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Enfermedad de Chagas y Transplante.

Adelina Riarte, Concepción Luna, Angel Sinagra

Instituto Nacional de Parasitología Dr. M Fatala Chabén. ANLIS C G Malbrán.
Ministerio de Salud de la Nación. Av Paseo Colón 568. Buenos Aires. Argentina

Resumen
La enfermedad de Chagas estuvo presente en el 17.22% de los pacientes derivados a transplante renal, en el 3.21% de los pacientes a transplante hepático y del 2 al 3.81% de los pacientes derivados a transplante de médula ósea. El criterio para diagnosticar reactivación de la enfermedad de Chagas crónica y transmisión del Tripanosoma cruzi por el injerto fue la detección de parásitos en sangre (parasitemia patente) por métodos directos mediante la técnica de Strout, o en los tejidos a través de biopsias del órgano comprometido. La reactivación se diagnosticó en 5 de 23 (21%) pacientes derivados a transplante renal y en 4 de 10 pacientes (40%) derivados a transplante de médula ósea.La transmisión de la infección por T. cruzi por el injerto de donantes chagásicos se verificó en 3 de 16 (18.7%) receptores no chagásicos derivados a transplante renal y en 1 paciente derivado a transplante hepático. No se observó reactivación de la enfermedad de Chagas crónica en pacientes y transplante hepático y no se observó transmisión por el injerto en receptores no chagásicos a quienes se les efectuó transplante de médula ósea. La reactivación y la infección fueron diagnosticadas por parasitemia patente o lesiones cutáneas. Para el diagnóstico, la detección de parásitos en sangre o en tejidos fue mas relevante que la serología. El protocolo aplicado para monitorear la evolución de receptores en los que la enfermedad de Chagas estaba presente en el receptor y/o en el donante permitió detectar precozmente los eventos de reactivación o infección, posibilitando administrar tratamiento parasiticida con benznidazol en forma preventiva o terapéutica. El diagnóstico y el tratamiento temprano inhibió en todos los pacientes el desarrollo de enfermedad clínicamente severa producida por la replicación progresiva y sistémica del parásito.

Introducción
La enfermedad de Chagas (ECh) y su relación con estados de inmunosupresión fue descripta asociada a diferentes tipos de transplante [1], enfermedades hematológicas u otros tipos de neoplasias [2], terapia con corticosteroides [3] e infección por VIH [4]. Esta asociación no es un evento médico ligado sólo a países donde la ECh es endémica sino también se describió en Europa con relación a transplante de médula ósea [5,6] y en Estados Unidos con relación a transplante cardíaco [7], transfusiones de sangre [8] y otros tipos de transplante [9]. La migración de la población de las áreas rurales de nuestros países, en búsqueda de mejores condiciones de vida, hacia zonas urbanas no sólo de países endémicos sino también de países industrializados ha convertido a la ECh en una enfermedad con caracteres rurales y urbanos. La migración de estos pacientes con ECh, potenciales recipientes o dadores de órganos o de transfusiones sanguíneas, ha determinado diferentes situaciones de riesgo: la reactivación de la ECh en recipientes chagásicos crónicos, y la transmisión de la ECh por el implante y por transfusiones de sangre a partir de donantes infectados.

Estudios realizados en los tempranos 70's sugirieron que la ECh asociada a inmunosupresión podría tener una evolución letal [10]. Sin embargo, posteriormente en 1980 estudios realizados en pacientes chagásicos crónicos inmunosuprimidos por diferentes tipos de neoplasias, enfermedades autoinmunes, transplante renal, etc., [11,12] no mostraron reactivación de la ECh crónica, hallazgos que sugirieron que la reactivación de la enfermedad crónica no era un evento común asociado a inmunosupresión.
Hacia fines de 1980, nuestro Instituto inició el trabajo en inmunosupresión desarrollando un trabajo experimental en colaboración con la Fundación Favaloro que surgió de la necesidad de encontrar respuestas a las incógnitas que se enfrentaba un médico al efectuar un transplante en un paciente con ECh crónica. Realizamos en ese entonces en perros infectados crónicamente con T.cruzi un transplante cardíaco ortotópico aplicándose un protocolo de inmunosupresión similar al de los humanos sometidos a transplantes. Todos los perros fallecieron por reactivación de la ECh crónica [13]. Posteriormente, en ratones crónicamente infectados por T.cruzi mostramos que la asociación de CsA y prednisona era capaz de inducir la reactivación de la infección crónica experimental por criterios parasitológicos y morfológicos [14].

