FORO ARGENTINO DE EXPERTOS EN HIPERTENSION ARTERIAL

GENETICA MOLECULAR DE LA HIPERTENSION ARTERIAL: GENES DE SUSCEPTIBILIDAD Y RESISTENCIA

CARLOS J. PIROLA
Investigador CONICET. Jefe de Cardiología Molecular. Instituto de Investigaciones Médicas "A. Lanari".
Colaboradores: S. I. García, P. Porto, R. Simsolo, Y. Plotquin, B. Grunfeld, T. Kirszner, J. Lafjer, A. Perusco, C. González.
Dirección postal: Carlos J. Pirola. Combate de Malvinas 3150. 1427 Buenos Aires. Argentina.

La hipertensión arterial es poligénica y multifactorial ya que resulta de la interacción del medio ambiente con un conjunto de genes que confieren riesgo y/o protección. Debido a sus características, el progreso en el conocimiento de los defectos moleculares asociados a ésta y otras enfermedades cardiovasculares es más lento, particularmente porque debe analizarse un número elevado de individuos, con técnicas estadísticas poco potentes y debiendo definir muy precisamente los fenotipos intermedios para hacer las poblaciones de estudio lo más homogéneas posible.

A pesar de lo expuesto, en la actualidad se sabe que en la hipertensión arterial entre el 1% y el 2% de los casos se explican por formas de transmisión mendeliana simple, como el aldosteronismo remediable por glucocorticoides, el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides y el síndrome de Liddle, en los cuales el mecanismo común es un aumento de la reabsorción de sodio renal. Por lo tanto se podría suponer que, en la vasta mayoría de los casos, variantes muy prevalentes pero poco penetrantes de ciertos genes podrían conferir susceptibilidad o protección para la afección y que en este grupo de genes se encontrarían los genes "candidatos" que codifican para sustancias muy relacionadas a la función cardiovascular y el balance electrolítico. Entre ellos podemos ubicar aquellos que codifican a los componentes del sistema renina-angiotensina.

Actualmente se conocen varios polimorfismos muy prevalentes de estos genes. En el caso del gen de la ACE, el polimorfismo más estudiado corresponde a la inserción/deleción (I/D) de un fragmento de 287 bp en el intrón 16. Aunque no esté asociado con la hipertensión, el alelo D conferiría riesgo para sufrir insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular izquierda. En el gen del angiotensinógeno se conocen muchas variantes, pero fundamentalmente dos han sido asociadas con la hipertensión arterial: aquellas que presentan metionina o treonina (M/T) en los cordones 174 ó 235. Las variantes 235T y 174M tendrían mayor prevalencia en hipertensos que en normotensos y, como demostramos en la población argentina, correlacionarían positivamente con los niveles de presión arterial, tanto sistólica como diastólica de adultos y adolescentes, ya sea tomadas en consultorio o mediante monitoreo ambulatorio de 24 hs. Por lo tanto, los individuos que portan estos alelos poseen un riesgo relativo 40% mayor de sufrir hipertensión que aquellos que no los portan. La posible asociación de la hipertensión con las variantes moleculares del receptor de la angiotensina II del tipo I, que media casi todos los efectos del polipéptido, aún está por definirse.

Para resumir, el análisis de los defectos genéticos que conllevan a ciertas enfermedades cardiovasculares hoy es posible, aunque muy complejo, ya que los genes y el número de variantes de cada gen asociada a cada una de estas afecciones crece diariamente. De hecho, pueden contabilizarse más de 150 genes candidatos, con 5 a 10 variantes muy frecuentes (polimorfismos de nucleótido único o SNPs) cada uno. Sin embargo, se espera que el desarrollo de técnicas automáticas de secuenciación, la búsqueda de mutaciones mediante matrices de DNA y nuevas formas de análisis nos den parte de la solución a este problema.

La caracterización de la base genética que produce o predispone a estas enfermedades podría tener claros beneficios en términos de definir medidas preventivas en individuos en riesgo y/o una terapéutica más racional una vez que la enfermedad está establecida.

En la Argentina, la experiencia es muy escasa por falta de censos poblacionales, estudios multicéntricos, optimización de los recursos, etc. En el próximo milenio nos enfrentaremos con la disyuntiva de participar del desarrollo de la nueva "Medicina Molecular" o aplicar el conocimiento y tecnología de segunda o tercera generación que nos llegue del "primer mundo".

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