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ATEROESCLEROSIS: ¿POR QUE UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA?
Parte I. Fundamentos, marcadores, biología molecular

JUAN A. MUNTANER*, HECTOR L. LUCIARDI**, RAUL ALTMAN***

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La enfermedad ateroesclerótica comprende un espectro de desórdenes clínicos que abarca desde la ateroesclerosis asintomática y la angina estable hasta los llamados síndromes coronarios agudos (SCA): angina inestable, infarto y muerte sœbita. Se estima que el 30-40% de los eventos coronarios agudos ocurren en individuos sin síntomas previos o sin que tengan conocimiento de enfermedad ateroesclerótica1. Estudios angiográficos, angioscópicos y de autopsia mostraron que la manifestación más letal de la ateroesclerosis, que induce un SCA, es la trombosis coronaria que se produce en el lugar en que la placa sufrió una disrupción en el 60-80% de los casos, o en áreas con erosión endotelial, en el 20-40% restante. El 60-70% de los SCA involucran lesiones que son de leves a moderadas y que no producen limitaciones al flujo sanguíneo 2.

En 1992 Fuster y col 3 clasificaron la progresión de la ateroesclerosis coronaria en 5 fases, relacionando los hallazgos de la patología macroscópica con la clínica. Esta progresión esquemática de la enfermedad coronaria se relaciona con la clasificación morfológica del Comité de Lesiones Vasculares del AHA (American Heart Association)4 basada en la clasificación de Stary 5, cuyos estadios iniciales (lesiones tipo I, II y III) se corresponden con la fase asintomática de la clasificación de Fuster.

Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales probablemente acontecen en no más de la mitad de los casos en la patogénesis de la enfermedad ateroesclerótica y no explican plenamente las diferencias en la prevalencia y severidad de la enfermedad arterial coronaria6.

Diversas líneas de investigación básica indican que la inflamación y quizás también la infección crónica, por mecanismos directos o indirectos, pueden jugar roles de importancia en la iniciación y progresión de la ateroesclerosis 7, independientemente o junto con otros factores de riesgo 6.

La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria, porque es mucho más que la simple acumulación de lípidos en la pared arterial. Las lesiones de la enfermedad ateroesclerótica representan una serie de respuestas celulares y moleculares específicas que corresponden a un proceso inflamatorio. De hecho, la más precoz de las lesiones, la estría grasa, es una lesión inflamatoria pura, constituida sólo por macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T 8.

Existe creciente evidencia de que la inflamación arterial juega un rol crucial en la aterogénesis y en la trombogénesis, en pacientes con síndromes coronarios agudos. En la angina inestable sería posible distinguir cinco diferentes causas no excluyentes entre sí: trombo no oclusivo sobre una placa preexistente, obstrucción dinámica, obstrucción mecánica progresiva, inflamación y/o infección, y angina inestable secundaria 9.

Estudios clínicos y experimentales basados en marcadores y mediadores de inflamación en plasma, como también muestras obtenidas de tejido ateroesclerótico, evidenciaron de manera categórica la presencia del proceso inflamatorio en la ateroesclerosis 10. Esto sugirió que la enfermedad ateroesclerótica coronaria puede ser una enfermedad inflamatoria autoinmune. El estímulo preciso que gatilla la inflamación es aœn materia de investigación, pero nuevos datos sugieren que una infección viral, bacteriana o parasitaria puede iniciar el proceso inflamatorio 11.

La infiltración de células inflamatorias en y alrededor de regiones infartadas precozmente después del inicio del proceso isquémico, fue considerada originalmente como parte del proceso cicatrizante. No obstante, existe amplia evidencia de que el infiltrado de células inflamatorias contribuye a la expansión y extensión del infarto, y de que la inflamación es un componente clave en la injuria isquémica miocárdica 12.

¿La inflamación refleja un epifenómeno de la enfermedad ateroesclerótica o es en sí misma el camino causal del evento cardiovascular? Los datos prospectivos existentes sostienen que la inflamación no es sólo una respuesta a la enfermedad subyacente, sino también parte integral de la misma 13; y proveen evidencias importantes de que los marcadores de inflamación tienen un valor como indicadores de riesgo independiente, como aditivos, para predecir eventos, aœn en aquellos individuos de bajo riesgo 14.

La morfología de la placa ateroesclerótica subyacente a lesiones arteriales coronarias complicadas, responsable de los SCA, es heterogénea respecto a su arquitectura y a su composición celular. El sitio de ruptura o erosión de la placa siempre está marcado por un proceso inflamatorio. Esto sugiere que la inflamación juega su rol de importancia en la desestabilización del tejido de la capa fibrosa, "placa en riesgo" de ruptura o con riesgo incremental de trombosis coronaria 15, 16.

Anatómicamente, el sitio más comœn de ruptura de la placa en los SCA ocurre en el llamado "hombro" de la placa, donde las células inflamatorias son más evidentes y pueden comprometer la integridad del tejido conectivo circundante. Histológicamente, las placas ateromatosas obtenidas de autopsia mostraron la presencia de células inflamatorias mononucleares, con focos de monocitos, macrófagos y linfocitos T en la pared arterial1 5, 17.

¿Puede la inflamación modificar la evolución de la placa ateroesclerótica? Una posibilidad sería que el incremento de la respuesta inflamatoria sistémica produzca una elevación de los factores de coagulación circulantes, como el fibrinógeno 18; por otro lado, la función endotelial podría estar alterada, perdiendo su capacidad vasodilatadora y de tromborresistencia 19, 20. La disfunción endotelial aguda, mediada por la inflamación, puede ser un factor de riesgo transitorio para enfermedad cardiovascular (progresión de la enfermedad ateroesclerótica o inestabilidad de placa), susceptible de intervenciones farmacológicas 10, 20.

Desde una perspectiva epidemiológica, el papel de la inflamación y de la infección, como potenciales factores de riesgo cardiovascular, está lejos de ser una certeza 7. Es así que, para establecer si las relaciones entre inflamación, infección y ateroesclerosis son causales o debidas a asociaciones epidemiológicas, se requieren cuidadosas consideraciones7.

Los marcadores de inflamación sistémica están frecuentemente elevados y asociados con evolución clínica desfavorable en angina inestable, incluyendo eventos cardíacos mayores, isquemia recurrente y hospitalización prolongada21. Un valor de proteína C reactiva (PCR) cuantitativa > 0,3 mg/dl en el ingreso de pacientes con angina inestable e infarto no-Q, se correlaciona con incremento de la mortalidad a 14 días, aœn en pacientes con un trop-test cualitativo negativo. Ambos proveen información complementaria para la estratificación de riesgo de mortalidad 17.

Una respuesta inmune específica transitoria está presente entre 7 y 15 días después que los signos de inflamación son detectados por elevación de la PCR. El incremento de las células T activadas circulantes y de IgM está asociado con una evolución clínica favorable a corto plazo. La posibilidad de un rol causal del sistema inmune en la patogénesis y/o en la evolución clínica de la angina inestable, de ser confirmado, brindaría otra novedosa aproximación terapéutica para este síndrome 22.

Los marcadores séricos convencionales, como la creatinkinasa y su isoenzima MB, tienen escasa sensibilidad y especificidad en la evaluación de riesgo inicial de los síndromes coronarios agudos 23, sin valor para predecir el primer evento en pacientes con factores de riesgo. Concentraciones plasmáticas aumentadas de proteínas reactantes de fase aguda, marcadores de inflamación, como la PCR y el fibrinógeno, han sido informados en los SCA inestables y aœn en sujetos aparentemente sanos.

Una proteína de fase aguda ha sido definida como aquella cuya concentración plasmática aumenta o disminuye por los menos un 25% durante los procesos inflamatorios. Los cambios en las concentraciones de estas proteínas de fase aguda se deben, en gran medida, a cambios en la producción por el hepatocito. Aunque los reactantes de fase aguda responden comœnmente en conjunto, no todos ellos lo hacen uniformemente en pacientes con la misma enfermedad. Estas variaciones se explicarían por la producción de citocinas específicas, o por su modulación en diferentes estados patológicos 24.

Las citocinas son polipéptidos que señalan cambios de funciones, producidos por células activadas. Las citocinas presentan mœltiples fuentes, mœltiples blancos y mœltiples funciones. Son producidas durante el proceso inflamatorio y participan en él, siendo los estimuladores líderes de la producción de proteínas de fase aguda. Estas citocinas asociadas a inflamación inducen la producción de interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa, interferón gamma, factor de crecimiento de transformación beta, etc. Producidas por una variedad de tipos de células, las fuentes más importantes son los macrófagos y monocitos, en los sitios de inflamación 24, 25. Las citocinas son inducidas por transcripción genética.