Con la experiencia obtenida y acordando un protocolo para pacientes con ECh crónica asociada a inmunosupresión, iniciamos la experiencia de monitorear el seguimiento de pacientes chagásicos crónicos inmunosuprimidos por diferentes tipos de transplantes de órganos.

Nuestro objetivo es mostrar la experiencia obtenida durante un período de 12 años.

Material y Métodos
Los pacientes se seleccionaron de los diferentes Centros de Transplante de órganos con los que se estableció la colaboración para aplicar el protocolo mencionado.

El criterio de selección de los pacientes para su inclusión en el protocolo de inmunosupresión fue la reactividad serológica en el receptor y/o en el donante por lo menos por 2 técnicas de acuerdo a las normas internacionales de la OMS que caracterizan un paciente con ECh. El diagnóstico serológico se efectuó por medio de las técnicas cuantitativas de uso habitual en nuestro Instituto: inmunoensayo enzimático (ELISA), hemoaglutinación indirecta (HAI) e inmunofluorescencia indirecta (IFI). Los títulos = 0.20 a 490 nm de densidad óptica para ELISA, y = 1/32 para HAI e IFI fueron considerados positivos.

La reactivación de la ECh crónica fue definida como reactivación de la parasitemia y/o reactivación clínica. El criterio de reactivación, exacerbación o reagudización de la parasitemia también llamada parasitemia patente, fue la detección de la misma por métodos parasitológicos directos por la técnica de Strout [15] al igual que en la ECh aguda. La reactivación clínica se caracterizó por la presencia de síntomas y signos clínicos como fiebre, lesiones cutáneas, meningoencefalitis, miocarditis, etc., acompañados o no de reactivación de la parasitemia.

La infección transmitida por el órgano fue diagnosticada siguiendo los mismos criterios diagnósticos parasitológicos y clínicos que la reactivación. La conversión serológica se consideró también un indicador diagnóstico relevante en los casos de infección primaria por T. cruzi.

El protocolo de monitoreo por métodos parasitológicos y serológicos se realizó una vez por semana durante los primeros 2 meses, cada 15 días el 3er. mes y mensualmente de en adelante durante todo el período de inmunosupresión. Sin embargo, la presencia de fiebre u otra manifestación clínica de origen desconocido exige nuevos controles hasta la definición etiológica de la nueva situación clínica.

El tratamiento con benznidazol (Bz), Radanil ® (Roche Lab) se administró a la dosis de 5mg/kg/día durante 30 días.

Resultados

1. Transplante renal (TxR)
La prevalencia de la ECh crónica en pacientes derivados a TxR se observó en 41 de 238 pacientes (17.22%). El seguimiento de los recipientes chagásicos fue de 2 meses a 7 años [15]. Este estudio se realizó en la División de Transplante de órganos del Hospital C Argerich.

En la Tabla 1 se observa la descripción de los episodios de reactivación en recipientes chagásicos crónicos. Cinco de 23 pacientes (21.7%) evidenciaron reactivación de la ECh a los 35, 60, 67, 97 días y 29 meses luego del TxR. El diagnóstico se realizó por parasitemia patente en 3 pacientes y lesiones cutáneas en los otros 2. En las biopsias respectivas se observaron lesiones inflamatorias con mononucleares asociadas a amastigotes de T.cruzi. Los pacientes con compromiso cutáneo nunca mostraron parasitemia por el método de Strout a pesar de la búsqueda exhaustiva de parásitos en sangre. El tratamiento con Bz se administró durante 30 días excepto en un paciente que fue suspendido a los 21 días por inducir neutropenia y en otro en el que la parasitemia se negativizó espontaneámente. El Bz negativizó la parasitemia entre 7 y 10 días luego del inicio de tratamiento. La serología no mostró cambios en los títulos en estos pacientes excepto en 1 recipiente en que se observó una ligera disminución de los mismos. Todos los pacientes se recuperaron de los episodios de reactivación de la ECh crónica.

