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Hiperfibrinogenemia en la cardiopatía chagásica asociada a hiperhomocisteinemia

Rubén A. Storino (*), Miguel E. Jörg (**), Esteban Bergoglio (**),
Ralph Hemmington (***), Baldomir M. Fliess (***)

(*) Fundación INCALP, La Plata (**) Centro Médico Mar del Plata (***) Centro Médico Social Universalista
Houston, Texas, EE.UU. de N.A.

Summary

Introducción

El fibrinógeno es la glucoproteina principal de la coagulación en el plasma sanguíneo, factor dominante en la viscosidad sanguínea y cofactor de la agregación plaquetaria. De elevada masa molecular (340.000 kD) es circulante en 170 a 410 mg/dL de plasma sanguíneo; se forma en el hígado, no pasa al intersticio vascular. Interviene en la coagulación mediante la acción de la trombina, enzima ésta que de cada molécula de fibrinógeno elimina 4 péptidos de bajo peso molecular con lo cual se forma un monómero de fibrina, filamentoso, autopolimerizable para dar progresiva firmeza al coágulo (10,11).

El fibrinógeno es componente sanguíneo lábil y cuya concentración plasmática (fuera de excepcionales situaciones geneto-dependientes) se modifica –particularmente con elevación de su concentración- en relación a: avance de la edad, mala nutrición cualitativa, hábito de fumar, masa corporal por encima de la presuntiva por talla, inactividad física, valores plasmáticos crecidos de LDL y de Lproteina (a), incremento de la cuenta leucocitaria (en especial de monocitos) y menopausia. Los aumentos pueden hacerse fijos y aun en progresión en la diabetes y sus complicaciones, siendo circunstancial tras traumatismos, quemaduras extensas y cirugía mayor reciente; apareciendo como variable en infecciones sistémicas, bacterianas o virales, algunas discrasias sanguíneas y blastomas (6,10,11,13,20,22).

Por lo cual, ante toda comprobación de hiperfibrinogenemia, se impone analizar la posible confluencia de factores pertinentes, de manera de poder detectar el causante prevalente o desencadenante y descartar o tomar en cuenta accesoriamente los simplemente condicionantes.

Han sido publicados numerosos estudios demostrativos de que las elevadas concentraciones plasmáticas del fibrinógeno aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular, tanto isquémica cardíaca hasta el infarto, así como enfermedad arterial y venosa oclusivas, y aún apoplejía, con un índice de probabilidad patogénica (Odds ratio = de 2,3 –Intervalo de confianza 1,9 a 2,8-) según un meta-análisis de los estudios prospectivos más importantes (11), vale decir con una correlación nosogénica absolutamente ratificada.

Todos los estudios expresan que el riesgo fundamental de la hiperfibrinogenemia reside en su capacidad de aumentar el riesgo de trombosis, ya sobre áreas "sufridas" de los endotelios vasculares (particularmente en venas) pero alcanzando aún a la microcirculación. Influencia patogénica que sería agravada (quizás aun desencadenada) por vasoespasmos, alteración local consecuente a desequilibrio de prostaglandina, el pH y la concentración de catecolaminas y ciertas inmunoglobulinas plasmáticas de origen infeccioso-inflamatorio (1,2,3,4,7,8).

Con relación a la enfermedad cardíaca isquémica, se sabe desde 1950 que un infarto agudo de miocardio genera hiperfibrinogenemia (4,7,8,10,11,12). Igualmente ha sido demostrada la elevación progresiva de la fibrinogenemia en el curso evolutivo de la aterosclerosis coronaria, habiéndose verificado que sobre más de 4800 pacientes (10,11) sobrevivientes de un infarto de miocardio solo sufrieron reinfarto aquellos en los que el fibrinógeno se mantuvo elevado (hasta por encima de 750 mg/dL) (10,11) con el dato adicional que se comprobaron diferencias estadísticamente significativas en los valores de fibrinogenemia entre los pacientes que sobrevivieron a un infarto de miocardio y los que murieron en el lapso de 2 años. En estos informes los índices de probabilidad letal mostraron una correlación casi lineal con los valores de la fibrinogenemia (Odds ratio = 1,8, con índice de confianza 1,6 a 2,0).