El factor de transcripción nuclear kB reside inactivo en el citoplasma de linfocitos, monocitos, células endoteliales y células musculares lisas, ligado a una proteína inhibitoria IkB. Luego de ser activado por numerosos estímulos, incluidos los lipopolisacáridos, causa una translocación nuclear que activa genes involucrados en la respuesta inmune e inflamatoria, como los de las citocinas, interleucinas IL 1, 6, 8, interferón gamma, factor de necrosis tumoral y moléculas de adhesión. También estimula genéticamente la producción de metaloproteinasas que tienen un rol crítico en la integridad de la capa fibrosa. Resulta interesante tener en cuenta que dosis antiinflamatorias de aspirina bloquean la capacidad de transcripción genética del factor nuclear kB 26.

Las citocinas proinflamatorias, además de producir aumentos en las proteínas reactantes de fase aguda, incrementan el estado de coagulación 27, disminuyen el colesterol, disminuyen el HDL, y elevan los valores de triglicéridos28. La interleucina-1b y el factor de necrosis tumoral alfa incrementan de manera significativa la expresión de la ciclo-oxigenasa 2 (COX-2) en células endoteliales y monocitos macrófagos 29. Los procesos infecciosos, la diabetes, el tabaquismo y la enfermedad periodontal producen incrementos de las citocinas proinflamatorias; por el contrario, la aspirina, las drogas antiinflamatorias no esteroides, los antioxidantes, los glucocorticoides 28 y el uso de las estatinas 30 pueden disminuir estas citocinas.

Entre los marcadores de inflamación, la proteína C reactiva es un buen candidato a solicitar como marcador de riesgo cardiovascular13, porque es un reactante de fase aguda, sensible y razonablemente estable en el tiempo 31. Es un componente innato del sistema inmune 32, con valor predictivo independiente de otros factores de riesgo conocidos, incluidos lípidos, y aditivo a otras valoraciones no invasivas de enfermedad ateroesclerótica subclínica. Es un predictor de eventos cardiovasculares futuros, aœn en varones aparentemente sanos 33.

La PCR es un marcador sensible pero no específico de inflamación sistémica, cuyos niveles basales se incrementan considerablemente en respuesta a condiciones inflamatorias. Como marcador de inflamación, es œnica entre las proteínas plasmáticas mayores en su capacidad de aumentar sus valores, los cuales parecen no ser afectados por hormonas y drogas antiinflamatorias, pero sí regulados primariamente por citoquinas proinflamatorias, especialmente por interleucina -6 32.

Puede activar el sistema de complemento y puede ligarse a células fagocíticas, sugiriendo que puede iniciar la eliminación de células blanco por la interacción de los sistemas humorales y celulares de inflamación. Otro efecto proinflamatorio incluye la inducción de citocinas inflamatorias y factor tisular en los monocitos. En ratas transgénicas, que producen grandes cantidades de PCR, el efecto neto es antiinflamatorio. Este efecto puede explicarse por la capacidad para prevenir la adhesión de neutrófilos a células endoteliales debido a la disminución de la expresión de L-selectinas en su superficie. Por estas probables razones, la PCR cumple distintos roles en el proceso inflamatorio, y no sólo es un marcador de inflamación 24. Tradicionalmente, 10 mg/L han sido utilizados como punto de corte para marcar niveles de significación clínica 13.

Niveles basales de PCR añadieron valor predictivo al colesterol total y al HDL-C en la determinación de riesgo del primer infarto. Es posible que el efecto conjunto de ambos factores de riesgo pueda ser ligeramente mayor que el efecto individual de cada factor de riesgo considerado separadamente 14.

Los datos obtenidos del estudio de Morrow 17 mostraron una performance superior de la PCR a la determinación de troponina T, con superior sensibilidad y comparable especificidad en la identificación temprana de pacientes con SCA en riesgo de mortalidad precoz.

La PCR es un marcador de riesgo cardiovascular, identificada prospectivamente como factor de riesgo independiente para futuros eventos cardiovasculares, no sólo en aquellos con angina estable e inestable 34, o en añosos 35, o en varones de mediana edad y de alto riesgo en el estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) 36, sino también en varones sin evidencia de enfermedad cardiovascular en el estudio PHS (Phisicians Health Study), donde el incremento del riesgo para desarrollar infarto de miocardio, stroke y enfermedad arterial periférica fue evidente 33, también en hombres de mediana edad inicialmente sanos de la cohorte de Augsburg del estudio MONICA (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) 37; y aœn en saludables varones y mujeres añosas del estudio CHS (Cardiovascular Health Study) y el RHPP (Rural Health Promotion Project) 35.

La PCR es un marcador de inflamación sistémica, sensible, con relevancia pronóstica para predecir riesgo futuro de eventos coronarios. Procesos mínimos de inflamación están involucrados en la patogénesis de la ateroesclerosis, especialmente en las complicaciones trombo-oclusivas 38.

Es conocida la correlación de la PCR y el hábito de fumar. En el estudio MRFIT36 la PCR es mejor predictor de eventos en fumadores que en no fumadores, independientemente de que hayan dejado de fumar. Sin embargo, para el estudio PHS la PCR es buen predictor de eventos cardiovasculares futuros, tanto en fumadores como en no fumadores 33. Parece no existir asociación entre niveles de PCR y trombosis venosa, sugiriendo que este reactante de fase aguda no induce un estado de hipercoagulabilidad33. La asociación de PCR con marcadores de actividad fibrinolítica, como el complejo plasmina-antiplasmina, provee un importante eslabón entre la actividad coagulante/fibrinolítica y la inflamación 13.

Otros reactantes de fase aguda han sido utilizados también para predecir riesgo de eventos cardiovasculares13 incluyendo: fibrinógeno 39, amiloide sérico A40, factor VIII, PAI-1 41, descenso del HDL e incremento de los triglicéridos 42, ferritina, bilirrubina, citoquinas inflamatorias y específicamente la interleucina -6 43.

Las concentraciones elevadas de fibrinógeno, secundarias al proceso inflamatorio implicado en el riesgo cardiovascular pueden ocasionar un incremento de los depósitos de fibrina que acompañan a la activación de los factores de coagulación, y un aumento de la reactividad plaquetaria 44.

En un metaanálisis45 de seis estudios: Gotheborg, Framingham, Northwick Park Study, PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study), Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Study, Gottingen Risk e Incidence and Prevalence Study, se analizó la relación entre concentraciones elevadas de fibrinógeno y enfermedad coronaria, encontrando una relación independiente con otras variables de riesgo, tales como el colesterol. Hubo estrecha relación con tabaquismo y con el factor VII. La relación fibrinógeno y enfermedad existió también como marcador para reincidencia de eventos coronarios agudos.

Otra proteína mayor de fase aguda, el amiloide sérico A, está constituido por una familia de apolipoproteínas que rápidamente se liga a las HDL después de su síntesis y es potencialmente influido por el metabolismo del colesterol durante el estado inflamatorio. También se informó que el amiloide sérico causa adhesión y quimiotaxis de los fagocitos y linfocitos24, y puede contribuir a la inflamación del proceso aterosclerótico en las arterias coronarias, por incremento de la oxidación de las LDL 46.

El factor de von Willebrand, otra proteína reactante de fase aguda, se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y en los gránulos alfa de las plaquetas, pudiendo ser rápidamente liberado en el sitio local de injuria sin necesidad de nueva síntesis proteica. Recientemente se informaron niveles elevados de factor de von Willebrand como factor de riesgo coronario, junto con otros factores hemostáticos. Un subestudio del ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events) mostró que el incremento precoz del factor de von Willebrand es un predictor independiente de eventos clínicos adversos en pacientes con angina inestable e infarto no.Q, a 14 y 30 días de evolución 47.

En sus comienzos, la aterogénesis, con la migración de leucocitos desde la sangre circulante a la íntima arterial, constituye un signo clave del inicio y progresión de la placa ateroesclerótica. Esto representa una respuesta inflamatoria inicial, protectora del huésped ante la acumulación de LDL oxidada 48.

En los años 50 Poole y Florey mostraron, en conejos hipercolesterolémicos, que las lesiones tipo estría grasa se desarrollan por infiltración de células monocíticas en la íntima. Fowler y Guerrity, 20 años después, demostraron en animales de experimentación que los monocitos se convierten en células espumosas, en lesiones ateroescleróticas nacientes 48.

Los linfocitos T entran a la pared arterial en estadios muy iniciales de la formación de la lesión y se encuentran ya en las estrías grasas junto a los macrófagos 49.

Este conjunto de observaciones constituye la base de la hipótesis que postula la producción de una reacción inmunológica celular en la placa de ateroesclerosis 48.

El endotelio, probablemente el órgano más grande de la economía, tiene mœltiples funciones, endocrinas, autocrinas y paracrinas 50, 51. Regula el tono vascular, tiene acciones antitrombóticas-fibrinolíticas, regula la proliferación celular vascular, ejerce un efecto antiinflamatorio (regulando la interacción endotelio-leucocitos) y regula la contractilidad miocárdica, por lo cual el endotelio es un centro reaccional y modular, en el que se suceden los episodios que van a iniciar el proceso de ateroesclerosis y desencadenar los SCA 52. Es un órgano complejo capaz de sensar y responder a estímulos mecánicos y humorales 53.