En 10 receptores chagásicos crónicos se observó negativización serológica luego del TxR la que no se asoció a reactivación de la ECh.

En la Tabla 2 se observa la transmisión de la infección por T.cruzi en receptores no chagásicos a partir de donantes infectados por ECh. La transmisión se observó en 3 de 16 pacientes (18.7%) y el diagnóstico se realizó por la detección de parasitemia patente a los 37, 60 y 165 días, asociado a fiebre en 2 de ellos.

El primer receptor mostró también conversión serológica a los 60 días luego del TxR. En ese momento se realizó tratamiento con Bz hasta el día 20 en que se suspendió por neutropenia severa. Más allá del tiempo de tratamiento, el paciente se recuperó de la infección aguda aunque persistió con conversión serológica, en fase indeterminada de la ECh.

El 2º receptor debido a disfunción renal del implante, el Bz se discontinuó luego de 7 días de tratamiento y nifurtimox se administró durante 2 meses. Este paciente mostró asociado a la infección por T. cruzi, rechazo agudo, infección por CMV y osteomielitis. A pesar del tratamiento parasiticida, la parasitemia fue fluctuante en bajos y altos niveles detectables por el método de Strout hasta su negativización al año luego del TxR. En este tiempo recién se observó conversión serológica. Este paciente persistió infectado en fase indeterminada de la ECh. A los 3 años y 20 días en ocasión de un rechazo crónico mostró reactivación de su ECh detectada por parasitemia patente. El tratamiento con Bz fue efectivo rápidamente.

El tercer paciente sólo mostró parasitemia patente y el Bz negativizó la parasitemia a los 7 días de la administración del tratamiento. Este paciente nunca mostró conversión serológica y permaneció durante el seguimiento sin evidencia parasitológica, serológica y clínica de haber presentado ECh.

La transmisión por el TxR se diagnosticó claramente en estos 3 pacientes ya que ellos no vivían en área endémica y por lo tanto no fueron reinfectados y no recibieron transfusiones de sangre durante la evolución luego del TxR.

2. Transplante hepático (TxH)
La prevalencia global de ECh fue de 3.4% en la sección de Infectología y Unidad de Transplante Hepático de la Fundación Favaloro y en la sección de Infectología, Servicio de Medicina Interna del Hospital Italiano. Todos los pacientes estaban en fase indeterminada de la ECh, excepto un receptor que presentaba bloqueo de rama trifascicular. La edad media de los pacientes era de 48 años con un rango de 33 a 59 años [16,17].

La Tabla 3 muestra las características y la evolución de los 9 pacientes chagásicos crónicos a quienes se les efectuó TxH. El régimen inmunosupresor fue similar en todos los receptores. Episodios de rechazo hubo en 5 de los 9 pacientes; sin embargo, más allá de los rechazos y de las características del régimen inmunosupresor ningún receptor chagásico con TxH mostró reactivación de la ECh a lo largo de la evolución.

La Tabla 4 muestra la evolución de la infección primaria por T.cruzi por criterios parasitológicos y serológicos en un receptor no chagásico a quien se le efectuó un TxH a partir de un donante con enfermedad de Chagas [18]. Se trataba de una paciente de 33 años en emergencia clínica debido a una hepatitis fulminante a quien se le realizó un TxH ortotópico. La serología previa al transplante fue negativa para ECh. El donante fue una mujer de 58 años cuya causa de muerte fue un shock hemorrágico y cuya serología para CMV, ECh y toxoplasmosis fueron reactivas. Debido a que el donante era una paciente serológicamente reactivo para ECh se aplicó el protocolo de seguimiento en el receptor.


En el día +7 un rechazo moderado se diagnosticó por biopsia hepática que fue tratado con metilprednisolona durante 3 días con respuesta favorable. Debido al coma persistente se efectuó una RMN de cerebro que mostró daño severo y difuso debido a hipoxia o toxicidad.