Si bien se ha interpretado la hiperfibrinogenemia reactiva como expresión de una respuesta de "fase aguda", se sabe ya que los índices elevados de fibrinogenemia y de la viscosidad sanguínea se mantienen prolongadamente, hasta años tras un infarto (5,11,14,21,27).

Cabe mencionar adicionalmente que la fibrinogenemia se reduce o se mantiene en márgenes fisiológicos por el ejercicio físico regular, por una dieta rica en ácidos grasos polinsaturados (tanto n-3 como n-6), asimismo por la nutrición equilibrada con abundancia de vegetales, parcialmente crudívora, en la menopausia por la sustitución hormonal adecuada.

Durante la ejecución del estudio de los autores sobre la correlación de la homocisteinemia con la evolución de la cardiopatía chagásica (19) fue advertido ocasionalmente un aumento de la viscosidad sanguínea en los pacientes con cardiopatía franca, por lo cual se decidió medir las concentraciones hemáticas del fibrinógeno en las tres cohortes de personas abordadas en la citada investigación.

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Método operativo

Se extrajo la sangre hacia tubos Vacucontainer (Beckton Disckinson, N.J., USA) con EDTA, centrifugada por 15 minutos a 2000 g, conservada a –20ºC hasta su liofilización. La determinación de fibrinógeno se hizo por nefelometría en equipos Beckman Array Protein System (Beckman Instruments, Brea CA, USA) realizándose controles para confiabilidad de los valores mediante el sistema DADE Fibrinogen (Baxter Diagnostics, N. York, USA). En todos los casos, para asegurar la más estricta correlación causal, se excluyeron los pacientes fumadores y los afectados por diabetes, hipertensión arterial, obesidad, aterosclerosis franca, hipercolesterolemia, hiperuricemia y aun otras enfermedades evolutivas, en especial infecto-parasitarias.

Resultados

En 30 pacientes infectados chagásicos (edades entre 42 y 55 años) sufriendo cardiopatía franca (criterios expuestos en el anterior estudio –19-) con hiperhomocisteinemia y bajo índice hemático de ácido fólico y piridoxal (parte de la cohorte estudiada en -19-) se encontró un valor de fibrinógeno plasmático de 726 ± 136 mg/dL (Indice de confianza 95%: 436-930).

A su vez, en 50 pacientes infectados chagásicos asintomáticos (período indeterminado) de edades entre 22 y 38 años, el valor plasmático de fibrinógeno fue 426 ± 47 mg/dL (Intervalo de confianza 95%: 246-426).

En 50 pacientes, grupo testigo, edades entre 28 y 48 años, libres de toda enfermedad y nutrición equilibrada, elegidos al azar dentro de la misma población de la cual procedían los casos antecitados se encontró fibrinogenemia de 357 ± 60 mg/dL.

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Epicrisis

Los múltiples estudios realizados (meta-análisis en –11-) revelan que el aumento de fibrinógeno plasmático afecta la hemostasis, favoreciendo la agregación plaquetaria reversible, la reología sanguínea por incremento de viscosidad, factores que unidos a perturbaciones endoteliales favorecen la trombosis y contribuyen a la aterogénesis (13,15,16,17,18,23,25,26). Tanto el fibrinógeno como los productos de su degradación estimulan la proliferación reactiva de fibromioblastos en las túnicas vasculares y animan la migración de células de la reacción de fase aguda (5,25,26).