En presencia de factores de riesgo, como la hipercolesterolemia, el endotelio promueve la vasoconstricción, la adhesión de monocitos y plaquetas, la trombogénesis, la liberación de factores de crecimiento y el incremento de factores de la coagulación. Este estado de disfunción endotelial precede a las más precoces evidencias anatómicas de ateroesclerosis y puede representar un importante estadio inicial de su desarrollo 54.

¿Existen marcadores confiables de disfunción celular endotelial? Los niveles en sangre elevados del factor de von Willebrand, de moléculas de adhesión y de endotelín-1, han sido utilizados como marcadores de disfunción endotelial. Estos marcadores se encontraron en ateroesclerosis, en presencia de factores de riesgo coronario, en enfermedad renal y en insuficiencia cardíaca. Niveles elevados de endotelín se correlacionan inversamente con el pronóstico 55.

La disfunción endotelial precede las alteraciones estructurales vasculares. Algunos vasos están más predispuestos a desarrollar disfunción endotelial y aterosclerosis (arterias coronarias epicárdicas, aorta, ilíacas, etc.) y otros parecen estar más protegidos (arteria mamaria interna, braquial) 50. Esto se debe probablemente a disturbios en el flujo sanguíneo, el cual varía en los distintos vasos. En 1933 el fisiólogo alemán Schretzenmayr demostró que las arterias se dilatan cuando se incrementa el flujo. Smiesko y col, en 1985 y Pohl y col, en 1986, probaron que esta mecanorrespuesta es endotelio-dependiente, y más recientemente se comprobó que el vector friccional de la fuerza hemodinámica es el mayor determinante de la vasodilatación mediada por flujo 56. Es necesario destacar que a baja tensión de roce o en ausencia de ésta, el endotelio está configurado por células poligonales con superficies lisas y redondeadas sin alineación u orientación preferencial. Este tipo de células aparentemente son más vulnerables a la disfunción endotelial. Cuando las células endoteliales son expuestas a una tensión de roce unidireccional en el flujo laminar (12 dinas/cm2) se tornan elongadas, con bordes superficiales prominentes, y se alinean en dirección del flujo 56.

A baja tensión de roce no se produce óxido nítrico (ON) y existe un incremento en la adhesividad para monocitos y plaquetas; al aumentar la tensión de roce, aumenta la producción de ON inhibiendo la adhesividad celular. Las áreas de baja tensión de roce están predispuestas al desarrollo de ateroesclerosis y las lesiones se encuentran preferentemente en las bifurcaciones de ramas arteriales y zonas estenóticas. Estudios recientes demuestran que el gradiente de flujo o turbulencia es más importante que la magnitud del flujo para producir una respuesta endotelial 56.

Las fuerzas hemodinámicas producen cambios de tensión celular interna. Cuando se produce un cambio de flujo se inicia una señal denominada mecano-transducción, que lleva a una hiperpolarización de la membrana por activación de los canales de potasio, lo que genera la producción de inositol-trifosfato (IP-3) y diacil-glicerol (DAG) y la activación de las cascadas de cinasas (MAP: proteína activadora mitógena). Con los cambios agudos de flujo se liberan vasodilatadores [ON y prostaciclina (PGI-2)]; si estos cambios son permanentes se activan factores de transcripción y de regulación genética que llevan a la adaptación endotelial y al remodelamiento vascular con expresión para moléculas de adhesión y sustancias quimiotácticas. Recientes estudios revelan que estos disturbios del flujo también expresan genéticamente la producción de metaloproteinasas (MMP-2 y MMP-9), que juegan un rol crítico en la ruptura de la placa 56-58.

LDL en inflamación. ¿Cuál es su rol? Es conocido que aœn pacientes con valores de colesterol total < 200 mg/dl desarrollan eventos coronarios agudos y que otros con colesterol total > 300 mg/dl no presentan evidencia de enfermedad coronaria hasta edades avanzadas. También sabemos de la progresión de la enfermedad ateroesclerótica y su relación con la concentración de LDL en plasma; sin embargo, también vimos que pacientes con igual grado de hipercolesterolemia y valores de LDL presentan diferente evolución clínica. Es probable que no sólo importe la concentración de LDL en plasma sino también la capacidad que tiene el organismo de producir modificaciones oxidativas 59.

La LDL mínimamente oxidada activa el factor nuclear de transcripción kB, estimulando la producción de MCP-1 (monocyte chemotatic protein-1) y MCSF (macrophag colony stimulating factor). La lisofosfatidil colina que se encuentra en las LDL muy oxidadas puede inducir la expresión de VCAM-1 (vascular celular adhesion molecule), ICAM-1 (intercelular adhesion molecule) y E-selectina que se exponen en el endotelio; éste proceso denominado "señales de tráfico" o "moléculas de código de área", actœa sobre los leucocitos segœn una secuencia definida 48.

Las moléculas de adhesión son vitales para el desarrollo del corazón y de los vasos sanguíneos. La interacción adhesiva es un prerrequisito para el normal accionar de todos los componentes del sistema cardiovascular; no obstante, esta interacción está involucrada en la patogénesis de la ateroesclerosis. Los tres grupos principales de moléculas de adhesión descriptos son: las selectinas, las integrinas y los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas 61.

Las P-selectinas y E-selectinas permiten que el neutrófilo pueda trabarse y rodar sobre el endotelio; luego las integrinas producen adhesión y enlentecen el rodamiento y, por œltimo, la familia de las inmunoglobulinas hace que la célula se detenga por completo 48.

Las selectinas (del latín "separar eligiendo") son familias de proteínas que proporcionan indicadores de tráfico para leucocitos. El endotelio induce E-selectina y P-selectina, y los leucocitos inducen L-selectina. La P-selectina se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y, en respuesta a la inflamación, rápidamente se moviliza a la membrana plasmática para enlazar leucocitos y monocitos. La E-selectina es inducida por citocinas como la IL-1 y el FNT (factor de necrosis tumoral). Las selectinas median funciones de sujeción de leucocitos y monocitos a la pared vascular formando adhesiones lábiles que permiten al leucocito rodar sobre el endotelio 48, 62. En pacientes dislipidémicos se encontró P-selectina circulante y se la propuso como marcador de disfunción endotelial 63.

Las sustancias quimiotácticas son importantes para activar la adhesividad de las integrinas y dirigir la migración celular. Existe una gran integración entre las moléculas de adhesión y las sustancias quimiotácticas, ya que se necesita de la adhesión a una superficie para proporcionar la tracción necesaria para la migración celular dirigida por sustancias quimiotácticas. Cuando las LDL mínimamente oxidadas estimulan la formación de MCP-1, se expresan receptores o integrinas en los monocitos 48,62.

Las integrinas son familias de receptores de membranas que integran el citoesqueleto de una célula con otra o con la matriz extracelular 62. Existen 3 grupos: el primero denominado VLA (very light appearing antigen); la VLA-4 que se halla en linfocitos y monocitos se liga con el VCAM-1 del endotelio; el segundo grupo es el de las LFA (lymphocyte function associated antigen) también conocido como MAC-1 que se expresan en monocitos y neutrófilos y se ligan con el ICAM-1 del endotelio; el tercer grupo es el de las cito-adhesinas que constituyen las glicoproteínas IIb-IIIa de las plaquetas 62.

La superfamilia de las inmunoglobulinas en el endotelio se expresan como "ligando de integrinas", y no sólo intervienen en la adhesión sino también en la migración de leucocitos. Estas moléculas de adhesión son, entre otras: VCAM-1 e ICAM-1 61, 62.

La inducción de expresión endotelial de VCAM-1 es un fenómeno precoz que se presenta, en conejos, una semana después de la iniciación de una dieta rica en colesterol, y precede a la acumulación detectable de monocitos/macrófagos en la íntima. El endotelio no implicado en lesiones con células espumosas no expresa VCAM-1. La ICAM-1 se expresa al mismo tiempo que la VCAM-1 y su extensión es más uniforme, ya que se extiende a regiones no afectadas por ateroesclerosis. El bloqueo de VCAM-1 e ICAM-1 previene, por completo, la acumulación de monocitos macrófagos en la íntima 48.