En el día + 42 una nueva RMN mostró recuperación parcial de las lesiones cerebrales y atrofia cortical severa las que fueron consideradas secuelas probables de la encefalopatía pre transplante.

La Tabla 4 muestra los datos parasitológicos y serológicos durante el seguimiento. En el día +76, la serología fue positiva por ELISA cercano a los títulos de corte y en el día +84 se diagnóstico infección primaria por T.cruzi por la presencia de parasitemia detectada por el método de Strout y conversión serológica por ELISA e IFI, sin signos clínicos. Se administró tratamiento con Bz durante 60 días. La parasitemia se negativizó a los 11 días del comienzo del tratamiento y los anticuerpos contra T.cruzi disminuyeron progresivamente y en el día +196, alrededor de 3 meses después del episodio agudo, se volvieron negativos. En la evolución posterior, la paciente no mostró ninguna evidencia parasitológica, serológica o clínica de haber padecido una infección por T.cruzi.

3. Transplante de médula ósea (TxMO)
3.1. TxMO autólogo

La incidencia de ECh en los pacientes derivados a TxMO fue variable entre 2% al 3.81% en la Unidad de Transplante de Médula Osea, Servicio de Infectología de la Clínica Independencia y la Unidad de Trasplante de Médula Osea. ICTEM del Sanatorio Antártida. La Tabla 5 muestra características y seguimiento de loa pacientes sometidos a TxMo autólogo. Diez pacientes de 12 no mostraron reactivación de la ECh crónica [19,20].

El caso Nº 1 era un paciente de 31 años afectado de linfoma no Hodking al que se realizó un TxMO en agosto de 1993. Provenía de área endémica y se encontraba en fase indeterminada de la ECh. La investigación exhaustiva por el método de Strout y cultivo de la médula ósea a infundir no reveló presencia de T.cruzi. Se le aplicó un régimen quimioterápico previo a la infusión de la médula ósea compuesto por CY, etopósido y carmustina. Cuatro días antes de la infusión de la médula ósea durante el período neutropénico se detectaron tripomastigotes por hemocultivo sin alteraciones clínicas. Se administró en forma inmediata Bz durante 30 días, la parasitemia nunca fue positiva por el método de Strout y los hemocultivos y xenodiagnósticos realizados post tratamiento fueron negativos. No se presentaron efectos adversos a la droga y la recuperación de la función hematopoyética fue satisfactoria.
El caso Nº 10 se trataba de un paciente chagásico crónico, portador de linfoma no Hodking que en ocasión de su tratamiento por su enfermedad de base y previo a su TxMO, en el día - 20, presentó reactivación de la ECh caracterizda por parasitemia patente diagnosticada por el método de Strout. La aplicación del tratamiento parasiticida con Bz mostró negativización de la parasitemia. En el día + 150 después del TxMO autólogo, el paciente se encontraba recuperado de su episodio de reactivación.

Durante la evolución 8 pacientes tuvieron serología persistentemente reactiva. Dos pacientes mostraron cambios en la reactividad serológica que no se asoció con reactivación de la ECh. El paciente Nº 6 negativizó las 3 técnicas serológicas a los + 390 días del seguimiento. El paciente Nº 7 mostró serología discordante con ELISA y HAI negativos y solo IFI reactiva a partir del día +62. La evolución clínica post tratamiento fue satisfactoria y no se observó ningún episodio de reactivación de la ECh luego de la recuperación del período neutropénico.

3.2. TxMO alogénico
La Tabla 6 muestra características y seguimiento de receptores chagásicos crónicos a quienes se les efectuó TxMO alogénico [19,20].

Cuatro de 10 pacientes (40%) mostraron reactivación de la ECh crónica a los días 16, 101, 120 y 178 post TxMO, diagnosticada por la detección de parasitemia patente por el método de Strout sin manifestaciones clínicas. La administración del tratamiento con Bz permitió la recuperación de los pacientes. Durante la evolución posterior estos pacientes no repitieron episodios de reactivación de la ECh .