El presente estudio, demostrativo de aumento significativo del fibrinógeno plasmático en los pacientes con cardiopatía chagásica franca paralelamente a hiperhomocisteinemia y bajos valores hemáticos de ácido fólico, expone una variable de riesgo, no siendo posible establecer en alcance preciso la posible causalidad en el desarrollo de la cardiopatía, ya que si bien en el muestreo de pacientes se ha tratado de excluir las condiciones de hiperfibrinogenemia, ajenas a la tripanosomiasis, resulta difícil precisar si lo registrado constituye solo un "marcador de enfermedad" v.d. secundario al parasitismo o si expresa un factor de riesgo primario, condicionante y agravante de la cardiopatía, como lo hacen presumir los informes alusivos a infección-inflamación y génesis de la cardiopatía isquémica (1,9,10,24).

Para alcanzar certidumbre en la naturaleza de la correlación entre hiperfibrinogenemia y la cardiopatía chagásica sería prueba demostrativa un ensayo terapéutico aleatorizado con un reductor específico del fibrinógeno en los pacientes con riesgo de evolución hacia tal patología terminal o con perturbaciones incipientes, lo cual permitiría analizar la influencia de tal proceder. La ausencia actual de fármacos, específica y directamente reductores de la hiperfibrinogenemia imposibilitan tal ensayo. Aunque los autores, sobre la base de ensayos aislados, tienen en vista el comprobar si la corrección de la hiperhomocisteinemia (concomitante al bajo índice de ácido fólico) mediante recursos nutricionales, influyen sobre la hiperfibrinogenemia y consecuentemente sobre la evolución de la cardiopatía chagásica, a la par de la vigilancia parasitológica.

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Summary

Design: Case comparative study throgh fibrinogen evaluation of seric concentrations of infected subjects: in patients with severe chagasic lethal cardiopathy in comparison with patients in the undetermined (asymptomatic) period and to healthy control subjects.

Setting: Public hospitals and centers of primary health care.

Patients: The blood for the appraisals were obtained from 30 patients with severe chagasic cardiopathy (criterion of selection exposed in –19- primary set of this study) (ages 42 to 55 years); 50 chagasic asymptomatic patients (ages 22 to 38 years) and 50 healthy subjects (ages 28 to 48 years) all taken at random in endemic geographic regions.

Intervention: Extraction of 30 mililiter blood and valuation in plasma through nephelometry (Beckman Array Protein Systema) controlled through paralell assays by DADE Fibrinogen system (Baxter Diagnostics).

Results: In patients with severe chagasic cardiopathy, suffering hyperhomocysteinemia and low folic acid and piridoxal levels (patients studied in –19-) the sera showed fibrinogen concentrations of 726 ± 136 mg/dL (C.I. 95%: 436-930). In the asymptomatic chagasic infected subjects concentration found was 426 ± 47 mg/dL (C.I.: 95%: 246-426). In healthy subjects the concentration found was 357 ± 60 mg/dL.

Conclusion: The present study has shown a significant high blood level of fibrinogen in patients suffering severe chagasic cardiopathy, paralell to high homocysteine levels and low indexes of folic acid and piridoxal (data exposed in –19- as the present samples were taken from the same groups of subjects). The values found were significatively higher than those found in chagasic asymptomatic patients and healthy control subjects.