Uno de los fenómenos más precoces en el proceso aterogénico, en modelos animales con hipercolesterolemia, es la adherencia de monocitos al endotelio. Para que esto ocurra deben estar expresadas en el endotelio ciertas inmunoglobulinas y, como se dijo, la LDL oxidada induce la expresión de VCAM-1 e ICAM-1, y probablemente estas moléculas de lipoproteínas modificadas actœen como antígenos que inducen la presencia de células T en lesiones de ateroesclerosis. Una vez que el monocito ingresa a la íntima se convierte rápidamente en célula espumosa. Estudios experimentales demostraron que el 60% de las LDL inyectadas se encuentra en las células espumosas de origen macrofágico en 48 horas. Se sabe que los monocitos captan las LDL no modificadas a un ritmo muy lento; cuando se acetilan y oxidan, se exponen receptores en los macrófagos, ocurre entonces una rápida captación con aparición de contenido lipídico intracelular 59, 64.

El óxido nítrico es el vasodilatador predominante liberado por la célula endotelial, que también sintetiza prostaciclina (PGI-2) y EHDF (endothelial hiperpolarizing derived factor). El ON, al margen de su función principal sobre el tono vascular, presenta también acción antiinflamatoria al inhibir la adhesión leucocito-endotelio. Diversos estudios demostraron que el ON disminuye la expresión de VCAM-1, ICAM-1 y MCP-1 65.

La LDL oxidada altera la actividad de la óxido nítrico sintetasa (ONS); por lo tanto, existiría una disminución en la producción de ON 65. Por otro lado, el anión superóxido (.O2-), aumentado en las hipercolesterolemias, produce una inactivación oxidativa del ON66-68, produciendo un potente peroxi-nitrito (ONOO-) que, a bajas concentraciones, puede tener igual efecto que el ON, pero en concentraciones elevadas puede ser muy tóxico para la célula endotelial. Se ha postulado que, por transcripción genética, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tienen un efecto antiateroesclerótico por incrementar la actividad de la ONS endotelial 69.

Todo este proceso biológico se relaciona con la primera fase de la clasificación de Fuster, clínicamente asintomática, biológicamente caracterizada por disfunción endotelial progresiva e histopatológicamente por lesiones tipo I, II y III de Stary, que se diferencian por las distintas proporciones de lípidos, macrófagos y células musculares lisas (CML) que contienen 60. La llamada estría grasa, lesión comœn en niños y jóvenes, es una lesión netamente inflamatoria, constituida sólo por macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T 8, 70, 71.

Progresión a placa vulnerable. La acumulación de lípidos, la proliferación celular y de la matriz extracelular se haría en forma lineal junto con la progresión de la placa de ateroesclerosis, aunque los estudios angiográficos han demostrado que la ateroesclerosis no presenta una progresión lineal, ya que nuevas lesiones angiográficas aparecen en territorios previamente no comprometidos. Esta progresión impredecible y episódica se debería a la disrupción de la placa, con trombo subsecuente que altera la geometría y lleva al crecimiento de la placa u oclusión aguda, en los SCA 60.

Evolución de la placa e inflamación. El fagocito mononuclear es parte importante del mecanismo de defensa normal del huésped. En toda respuesta inflamatoria se observan macrófagos y linfocitos en concentración variable. En la mayoría de las situaciones inflamatorias el macrófago contribuye a su resolución recogiendo los residuos y emigrando del sitio de la lesión con restos tisulares 64. Si el estímulo inflamatorio, hipercolesterolemia u otros factores de riesgo continœan, la respuesta se mantendrá vigente y lo que pudo ser inicialmente protector se transforma en respuesta inflamatoria crónica con efectos deletéreos sobre las células de la pared vascular 71.

Los monocitos, y probablemente los macrófagos recientemente inmigrados, no son células del todo maduras y pueden desarrollar nuevas competencias funcionales. Los monocitos circulantes sufren de forma espontánea muerte celular programada (apoptosis), salvo que sean estimulados por un factor estimulante de colonias de monocitos (FEC-M) o mediadores inflamatorios; sin embargo, cuando los monocitos circulantes se diferencian en macrófagos maduros, éste requerimiento se pierde, y se comprobó que estos macrófagos son resistentes a estímulos apoptóticos, como las radiaciones ionizantes. Pruebas recientes sugieren que los macrófagos retienen una vía que inicia la apoptosis tras la activación con estímulos específicos, como el zimosan. La sensibilidad a la apoptosis inducida por citocinas depende de su exposición previa. La exposición a FEC-M previene la apoptosis y una exposición transitoria a citocinas proinflamatorias, como el interferón gamma, aumenta esta vía apoptótica 64.

La molécula de LDL debe ser modificada para ser captada por el monocito/macrófago, en cuya membrana existen al menos tres tipos de receptores (AcLDL-R, CD36, Fc receptor) que producen la rápida captación de la LDL oxidada 59, 64.

¿Por qué se forman células espumosas? La acumulación de grandes cantidades de lípidos en el interior de los macrófagos representa una respuesta fagocítica protectora al exceso de lípidos acumulado y modificado; sin embargo, también causa un gran estrés oxidativo crónico y altera la función celular. El elevado nivel de lípidos en la célula espumosa puede deberse a diferentes razones: la acumulación de lípidos no regula ni reduce la expresión de receptores depuradores, y existe una incapacidad para generar colesterol libre que pueda ser expulsado de la célula, ya que sólo éste puede difundir al exterior. A su vez, esta célula espumosa está impedida de migrar desde la íntima al torrente circulatorio, debido a una inhibición de su motilidad por interacción con LDL-ox, y a la formación de una capa fibrosa. Esto prolonga la presencia de la célula espumosa en la lesión 64.

El proceso de acumulación de LDL-ox y células espumosas en el core lipídico se ve favorecido por bajos niveles plasmáticos de HDL-colesterol (HDL-C). El HDL-C produce el transporte reverso de colesterol y remueve el colesterol de las apo-B. El transporte reverso es el proceso por el cual el exceso de colesterol que se halla en las células es captado por las HDL, es esterificado por las LCAT (lecithin cholesterol acetyltransferase) y, luego de una serie de pasos, liberado al hígado. En el segundo proceso, la remoción del colesterol de las LDL, también mediado por LCAT, las HDL reciben el colesterol de las LDL. Estos procesos son simultáneos pero siguen diferentes caminos 72.

Las HDL tienen propiedades antiaterogénicas independientemente del transporte reverso de colesterol, ya que intervienen en el proceso inflamatorio, inhibiendo la migración de monocitos por disminución de la expresión endotelial de moléculas de adhesión 73. También las HDL interfieren con la captación de las LDL-ox por parte de los macrófagos, e impiden que la LDL nativa sufra el proceso de oxidación. Diversos sistemas enzimáticos intervienen en este proceso; dos de ellos son los que más atención están generando. El sistema de la paraoxonase se halla exclusivamente en las HDL, inhibiendo la oxidación de las LDL, y destruye los fosfolípidos oxidados de las LDL modificadas. El otro sistema enzimático es el factor-acetilhidrolasa activador de las plaquetas (PAF-AH), hallado tanto en las HDL como en las LDL, que impide la oxidación de las LDL. La protección de la oxidación de las LDL conferida por los sistemas paraoxonase y PAF-AH de las HDL, es aditivo. Existe variación individual de esta actividad enzimática, con niveles disminuidos de actividad de paraoxonase sérica en diabetes mellitus o hipercolesterolemia familiar, atribuibles a un polimorfismo genético que difiere entre pacientes con enfermedad arterial coronaria y controles. Las HDL mejoran la vasodilatación mediada por el endotelio, encontrándose relación inversa entre las HDL y el empeoramiento de su relajación. Las HDL también prolongan la vida media de la prostaciclina, favoreciendo así la vasodilatación y la antiagregación plaquetaria 72.

Los estudios 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) 74 y el WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) 75 mostraron mayor beneficio en el tratamiento con estatinas cuanto más bajo es el nivel de HDL colesterol plasmático.

A manera de resumen y siguiendo paso a paso la secuencia de eventos en la formación de la estría grasa, existe: 1) transporte de lipoproteínas; 2) retención de LDL; 3) modificación de las lipoproteínas; 4) adhesión de monocitos; 5) migración de los monocitos; 6) diferenciación de células monocíticas; 7) formación de células espumosas 45.

El nœcleo necrótico. Muerte de los macrófagos. El nœcleo necrótico o core lipídico constituye el sello de la lesión ateroesclerótica avanzada y es una de las características de la placa vulnerable. Está constituido, básicamente, por restos celulares y LDL-ox que provienen de células espumosas muertas, y por nuevas moléculas de LDL ligadas a proteinglicanos y fibrinógeno, que no han sido procesados por los macrófagos 64, 76. Estos macrófagos mueren por toxicidad directa de la LDL-ox, pero también por apoptosis y por el potencial citotóxico de los linfocitos T 76.

La importancia de los linfocitos T. Investigaciones recientes aportan pruebas que apoyan la existencia de un mecanismo inmune. Una respuesta inmune comienza por la activación de un linfocito T, cuando reconoce un antígeno (Ag) extraño. Una vez activada, la célula T puede matar a la célula diana, activar macrófagos e iniciar la producción de anticuerpos. La célula diana/presentadora del Ag, forma un complejo HLA que aparece en la superficie de la célula, donde es reconocida por un receptor de célula T (RCT). Este reconocimiento es estabilizado por otros receptores como el CD8 y el CD4. Esto activa un programa de secreción de citocinas y desarrollo de actividad citotóxica 49.

