Volver

Creación de las condiciones necesarias para
promover el descubrimiento y desarrollo de
productos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas:
interacción entre organizaciones publicas y privadas.

Janis K. Lazdins, M.D., Ph.D.

Programa Especial de Investigación y Adiestramiento en Enfermedades Tropicales (TDR)
Organización Mundial de la Salud (OMS)
Ginebra, Suiza

Resumen
Actualmente existen dos opciones para el tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas: benznidazol y nifurtimox. Ambas son opciones que nacen en una época cuando los requisitos clínicos, pre clínicos de toxicología y de producción eran muy diferentes a los de hoy. Esto se refleja claramente en las dificultades que encontramos cuando tratamos de usar dichos productos en nuestros pacientes: esquemas de tratamiento largos sin criterios de eficacia claros, efectos colaterales pronunciados, riesgos de toxicidad crónica y genética, potencial carcinogenico no bien definido. Por otra parte la necesidad de un tratamiento eficaz y efectivo sigue siendo una de las prioridades en la campaña de control de la enfermedad de Chagas. Los científicos (en su gran mayoría latinoamericanos) han señalado el camino para el descubrimiento de nuevas moléculas, lamentablemente ninguno de estos descubrimientos han logrado traspasar el umbral de los laboratorios de investigación. Esta presentación tiene como objetivo el identificar y analizar los factores que han determinado que no haya habido un avance en este sector. Además, propone una estrategia para sobreponer este problema. Dicha estrategia cuenta con la participación de representantes tanto de los sectores públicos (académicos, gubernamentales, internacionales) así como de la industria farmacéutica (tanto privada como publica). El papel del TDR (Programa Especial de Investigación y Adiestramiento en Enfermedades Tropicales)en la OMS (Organización Mundial de la Salud) como elemento coordinador y promotor de la iniciativa será discutido.

El TDR dentro de su estrategia y estructura (www.who.int/tdr) ha definido áreas funcionales que mediante personal propio y expertos externos gestionan operacionalmente las actividades identificadas como prioritarias. Uno de estas áreas funcionales es el grupo de investigación y desarrollo de productos para las enfermedades del TDR (fármacos, vacunas y diagnósticos). Este es un grupo que garantiza que las actividades se desarrollen dentro de un marco compatible con los estandarts internacionales para el desarrollo de productos farmaceuticos. Garantizando igualmente la participación y entrenamiento de profesionales de los países endémicos en este proceso. Pero fundamentalmente establecer un proceso que garantice que los productos que emerjan puedan tener un impacto y alcance en las poblaciones desposeídas. Por otra parte el TDR cuenta con los coordinadores de investigación de sus 10 enfermedades. La función de estos coordinadores es seguir y actualizar la información pertinente a cada enfermedad así como establecer contactos con los expertos en dichas enfermedades para así proporcionar una visión integral de la problemática. Yo soy miembro del grupo de Investigación y Desarrollo de Productos así como el coordinador de la investigación para la enfermedad de Chagas.

Areas de énfasis estratégico para
investigación en la enfermedad
de Chagas
1. Generación de conocimiento básico
2. Instrumentos nuevos o mejorados
3. Innovación y mejoramiento de métodos de intervención
4. Innovación y mejoramiento de estrategias y políticas de intervención


Enfermedad de Chagas
1. Generación de conocimiento básico
  • Genomica aplicada para descubrimiento de productos y elucidación de patogenesis
  • Factores de riesgo determinantes de las diversas formas clínicas incluyendo transmisión vertical.
  • Estudios entomológicos y genéticos de vectores (genética poblaciones incluyendo movilidad de T. dimidiata y R. prolixus, distribución y capacidad vectorial de especies "emergentes" y su relación con las cepas de parásitos , adaptación a cambios ecológicos)

2. Instrumentos nuevos o mejorados
  • Fármacos:

    - Identificación (modelos bioquímicos y animales) de entidades químicas nuevas con actividad anti-parasitaria.
    - Evaluación pre-clínica (toxicología) y clínica humana de nuevas entidades con potencial terapéutico.
    - Evaluación de eficacia y seguridad del uso de agentes farmacologicos ya existentes

  • Validación clínica (o definición) de marcadores de pronostico como indicadores de progreso hacia la fase crónica.