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Referencias bibliográficas

1). Anderson JL, Carloquist JF, King GJ et al: Markers of inflammation vs. infectious serology as markers for coronary artery disease and myocardial infarction. Circulation 1997, (suplemento I):1-100.
2). Assman G, Schulte H: Identification of individuals at a high risk for myocardial infarction. Atherosclerosis 1994, 110 (supl):511-521.
3). Baker IA, Elwood PC: Total and differential leukocyte counts as predictors of ischemic heart disease. Am J Epidemiol 1997, 145:416-421.
4). Banegas JR: Concepto de factor de riesgo. Contribución de los principales factores de riesgo a la mortalidad cardiovascular en España. En: Factores de riesgo vascular. Ed. Fundación Ciencia y Medicina, Madrid 1995, pp. 16-28.
5). Baumann H, Gauldie J: The acute phase response. Immunology Today 1994, 15:74-80.
6). Benderly M, Graff E, Reichert-Reiss H et al: Fibrinogen as a predictor of coronary mortality in coronary heart disease patients. Aterioscler Thromb Vasc Biol 1996, 16:351-356.
7). Broton C: El paciente con múltiples factores de riesgo cardiovascular. En: Talleres de trabajo sobre factores de riesgo cardiovascular. Ed. Bristol-Myers Squibb, Barcelona, 1995.
8). Burr ML, Holliday RM, Fehili AM et al: Haematologic prognostic indexes after myocardial infarction. Eur Heart J 1992, 13:166-170.
9). Danesh J, Collins R, Peto R: Chronic infections and coronary heart disease; is there a link? Lancet 1997, 350:430-436.
10). Ernst E, Koenig W, Lowe GDO, Meade TW (compiladores): Fibrinogen, a "new"cardiovascular risk. Ed. Blackwell, Oxford, 1992.
11). Ernst E, Resch KL: Fibrinogen as a cardiovascular risk factor – A Meta-Analysis and review of the literature. JAMA 1998, 379:1477-1482.
12). Fermo I, Vigano-D’Angelo S, Paroni R et al: Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early onset venous and arterial occlusive disease. Ann Int Med 1995, 123:747-753.
13). Folsom AR: Epidemiology of fibrinogen. Eur Heart J 1995 (supl A): 21-24.
14). Folsom AR, Wu KK, Rosamond WD et al: Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease. Circulation 1997, 96:1102-1108.
15). Fowkes FGR: Blood viscosity and risk of cardiovascular events. The Edinburgh Artery study. Br J Haematol 1997, 96:168-175.
16). Hampton JW, Mantooth J, Brandt EN et al: Plasma fibrinogen pattern in patients with coronary atherosclerosis. Circulation 1966, 34:1098-1101.
17). Hamsten A, Blomback M, Wiman B et al: Haemostatic function in myocardial infarction. Br Heart J 1988, 55:58-66.
18). Jespersen J, Munkvad S, Gram JB: The fibrinolysis and coagulation system in ischaemic heart disease-Risk markers and their relation to metabolic dysfunction in the arterial system. Dan Med Bull 1993, 40:495-502.
19). Jörg ME, Storino RA, Bergoglio E et al: Correlación de la hiperhomocisteinemia con la gravedad evolutiva de la cardiopatía en la enfermedad de Chagas. Pren Med Argent 1998, 85:84-91.
20). Kostis JB, Baughman JB, Kuo PT: Association of recurrent myocardial infarction with hemostatic factors-a prospective study. Chest 1982, 81:571-575.
21). Marckmann P, Sandstrom B, Jespersen J: The variability of and associations between measures of blood coagulation, fibrinolysis and blood lipids. Atherosclerosis 1992, 96:235-244.
22). Nicolaides AN, Bowers R, Horbournet T et al: Blood viscosity, red cell flexibility and plasma fibrinogen in patients with angina. Lancet 1977, 11:943-945.
23). Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J et al: Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolisms. Circulation 1997, 95:1777-1782.
24). Rus H, Nieulescu FL: Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease. New Engl J Med 1997, 337:423-426.
25). Smith EB, Taples EM, Dietz HS et al: Role of endothelium in sequestration of lipoprotein and fibrinogen in aortic lesions, thrombi and graft pseudointimas. Lancet 1979, 11:812-816.
26). Smith EB. Thompson WD: Fibrin as a factor in atherogenesis. Throm Res 1994, 73:1-19.
27). Sweetnam PM, Thomas HF, Yarnell IWG et al: Fibrinogen viscosity and the 10 year incidence of ischemic heart disease. Eur Heart J 1996, 17:1814-1820.

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