Al igual que el monocito, la célula T se adhiere al endotelio por moléculas de adhesión como el VCAM-1, y es estimulada quimiotácticamente por activación del complemento (C5A), inducida por LDL-ox 49.

Antígenos de virus del herpes simple (VHS) y de citomegalovirus (CMV) están presentes en las placas de ateroesclerosis 10, 49. Estudios epidemiológicos demostraron que los anticuerpos (Ac) contra CMV están elevados en pacientes con enfermedad coronaria, comparados con el grupo control 10. El estudio ARIC (Atheroesclerotic Risk In Communities) encontró una correlación significativa entre la infección por CMV y el engrosamiento mediointimal de la carótida 77. La hipótesis de que el VHS y el CMV juegan un papel protagónico en el desarrollo de la ateroesclerosis es sostenida también por otros estudios 78.

Sin embargo, en sujetos del estudio PHS 79, de edad media, en aparente buen estado de salud y en un seguimiento de 12 años, no se encontró evidencia de asociación positiva entre Ac de Ig G base, contra VHS o CMV y el desarrollo futuro de IAM o ACV isquémico.

Algunos microorganismos no víricos, como la chlamydia, son estímulos posibles para una respuesta inmune en la aterogénesis. Diversos estudios demostraron que la chlamydia pneumoniae (TWAR) puede replicar y mantener la infección en células endoteliales, macrófagos y CML10.

Es posible que la infección combinada con otros factores de riesgo pueda ser responsable de la génesis de la ateroesclerosis en algunos pacientes 78, 80, 81.

En placas avanzadas existe mayor cantidad de células T CD-4 que responden a Ag HLA exógenos, tipo II, que son captados por los macrófagos y por las células endoteliales, los cuales activan, a su vez, las células T produciendo citocinas, y ayudan a las células B a producir anticuerpos. Las LDL-ox actœan como Ag que producen Ag por las células B, con ayuda de las células T. En lesiones de ateroesclerosis se encuentran diferentes grupos de proteínas, productoras de respuesta inmune; por ejemplo, la proteína de shock térmico 60 8, 49.

La placa presenta poca cantidad de linfocitos B, por lo cual es probable que la activación de éstos y la producción de anticuerpos ocurra en ganglios linfáticos. La célula T podría penetrar en la placa, responder al Ag, emigrar por la circulación linfática a los ganglios regionales y activar a los linfocitos B para producir anticuerpos para el antígeno reconocido por las células T 49.

La activación de linfocitos T provoca, principalmente, la secreción de citocinas, como interferón gamma y FNT (alfa y beta), que amplifican la respuesta inflamatoria 49.

La capa fibrosa. Con el core lipídico en formación, la capa fibrosa separa el nœcleo necrótico, con alta capacidad trombogénica, de la luz del vaso, jugando en esto su rol crítico, y también evita que los macrófagos puedan reingresar a la circulación, prolongando el tiempo de permanencia en la lesión ateroesclerótica. Por lo tanto, independientemente del proceso inflamatorio presente en la placa, el desarrollo de la capa fibrosa es fundamental en la estabilidad de la placa, ya que la disrupción y/o ruptura de la misma, inicia los mecanismos que llevan a la formación del trombo, los cuales, dependiendo de su magnitud, serán responsables de los diferentes cuadros clínicos 70, 76.

El core lipídico es blando, deformable y no soporta el estrés circunferencial. La capa fibrosa es más sólida, por lo cual soporta por sí sola el estrés circunferencial, sufriendo no obstante deformaciones en cada latido 60. Cuanto menor es el espesor de la capa fibrosa mayor es la probabilidad de ruptura, porque la pared delgada soporta menos los cambios de tensión, se deforma con facilidad y sufre mayor desgaste.

La CML desempeña un papel clave en la formación de la capa fibromuscular al producir colágeno tipo I (predominante en lesiones ateroescleróticas), tipo II, III, IV y V, así como proteoglicanos hallados en la matriz extracelular 82.

Esta capa fibromuscular no es un elemento inerte, con un balance fisiológico constante entre la producción y degradación del colágeno. Existe evidencia de que la alteración en la producción de colágeno en la capa fibromuscular se debe a la producción de interferón gamma, que es estimulada por los linfocitos T, lo cual conduce a una producción disminuida de colágeno por las CML. Esta citocina también disminuye la producción de CML y puede inducir apoptosis de la misma 70, 76. También se demostró que, por diferentes vías, los macrófagos inducen apoptosis de CML 83.

Los mecanismos que llevan a la degradación de la matriz proteica se deben, básicamente, a la presencia de proteasas integrantes de la familia de las metaloproteinasas (MMP), constituida como mínimo por 12 miembros, con amplio rango de peso molecular y con una considerable variación individual en su afinidad por los componentes del tejido conectivo de la matriz 84.

Estas proteasas básicamente se forman en los macrófagos y también en las CML, y son neutralizadas por los inhibidores tisulares de la MMP (TIMPS). Segœn el equilibrio entre la producción de MMP y los TIMPS, existirá un mayor o menor grado de degradación de la capa fibrosa. Las MMP son secretadas como proenzimas, pro-MMP, y la plasmina actuaría como un acelerador de la activación de las pro-MMP. Los mastocitos que se hallan en las placas rotas también aceleran el paso de las pro-MMP a MMP activas y producen el factor de necrosis tumoral alfa, que estimula la producción de la MMP-9 por los macrófagos 85.

Se han descripto cuatro TIMPs (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4) reconocidos hasta la fecha, los cuales son producidos por distintos tipos de células, incluidas las que intervienen en el proceso inflamatario, como por ejemplo los macrófagos derivados de monocitos que producen TIMP-1 y TIMP-2 86.

Recientemente se ha demostrado que las LDL mínimamente modificadas y las LDL-ox, pero no la LDL nativa y la HDL, disminuyen la producción de TIMP-1 por parte de los macrófagos, lo que se debería a un aumento en la formación de IL-8, un polipéptido proinflamatorio producido por macrófagos y linfocitos T que disminuye la expresión genética para la TIMP-1 86.

Los componentes básicos de la placa vulnerable son tres: a) estructurales: core rico en lípidos, capa fibrosa delgada, reducción del contenido de colágeno de la placa; 2) celulares: actividad inflamatoria local (incremento de macrófagos, linfocitos T y mastocitos), incremento de la neovascularización, disminución de la densidad de células musculares lisas; 3) moleculares: incremento de las metaloproteinasas de la matriz, incremento de la expresión de factor tisular, y expresión de marcadores de inflamación (ICAM-1, VCAM-1, P-selectina y otros) 87.

Es esta placa vulnerable, predispuesta a la ruptura y a complicaciones trombóticas, la que debemos identificar y estabilizar, marcando nuevas direcciones en el manejo de la ateroesclerosis coronaria 87.

Trombosis e inflamación. La trombosis ocurre sobre la placa por diferentes razones: 1) el trombo se forma sobre la superficie de la placa debido a la denudación o erosión de la superficie endotelial, sin ruptura de la capa fibrosa, 2) existe disrupción o ruptura en la capa fibrosa de una placa rica en lípidos, permitiendo el contacto de los elementos sanguíneos con el material celular y acelular de la placa, lo que conduce a la trombosis arteria l2. La relación entre trombosis y ruptura o erosión endotelial es de tres a uno 2, aunque en estudios recientes se encuentre una relación de 1, 3 a 1 en pacientes más jóvenes que sufrieron muerte sœbita 88.

Se dijo que el endotelio es un modulador importante de la actividad plaquetaria, trombosis y trombólisis. Cuando se produce disfunción o denudación endotelial se altera el mecanismo tromboprotector, con formación de trombos plaquetarios microscópicos, sin traducción clínica en ese instante, pero sí con estimulación de CML 2. En grandes áreas de denudación endotelial, que lindan con células endoteliales disfuncionantes, el estímulo trombogénico es mayor y puede ser causa suficiente de obstrucción arterial trombótica coronaria, sin necesidad de ruptura de la capa fibrosa de la placa 2, 88, 89. Esta erosión endotelial está asociada con acumulación de células espumosas y linfocitos T, evidenciando gran actividad inflamatoria 2, 15. La placa estaría activa, "encendida", pero sin ruptura de su capa fibrosa, con una gran capacidad trombogénica.