Los pacientes 9 y 11 fueron receptores negativos para Ech que recibieron la médula ósea de donantes infectados chagásicos. Un donante recibió tratamiento profiláctico durante 30 días. El otro receptor estaba en situación de emergencia clínica por su enfermedad de base por lo que el donante no recibió tratamiento profiláctico con Bz. Ninguno de los receptores se infectó a lo largo de su evolución en control actualmente.

Cinco pacientes mostraron negativización serológica (Casos 1, 3, 5, 6 y 10) y 1 paciente discordancia en los títulos de anticuerpos (Caso Nº 2).

Dos pacientes presentaban EICH (Casos 1 y 2)) por lo que recibían dosis elevadas de inmunosupresores.

Comentarios
La reactivación de la ECh se observó luego del TxR y del TxMO alogénico y transmisión de la infección por T.cruzi a través del injerto proveniente de donantes infectados hemos diagnosticado en TxR [15] y en TxH [16,17,18]. El diagnóstico de la reactivación o infección se realizó habitualmente por la detección de parasitemia patente, lesiones cutáneas y fiebre. La parasitemia sin signos clínicos fue el rasgo común de presentación. Cuando la parasitemia fue el signo diagnóstico de la reactivación o infección, el método de Strout fue siempre útil para detectarla. La presencia de lesiones cutáneas no se asociaron a parasitemia clínica. En todos aquellos casos cuando la manifestación clínica fue cutánea, o miocárdica en transplante cardíaco [21] o en el SNC [4] la biopsia fue el método de elección para el diagnóstico.

En nuestros estudios iniciales hemos utilizados hemocultivos. Sin embargo, la experiencia adquirida nos ha demostrado que no son métodos útiles para diagnosticar los episodios agudos post-transplante.

Reactivación de la ECh crónica fue demostrada en modelos animales inmunosuprimidos [13,14] y en humanos en transplante cardíaco [21], en enfermedades hematológicas [2] y en SIDA [4].

El desarrollo de enfermedad primaria en receptores no chagásicos transmitida por el órgano de donantes infectados se observó en nuestra experiencia en TxR y TxH, y también fue descripta por otros autores [22,23]. Un hallazgo interesante en algunos de estos casos fue que el diagnóstico temprano y el tratamiento parasiticida temprano impidió la conversión serológica y los pacientes evolucionaron luego de la recuperación del evento agudo sin ninguna evidencia posterior de haber desarrollado una infección aguda de origen chagásico.

La negativización serológica observada en receptores chagásicos y TxR [15], en TxMO alogénico [19] y también observada en otras enfermedades asociadas a inmunosupresión como toxoplasmosis [24] y SIDA [4] sugiere que la búsqueda de parásitos en sangre u otros fluidos o en tejidos es siempre relevante para el diagnóstico de reactivación o infección durante los estados de inmunosupresión.

Variaciones han existido respecto de la administración del tratamiento parasiticida. Al principio de estos estudios no se conocía cual era el tiempo óptimo para el tratamiento de estos episodios agudos. Hoy sabemos que 30 días a la dosis de 5mg/kg/día es un tiempo útil para recuperar los pacientes. El único medicamento disponible en el mercado hoy en América Latina es el benznidazol, Radanil ® de Laboratorios Roche.

Las neoplasias se describieron asociadas al tratamiento con Bz y transplante cardíaco [25]. Sin embargo ninguno de los pacientes tratados en nuestra experiencia desarrollaron en su evolución alteraciones de tipo malignas.
La experiencia obtenida asimismo permite recomendar el tratamiento parasiticida de los donantes vivos relacionados infectados para disminuir el inóculo potencial de parásitos por el injerto infectado y disminuir por lo tanto el riesgo de transmisión de la infección por T.cruzi

Existe discusión sobre la profilaxis a realizar en los receptores chagásicos para evitar las reactivaciones de la ECh crónica. Sin embargo, la profilaxis no fue útil para disminuir las mismas en transplante cardíaco [21]. Más aún, la mayor incidencia de reactivaciones de la ECh parece estar asociada más al grado de inmunosupresión, como se observó en transplante cardíaco en cuyos receptores la disminución de los episodios de reactivación estuvo ligada a la menor inmunopresión. Como contrapartida y confirmando estas observaciones, la mayor incidencia de reactivación de la ECh crónica se observó en nuestros pacientes y TxMO alogénico en los que la inmunosupresión es más intensa y severa.

