los fibroblastos, de las plaquetas y la trombina, potencian la acción del denominado factor insulina simil 1 (IGF-1). Esta sustancia promueve la síntesis proteica y la migración celular y actúa sobre la matriz extracelular con crecimiento de la placa ateroesclerótica, remodelamiento vascular y cardíaco. Además de su acción a través de IGF-1, la AII estimula sus propios receptores (AT1) con efecto proliferativo directo sobre las CML y se la ha relacionado con una inadecuada neoangiogénesis, lo que originaría una perfusión capilar insuficiente de la placa y su debilitamiento, y una relación masa miocárdica/capilaridad alterada.

El sistema fibrinolítico y la AII.
Alteración del balance inhibidor vs activador del plasminógeno

En cultivo de células endoteliales y CML, se ha comprobado que la AII aumenta en ellos la expresión de inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI-1). Se han encontrado concentraciones elevadas de PAI-1 en hombres jóvenes sobrevivientes de un IAM y una expresión elevada del gen para el PAI-1 en placas ateroescleróticas. El efecto del SRAA se ejerce a través de un metabolito de la AII, la AIV, que activa los receptores AT4 incrementando los niveles de PAI-1. Tiene interés práctico que los IECA atenuarían esta acción al disminuir los niveles de AII, pero el efecto sería más incierto para los bloqueantes de los receptores AT1. Por otra parte, también la aldosterona, mediante receptores específicos, aumentaría la producción de PAI-1, alterando su balance normal con el tPA. A ello se suma la capacidad de la AII de favorecer la adhesión y agregación plaquetarias.

Como corolario, se deduce que el SRAA es capaz de inducir el proceso aterotrombogénico y la aparición de accidentes isquémicos.

Comprobación clínica de los mecanismos descriptos

En la práctica es muy importante la evidencia (indirecta pero concluyente) que brindan estudios recientes dirigidos a inhibir el efecto de la AII sobre la importancia de estos mecanismos. El estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), recientemente presentado, demostró que, sin provocar descensos tensionales importantes, un IECA (en este caso, ramipril) era capaz de disminuir significativamente la aparición de IAM (20%) en una población de 9.500 pacientes de alto riesgo isquémico con un seguimiento de 4 a 6 años. Esto se repitió en un subgrupo de 4.670 pacientes con fracción de eyección normal, en los que se logró una reducción del RR del 25% para el IAM y una marcada disminución de la necesidad de revascularización mecánica o quirúrgica. Este estudio confirma resultados anteriores (SOLVD-enalapril; SAVE-captopril, por ejemplo), que habían llamado la atención sobre la habilidad de los IECA para disminuir los eventos coronarios. El hecho de que esto ocurra en forma independiente de la modificación de la PA y en ausencia de IC, sostiene la tesis de un mecanismo vasculoprotector directo de los IECA contra los mecanismos aterogénicos y protrombóticos de la AII y la aldosterona.

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