Ahora bien, si la capa fibrosa cede y se rompe, los componentes de la placa se ponen en contacto directo con los elementos de la sangre, gatillando los mecanismos de la trombosis arterial. La disrupción de la placa podría ser pasiva o activa. La disrupción pasiva estaría relacionada principalmente con fuerzas físicas. Estudios anatomopatológicos caracterizaron a los mecanismos de ruptura de estas placas vulnerables, que dependen del estrés de la pared circunferencial o fatiga de capa, de la localización, tamaño y consistencia del core lipídico y, por œltimo, de las características del flujo y de su impacto sobre la región proximal de la placa. El fenómeno de disrupción activo estaría caracterizado por gran cantidad de concentrados de macrófagos, que degradan la capa fibrosa, produciendo debilitamiento de la misma y ruptura de la placa 60, 90.

En condiciones experimentales se demostró que el nœcleo ateromatoso de la placa ateroesclerótica, rico en lípidos, es un sustrato seis veces más trombogénico incluso que la matriz rica en colágeno 91. Los mecanismos por los cuales los componentes de la placa, y especialmente el core lipídico, son responsables de la trombosis, son inciertos. Los productos de degradación celular o los lípidos por sí solos (fosfolípidos, estructuras cristalinas, etc.) han sido propuestos como posibles activadores del sistema hemostático.

Estudios recientes demostraron la presencia del antígeno del factor tisular 92 y del factor tisular activo 93 en la placa de ateroesclerosis rica en lípidos 94, determinante crítico de la trombogenicidad en la ruptura de placa, espontánea o mecánica. El factor tisular (FT) es una glicoproteína de transmembrana de bajo peso molecular, que inicia la vía extrínseca de la cascada de la coagulación, se expone en el sitio de lesión tisular y se compleja con el factor VII. El complejo FT-VII activa el F IXa y éste el X a Xa. El F Xa en presencia de fosfolípidos, Ca y F Va conforma el complejo protrombinasa que actœa sobre la protrombina transformándola en trombina, la enzima coagulante por excelencia. La trombina formada actœa sobre el fibrinógeno, transformándolo en fibrina, estabilizada por el F XIII95. La expresión genética para FT es prominente en la adventicia normal de vasos no injuriados, con muy poca expresión en el endotelio y CML. El FT se expresa en los macrófagos ricos en lípidos y en áreas de placas con gran contenido lipídico, con predominio en el llamado "hombro de la placa". La expresión de FT en el gruel ateromatoso, es a partir de los macrófagos, lo que sugiere una trombogenicidad mediada por células 96.

In vitro, diferentes sustancias inducen expresión genética del factor tisular, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, angiotensina II, trombina, etc. 97.

También se demostró que el cigarrillo 98, los anticonceptivos orales 99 y las variaciones de flujo 100 aumentan la expresión genética para FT. Recientemente se detectó una sustancial expresión de FT en placas de ateroesclerosis con áreas TUNEL (+), sugiriendo que estas áreas de apoptosis, presentes en el desarrollo de la ateroesclerosis, contribuyen al aumento de la trombogenicidad. Esta mayor expresión de FT se debería a micropartículas liberadas durante la muerte celular 101.

El FT tiene su propio inhibidor, el TFPI (tissue factor pathway inhibitor), potente inhibidor del complejo catalítico FT-VII. El TFPI se halla en las células endoteliales, plaquetas, monocitos, macrófagos, recientemente descripto también en CML y en plasma asociado y regulado por LDL, pero no por HDL 95, 102. El TFPI aumenta en ancianos y embarazadas, y disminuye en cáncer y sepsis.

Estudios recientes han demostrado que el TFPI está presente en placas de ateroesclerosis y modula la trombogenicidad de la placa atenuando la actividad del factor tisular, pero no se detecta TFPI en un 30% de las placas estudiadas, produciéndose un disbalance entre TPFI y TF a favor del segundo, resultando en una placa más trombogénica 102.

Terapias de uso corriente aumentan la concentración plasmática del TFPI; tanto las heparinas regulares como las de bajo peso molecular 103 aumentan unas 30 veces la concentración de TFPI libre y total, no produciendo este efecto los inhibidores directos de la trombina: hirudin, hirulog y argatroban en rangos de anticoagulación con un KPTT entre 70 y 100 segundos. Asimismo, los marcadores de generación de trombina, como el fragmento 1+2 y el complejo trombina-antitrombina (TAT) son significativamente menores en el grupo heparina comparado con los inhibidores directos de trombina 104. Actualmente se está logrando disminuir la formación de trombos en placas ricas en lípidos mediante la inyección de TFPI recombinado 96, 105.

Una vez producida la ruptura de la placa, la magnitud de la trombosis dependerá de factores locales y sistémicos. Entre los factores locales se destacan: el grado de disrupción de la placa, su grado de estenosis, el sustrato tisular (placa rica en lípidos y concentración de FT), la vasoconstricción y el estado inflamatorio. Entre los factores sistémicos deben mencionarse: los niveles de colesterol, de lipoproteína-A, de catecolaminas y de fibrinógeno, la disminución de la fibrinólisis endógena (aumento del inhibidor del activador del plasminógeno - PAI-1), el incremento en la reactividad plaquetaria y en la actividad procoagulante (aumento del factor VII y aumento de generación y activación de trombina) 90, 106.

Pacientes tratados con agentes trombolíticos, y con arterias permeables a las 48 horas, presentan hasta un 30% de reoclusión a los 3 meses 107. También con revascularización mecánica se ha detectado reoclusión temprana, reinfarto y una excesiva tasa de reestenosis a los 6 meses 108. Los investigadores del estudio PAMI (Primary Angioplasty Acute Myocardial Infarction) encontraron una menor incidencia de isquemia recurrente temprana en el grupo angioplastia, al compararlo con el grupo tratado con trombolíticos (10,3% vs 28%) 109.

En la angina inestable e infarto no-Q, estudios recientes con heparina, aspirina, terapia antiisquémica y revascularización mecánica, presentaron tasas de infarto y muerte que varían del 8% al 14% y del 15% al 25% de isquemia recurrente a 4-6 semanas. Este período de alto riesgo se extiende durante el seguimiento a 3 meses y aœn más 90.

Los esfuerzos están dirigidos al tratamiento de la consecuencia pero no al manejo del sustrato que desencadena el evento coronario agudo. La recurrencia representaría una cicatrización incompleta, y puede sugerir que la angina inestable no es sólo un proceso agudo autolimitado sino también una aguda exacerbación de más de un proceso subyacente persistente 90.

El estudio angioscópico de van Bell y col 110, sugiere que la curación de la lesión relacionada con el infarto agudo se prolonga más allá de los 30 días, con presencia de placas inestables amarillas en el 79%, y 77% de trombos adherentes durante este período.

Nuevos horizontes en el tratamiento antitrombótico (glicoproteínas IIb-IIIa orales, clopidogrel, heparinas de bajo peso molecular, Peg-hirudina subcutánea, warfarina) emergen con el objetivo de pasivizar la placa activa, prevenir su reactivación, evitar la recurrencia de isquemia y, posiblemente, la rápida progresión de la enfermedad ateroesclerótica 90.

Futuras direcciones en investigación terapéutica incluyen terapia antiinfecciosa 111, 112, el control de la inflamación de la placa mediante el efecto no lipídico de los hipolipemiantes, terapia antiinflamatoria no esteroide con ibuprofeno 113, con inhibidores de la COX-2, antioxidantes, control de los disparadores que activan la placa, y prevención de la muerte celular durante la isquemia con bloqueantes del intercambio sodio-hidrógeno. Esto lleva a un nuevo paradigma en el manejo de los síndromes coronarios agudos, que es la estabilización de la placa.