El protocolo utilizado para monitorear los pacientes en los que la ECh estuvo involucrada en receptores y/o donantes fue siempre eficaz para diagnosticar precozmente los episodios de reactivación y/o infección en nuestra experiencia. Esta estrategia de terapia preventiva ("preemptive therapy") [26] permitió definir un método de laboratorio como es el test de Strout que es útil para diagnósticar en forma temprana los episodios de reactivación o infección en los que la parasitemia patente es el primer signo predicitivo que una reactivación o infección por T.cruzi está en curso. En otros casos, este monitoreo permite diagnosticar en forma temprana una lesión orgánica de etiología chagásica, cutánea, miocárdica o en SNC, y aplicar una estrategia terapéutica. En cualquiera de estos casos, preventiva o terapéutica, la administración temprana del tratamiento parasiticida se realiza en tiempos en que las más altas probabilidades de éxito terapéutico existe, ya que la replicación parasitaria tisular está en sus etapas iniciales y por lo tanto previo a que el compromiso orgánico sea sistémico y severo. Esto se destaca por la ausencia de mortalidad en nuestros pacientes en los que los episodios de reactivación o infección fueron siempre controlados.

Es necesario destacar que la búsqueda de parásitos por métodos directos en sangre por Strout, o en tejidos por biopsias es esencial para el diagnóstico temprano de reactivación de la ECh crónica o infección primaria por T.cruzi transmitida por el injerto.
Asimismo, es necesario destacar que si bien la conversión serológica en recipientes no infectados es diagnóstico de infección primaria, una serología negativa no garantiza la ausencia de infección, como se muestra en nuestra experiencia y en otros estudios publicados [22,23].

La transmisión de la infección por T.cruzi por el injerto a receptores no chagásicos a partir de donantes infectados es una situación médica controvertida. Desde 1996, en Argentina se han liberado los criterios respecto de la ECh [27]. La experiencia obtenida hasta el momento ha permitido adquirir conocimiento sobre esta enfermedad y su asociación con inmunosupresión y sus posibilidades evolutivas. Hoy, en todo el mundo la disponibilidad de órganos es el factor limitante para asegurar una mejor calidad de vida a receptores de órganos.

En nuestra opinión, una mejor calidad de vida se ha asegurado a receptores en los que la ECh estuvo involucrada en receptores y/o donantes ya que los eventos de reactivación e infección han sido siempre bien controlados, que ningún injerto se ha perdido como resultado de la ECh, y que los pacientes infectados no han desarrollado signos y síntomas de ECh crónica. A la luz de estos resultados esta enfermedad, no debe ser una contraindicación para la realización de transplantes en pacientes chagásicos. En casos de transmisión por el injerto la decisión de realizar este tipo de transplante es opinable y seguramente la misma debe tomarse no sólo bajo criterios médicos sino también éticos y jurídicos. Más experiencias clínicas y mayor tiempo de evolución permitirán dar una solución definitiva a este tipo de situaciones médicas.

Agradecimientos
Esta experiencia pudo desarrollarse gracias a la interrelación de nuestro Instituto con los diferentes Centros de Transplante. A todos los responsables y a los diferentes miembros de sus equipos, vaya nuestro agradecimiento ya que esta intercolaboración permitió ofrecer nuestra experiencia en enfermedad de Chagas a sus pacientes y desarrollar estos estudios, parte de los cuales se presentan en esta reunión.

Enfermedad de Chagas y Transplante. Adelina Riarte, Concepción Luna y Angel Sinagra. Instituto Nacional de Parasitología Dr. M Fatala Chabén. ANLIS C G Malbrán. Ministerio de Salud de la Nación. Av. Paseo Colón 568. Buenos Aires. Argentina

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