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1. Shah P: Plaque disruption and coronary thrombosis: new insight into pathogenesis and prevention. Clin Cardiol 20 (suppl II): II-38-II-44, 1997.
2. Davies M: Stability and instability: two faces of coronary atheroesclerosis. Circulation 94: 2013-2020, 1996.
3. Fuster V, Badimon L, Badimon J y col: The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 326: 242-250; 310-318, 1992.
4. Fuster V: Coronary artery disease: a clinical pathological correlation. En: Fuster V (ed): Syndromes of atheroesclerosis. Monograph series of the American Heart Association. New York, Futura Publishing Co, 1996, cap. 1, pp 1-15.
5. Stary H, Chandler A, Glagov S y col: A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atheroesclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Atheroesclerosis, American Heart Association. Circulation 89: 2462-2478, 1994.
6. Gupta S, Camm J: Chronic infection in the etiology of atheroesclerosis. Clin Cardiol 20: 829-836, 1997.
7. Ridker P: Inflammation, infection and cardiovascular risk. How good is the clinical evidence. Circulation 97: 1671-1674, 1998.
8. Ross R: Mechanisms of disease. Atheroesclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 340: 115-126, 1999.
9. Braunwald E: Unstable angina. An etiologic approach to management. Circulation 98: 2219-2222, 1998.
10. Metha J, Saldeen T, Rand K: Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atheroesclerosis and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 31: 1217-1225, 1998.
11. Buja L: Does atheroesclerosis have an infectious etiology? Circulation 94: 872-873, 1996.
12. Entman M, Smith C: Post-reperfusion inflammation: a model for reaction of injury in cardiovascular disease. Cardiovasc Res 28: 1301-1311, 1994.
13. Tracy R: Inflammation in cardiovascular disease. Cart, horse, or both? Circulation 97: 2000-2002, 1998.
14. Ridker P, Glynn R, Hennekens C: C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol indetermining risk of first myocardial infarction. Circulation 97: 2007-2011, 1998.
15. van der Wal A, Becker A, van der Loss C, Das P: Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atheroesclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 89: 36-44, 1994.
16. Serneri G, Abbate R, Gori A y col: Transient intermittent lymphocite activation is responsible for the instability of angina. Circulation 86: 790-797, 1992.
17. Morrow D, Rifai N, Antman E y col: C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI II A-Substudy. J Am Coll Cardiol 31: 1460-1465, 1998.
18. Woodhouse P, Khaw K, Plummer M, Foley A, Meade T: Seasonal variations of plasma fibrinogen and factor VII activity in the elderly: winter infections and death from cardiovascular disease. Lancet 343: 435-439, 1994.
19. Vane J, Anggard E, Botting R: Regulatory functions of vascular endothelium. N Engl J Med 323: 27-36, 1990.
20. Vallance P, Collier J, Bhagat K: Infection, inflammation, and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link. Lancet 349: 1391-1392, 1997.
21. Liuzzo G, Biasucci L, Gallimore J y col: The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 331: 417-424, 1994.
22. Caligari G, Liuzzo G, Biasucci L, Masseri A: Immune system activation follows inflammation in unstable angina: pathogenetic implications. J Am Coll Cardiol 32: 1295-1304, 1998.
23. Roberts R, Kleiman N: Earlier diagnosis and treatment of acute myocardial infarction necessitates the need for a "new diagnostic mind set". Circulation 89: 872-881, 1994.
24. Gabay C, Kushner I: Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 340: 448-454, 1999.
25. Libby P, Ross R: Cytokines and growth regulatory molecules. En: Fuster V, Ross R, Topol E (eds): Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996, Vol 1, pp 585-594.
26. Ritchie M: Nuclear factor-kB is selectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris. Circulation 98: 1707-1713, 1998.
27. Ikonomidis I, Andreotti F, Stefanadis C y col: Increased cytokinin levels and thrombin generation in stable angina are reduced by aspirin. A randomized, controlled, cross over trial (Abstract). J Am Coll Cardiol 31: 16 A, 1998.
28. Hennekens Ch: Increasing burden of cardiovascular disease. Circulation 97: 1095-1102, 1998.
29. Pécora J, Valinceti M, Ienannturo R: Inflamación, prostaglandinas y antiinflamatorios no esteroides. Rev Arg Farmacol Clin 4: 171-187, 1997.
30. Verheggen P, de Maat M, Haverkate F, Cats V: Use of HMG-CoA reductase inhibitors is associated with lower plasma interleukin-6 levels and a favourable cardiac course in unstable angina (Abstract). J Am Coll Cardiol 31: 318a, 1998.
31. Macy E, Hayes T, Tracy R: Variability in the measurements of C-reactive protein in healthy subjects: implications for reference interval and epidemiological applications. Clin Chem 43: 52-58, 1997.
32. Pepys M: C-reactive protein fifty years on. Lancet i: 653-656, 1981.
33. Ridker P, Cushman M, Stampfer M, Tracy R, Hennekens C: Inflammation, aspirin, and the risks of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 336: 973-979. 1997.
34. Haberkate F, Thompson S, Pyke S, Gallimore J, Pepys M for the European Concerted Action on Thrombosis, and Disabilities Angina Pectoris Study Group: production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 349: 462-466, 1997.
35. Tracy R, Lemaitre R, Psaty B y col: Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly: Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project. Atheroscl Thromb Vasc Biol 17: 1121-1127, 1997.
36. Kuller L, Tracy R, Shaten J, Meilahn E for the MRFIT Research Group: Relationship of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control Study. Am J Epidemiol 144: 537-547, 1996.
37. Koenig W, Froelich M, Sund M y col: C-reactive protein (CRP) predicts risk of coronary heart disease (CHD) in healthy middle-aged men: results from the MONICA-Augsburg cohort study 1984/85-1992 (Abstract). Circulation 96 (suppl I): I-99, 1997.
38. Koening W, Sund M, Frohlich M y col: C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle aged men. Results from the MONICA, Augsburg cohort study, 1984-1992.
39. Ernst E, Resch K: Fibrinogen as cardiovascular risk factor: a meta analysis and review of the literature. Ann Intern Med 118: 956-063, 1993.
40. Fyfe A, Rothenberg L, De Beer F, Cantor R, Rotter J, Lusis A: Association between serum amyloid A proteins and coronary artery disease: evidence from two distinct arterioesclerotic processes. Circulation 96: 2914-2919, 1997.
41. Folsom A, Wu K, Rosamond W, Sharrett A, Chambless L: Hemostatic factors and incidence of coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study (Abstract). Circulation 93: 622, 1996.
42. Ettinger W, Harris T, Verdey R, Tracy R, Kouba E: Evidence for inflammation as a cause of hypercholesterolemia in older people. J Am Geriatr Soc 43: 264-266, 1995.
43. Biasucci L, Vitelli A, Liuzzo G y col: Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation 94: 874-877, 1996.
44. Schneider D, Taatjes D, Howard D, Sobel B: Increase reactivity of platelets induced fibrinogen independent of its binding to the IIb-IIIa surface glycoprotein: a potential contributor to cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 33: 261-266, 1999.
45. Ernst E, Resch K: Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Int Med 118: 963-965, 1993.
46. Berliner J, Navab M, Fongelman A y col: Atheroesclerosis: basic mechanism-oxidation, inflammation, and genetics. Circulation 91: 2488-2496, 1995.
47. Montalescot G, Philippe F, Ankri A y col, for the French Investigators of the ESSENCE Trial: Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease. Beneficial effects of enoxaparin. Circulation 98: 294-299, 1998.
48. Sprinber T, Sibulsky M: Traffic signals on endothelium for leucocytes in health, inflammation and atherosclerosis. En: Fuster V, Ross R, Topol E (eds): Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia, Lippincot-Raven, 1996, Vol I, pp 511-538.
49. Hanson G, Libby P: The role of lymphocytes. En: Fuster V, Ross R, Topol E (eds): Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia, Lippincot-Raven, 1996, Vol I, pp 557-568.
50. Lusher T, Barton M: Biology of the endothelium. Clin Cardiol 20 (Suppl II): II3-II10, 1997.
51. Gibbons G: Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target. Am J Cardiol 79 (5 A): 3-8, 1997.
52. Luciardi H, Berman S, de la Serna F: Fisiopatología de la angina inestable. En: Camera M, Madoery C (eds): Cardiología crítica. Buenos Aires, Sociedad Argentina de Medicina, 1996, Cap 1, pp 3-19.
53. Vogel R: Coronary risk factors, endothelial function and atherosclerosis: a review. Clin Cardiol 20: 426-432, 1997.
54. Vogel R, Corretti M, Gellman J: Cholesterol lowering and endothelial function. Prog Cardiovasc Dis 41: 117-136, 1998.
55. Blann A, Taberner D: A reliable marker of endothelial cell dysfunction. Does it exist? Br J Haemotol 90: 244-248, 1995.
56. Davies P, Volin M, Joseph L, Barbee K: Endothelial reponses to haemodynamic shear stress: spatial and temporal considerations. En: Born G, Schwartz C (eds): Vascular endothelium: physiology, pathology and therapeutics opportunities. Stuttgar/New York, Chattauer, 1997, pp 167-176.
57. Lehoux S, Mallat S, Sposito B y col: Mechanical stretch differentially regulates MMP-2 and MMP-9 activity in arterial wall (Abstract). Circulation 98: 807, 1998.
58. Tronc F, Mallat S, lehoux S: Role of metalloproteinases in blood flow-induced vascular remodelling (Abstract). Circulation 98: 809, 1998.
59. Steimberg D: Oxidative modifications of LDL and atherogenesis. Circulation 95: 1062-1071, 1997.
60. Fuster V: Mechanisms leading to myocardial infarction. Insights from studies of vascular biology. Circulation 90: 2126-2146, 1994.
61. Hillis G, Flapan A: Cell adhesion molecules in cardiovascular disease: a clinical perspective. Heart 79: 429-431, 1998.
62. Jang Y, Lincoff M, Plow E, Topol E: Cell adhesion molecules in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 24: 1591-1601, 1994.
63. Davi G, Romano M, Mezzeti A y col: Increase levels of soluble P-selectin in hypercholesterolemic patients. Circulation 97: 953-957, 1998.
64. Raines E, Rosenfeld M, Ross R„ The role of macrophages. En: Fuster V, Ross R, Topol E (eds): Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia, Lippincot-Raven, 1996, Vol I, pp 492-510.
65. Stroes E, Rabelink T: Hyperlipidemia and endothelial function. En: Born GVR, Schwartz CJ (eds): Vascular endothelium: physiology, pathology and therapeutics opportunities. Stuttgar/New York, Schattauer, 1997, pp 311-328.
66. Harrison D: Endothelial function and oxidant stress. Clin Cardiol 20 (Suppl II): II-11-II-17, 1997.
67. Cerlermajer D: Endothelial disfunction. J Am Coll Cardiol 30: 325-333, 1997.
68. Wever R, Luxher T, Coentino T, Rabelink T: Atheroesclerosis and 2 faces of endothelial nitric oxide sintetase. Circulation 97: 108-112, 1998.
69. Laufs M, Lafata V, Plutzky J, Liao J: Up regulation of endothelial nitric oxide sintetase by HNG-COA reductase inhibitors. Circulation 97: 1129-1135, 1998.
70. Libby P: Molecular bases of acute coronary syndromes. Circulation 91: 2844-2850, 1995.
71. Ross R: Interactions among the inflammatory and artery wall cells and the connective tissue (Abstract). J Vasc Surg 27: 1152-1192, 1998
72. Belalcazar M, Ballantyne Ch: Defining specific goals of therapy in treating dyslypidemia in the patient with low high-density lipoprotein cholesterol. Prog Cardiovasc Dis 41: 1551-174, 1998.
73. Banka C: High density lipoprotein oxidation. Curr Opin Cardiol 7: 139-142, 1996.
74. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Baseline serum cholesterol and treatment effect in 4S. Lancet 345: 1274-1275, 1995.
75. Shephered J, Cobbe S, Ford I y col, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Groups: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 333: 1301-1307, 1995.
76. Davies M: Stability and instability: two faces of coronary atheroesclerosis. Circulation 94: 2013-2020, 1996.
77. Nieto F, Adam E, Sorlie P y col: Cohort study cytomegalovirus infection as a risk factor for carotid intimal medial thickening of subclinical atheroesclerosis. Circulation 94: 992-997, 1996.
78. Libby P, Egon D, Skarlatos S: Roles of infections agents in atheroesclerosis and restenosis. An assessment of the evidence and need for future research. Circulation 96: 4095-4103, 1997.
79. Ridker P, Hennekens Ch, Stampfer M, Wang F: Prospective study of herpes simplex virus, cytomegalovirus and the future risk of myocardial infarction and stroke. Circulation 98: 2796-2799, 1998.
80. Davidson M, Cho Cho Kuo, Middaugh J y col: Confirmed previous infection with Chlamydia pneumoniae (TWAR) and its presence in early coronary atheroesclerosis. Circulation 98: 628-633, 1998.
81. Danesh J, Collins R, Peto R: Chronic infection in coronary heart disease. Is there a link? Lancet 350: 430-436, 1997.
82. Clair R: Pathogenesis of atheroesclerosis. Cardiol Rev 5: 14-24, 1997.
83. Boyle J, Bowyer T, Proud Foot D y col: Human monocyte macrophages induce human vascular smooth muscle cell apoptosis in culture (Abstract). Circulation 98: 598, 1998.
84. Davies M: Reactive oxygen species, metalloproteinases, and plaque stability. Circulation 97: 2382-2383, 1998.
85. Kaartinen M, van der Wal A, van der Loss C, Piek J y col: Mast cell infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque ruption. J Am Coll Cardiol 32: 606-612, 1998.
86. Moreau M, Brocheriou N, Petit L y col: Interleukin-8 mediates down regulation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1. Expression in cholesterol loaded human macrophages. Relevance to stability of atheroesclerotic plaque. Circulation 99: 420-426, 1999.
87. Kullo I, Edwards W, Schwartz R: Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications. Ann Intern Med 129: 1050-1060, 1998.
88. Farb A, Burke A, Tang A y col: Coronary plaque erosion without rupture into lipid core. A frequent cause of coronary thrombus in sudden coronary death. Circulation 93: 1359-1363, 1996.
89. Arbustine E, Burke A, del Bello B, Mobini P, Specchia G, Virmani R: Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial infarction (Abstract). J Am Coll Cardiol 31: 379, 1998.
90. Théroux P, Fuster V: Acute coronary syndromes. Unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 97: 1195-1206, 1998.
91. Fernández Ortiz A, Badimon J, Folk E, Fuster V y col: Characterization of the relative thrombogenicity of the atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture. J Am Coll Cardiol 20: 1562-1569, 1994.
92. Annex D, Denning S, Chamman K y col: Differential expression of tissue factor protein in directional atherectomy specimens from patient with stable and unstable syndromes. Circulation 91: 619-622, 1995.
93. Marmur J, Thiruvikraman S, Fyfe B y col: Identification of active tissue factor in human coronary atheroma. Circulation 94: 1226-1232, 1996.
94. Toschi V, Gallo R, Lettino M y col: Tissue factor modulate the thrombogenicity of human atherosclerotic plaques. Circulation 95: 594-599, 1997.
95. Scazziota A, Altman R: El mecanismo de hemostasia normal. En: Altman R, Aznar, J, Rouvier J, Scazziota A, Reussi R (eds): Cuadernos de Trombosis. Buenos Aires, Argentina, 1997, 1, pp 9-27.
96. Fuster V: Role of macrophages and tissue factor (Abstract). J Vasc Surg 27: 677-678, 1998.
97. Gertz D, Fallon J, Gallo R y col: Hirudin reduce tissue factor expression in neointima after balloon injury in femoral rabbit and porcine coronary arteries. Circulation 98: 580-587, 1998.
98. Muller J, Fuster V, Fallon J: Coronary plaque composition and tissue factor in cigarette smokers (Abstract). Circulation 17: I-145, 1998.
99. Holschermann H, Terhalle M, Tillmanns H, Haberbosch W: Monocyte tissue factor expression is enhanced in woman using oral contraception (Abstract). Circulation 17: I-453, 1998.
100. DÕAndrea D, Golino P, Scognomiglio A y col: Time courses of tissue factor expression inhibits carotid arteries with cyclic flow variations (Abstract). Circulation 17: I-520, 1998.
101. Mallat Z, Hugel B, Ohan J, Leseche G, Frayssinet S, Tadgni A: Shed membrane microparticles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques. A role for apoptosis in plaque thrombogenecity. Circulation 99: 348-353, 1999.
102. Caplice N, Murke Ch, Kleppe L, Simon R: Presence of tissue factor pathway inhibitor in human atherosclerotic plaques is associated with reduced tissue factor activity. Circulation 98: 1051-1057, 1998.
103. Pérez Requejo J, Pérez García M, Pérez García M h: Mecanismo de acción de las heparinas. En: Altman R, Aznar J, Rouvire J, Scazziota A, Reussi R (eds): Cuadernos de trombosis. Buenos Aires, Argentina, 1997, 165-172.
104. Hoppensteadt D, Farid J, Amiral J y col: Tissue factor pathway inhibitor realising is specific for heparin and low molecular weight heparins. Implications in the management of coronary syndromes (Abstract). J Am Coll Cardiol 31: 53A, 1998.
105. Merce R, Chesebro H, Fuster V, Badimon J: Effect of tissue factor pathway inhibitor on acute thrombus formation in a porcine model of PTCA. Synergistic anticoagulant effect of TFPI and heparin. Circulation 97: 727, 1998.
106. Crea F, Biasucci L, Buffon A, Masseri A y col: Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery disease. Am J Cardiol 80 (5A): 10E-16E, 1997.
107. Meijer A, Verheujt T, Wester C y col: Aspirin versus coumadin in prevention of reocclusion and recurrent ischemia after successful thrombolysis. A prospective placebo-controlled angiographic study. Circulation 87: 1524-1530, 1993.
108. Smalling R, Anderson V: Pathophysiological insight into the possible optimal therapies for acute myocardial infarction and unstable angina. Circulation 97: 1215, 1998.
109. Stone G, Grines C, Groune K y col: Implications of recurrent ischemia after reperfusion therapy in acute myocardial infarction. A comparison of thrombolytic therapy and primary angioplasty. J Am Coll Cardiol 26: 66-72, 1995.
110. Van Bell E, Nablanche J, Banters Ch y col: Coronary angyoscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction. Circulation 97: 26-33, 1998.
111. Gurfinkel E, Bozovich G, Daroca A, Mauntner B, for the ROXIS Study Group: Randomized trial of roxithromycin in non Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study. Lancet 350: 404-407, 1997.
112. Gupta S, Leatham E, Carrington D y col: Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 96: 404-407, 1997.
113. Luciardi H, Muntaner J, Altman R y col: Antiinflamatorios no esteroides en angina inestable. Estudio piloto NUT (Abstract). Arch Inst Cardiol Mex 6 (Suppl): TL20, 1997.

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