3. Innovación y mejoramiento de métodos de intervención
  • Desarrollo de métodos de control de vectores extra domiciliares en los piases Andinos y Centro Americanos.
  • Estudios del ecotopo peridomiciliario como factor de conexión entre el ciclo de infección selvático y domiciliario.
  • Validación de nuevos instrumentos para la captura de triatominos en áreas de baja transmisión.
  • Investigación de nuevos indicadores para los programas de control.
  • Estudios de la eficacia de insecticidas y el desarrollo de resistencia en vectores

4. Innovación y mejoramiento de estrategias y políticas de intervención
  • Definición de nuevas estrategias para el control, basados en los cambios de las dinámicas de poblaciones de triatominos intradomiciliados y selváticos.
  • Investigación del papel estratégico de las comunidades endémicas en los programas de control.
  • Investigación de estrategias para ser aplicadas hacia control de la expansión de la enfermedad en la región Amazónica.
  • Investigación de estrategias que permitan la expansión e implementabilidad de los programas de control de sangre infectada.

Basándose en las recomendaciones del Comité de expertos en enfermedad de Chagas de la OMS (Brasilia, 20-28 Noviembre 2000) conjuntamente en consultas directas con investigadores y trabajadores de salud publica el TDR ha propuesto el siguiente esquema de enfasis estartegico para la investigacion en la enfermedade de Chagas. Desde un punto de vista operacional areas 1 y 2 estan siendo gestidas desde el TDR en Ginebra (punto focal J. Lazdins). Las areas 3 y 4 han sido transferidas a OPS, Washington (punto focal Z. Yadon).

Fármacos nuevos para el tratamiento de individuos infectados con T. cruzi

Esta presentación tiene como objetivo el identificar y analizar los factores que han determinado que no haya habido un avance en en desarrollo de fármacos nuevos para el tratamiento de la infección con el T. cruzi. Además, propone una estrategia para sobreponer este problema. Dicha estrategia se basa en incorporar representantes tanto de los sectores públicos (académicos, gubernamentales, internacionales) así como de la industria farmacéutica (tanto privada como publica).

Tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas, situación actual :
  • Fuera de la indicación del tratamiento de niños hay ambigüedad en lo referente al tratamiento parasitológico en la fase indeterminada o crónica
  • El tratamiento parasitológico depende de dos productos, ambos sub-óptimos:
    - requieren un uso prolongado
    - tienen problemas frecuentes de tolerabilidad
    - tienen potencial carcinogenico y teratogenico
    no están aprobados (REGISTRADOS) en todos los países endémicos, por lo tanto no son accesibles en todos los países.
    - alto costo del tratamiento
    - criterios de eficacia (CURA) no bien establecido
  • Esta lamina delinea las limitaciones de las alternativas terapéuticas existentes (benznidazol y nifurtimox) con las que disponen los infectados con el T. cruzi así como algunos de los problemas asociados a su uso. Otras ponencias resaltaran los detalles particulares de cada fármaco .

    Descubrimiento y desarrollo de productos para la enfermedad de Chagas:
    análisis situacional
    • Mientras los investigadores del sector publico/académico están "generando" nuevos conocimientos que podrían ser aplicados hacia el descubrimiento de nuevas intervenciones terapéuticas, la participación del sector privado es inexistente: "el potencial de mercado para productos contra la enfermedad de Chagas es marginal"
    • Científicos del sector publico han demostrado que ciertos entidades terapéuticas pertenecientes al sector farmacéutico privado (desarrollados para otras indicaciones terapéuticas) podrían tener potencial contra T. cruzi. El acceso a estos productos para evaluación en individuos infectados con T. cruzi no ha sido posible

    Como la enfermedad de Chagas es exclusivamente una enfermedad del continente Americano y en los países de este continente la ciencia tiene un desarrollo comparable a la de los países desarrollados, los científicos han contribuido de manera considerable tanto cualitativa como cuantitativamente al conocimiento de los aspectos básicos relacionados al parásito así como la patogenesis. Esto ha permitido identificar dianas para el descubrimiento de fármacos y reactivos inmunologicos.

    Por otra parte la enfermedad siendo una enfermedad que aflige los mas pobres de los pobres no ha podido ofrecer un incentivo económico para el sector farmacéutico que tradicionalmente tiene el conocimiento y la capacidad (tecnológica y económica) para desarrollar los descubrimientos en productos utilizables a nivel del paciente.

    Continuación, Descubrimiento...
    • En discusiones de alto nivel (con participación de representantes del sector publico, filantrópico y privado) donde se discuten las prioridades para las inversiones en problemas de salud publica mundial:
      • T. cruzi y la enfermedad de Chagas raramente aparece mencionada
      • Hay la percepción que la enfermedad de Chagas es un problema puramente asociado al control de "vectores". Lo referente al manejo del enfermo es generalmente considerado como un problema de manejo de pacientes y no como problema de salud publica.
    • Las patologías cardio vasculares (o digestivas) asociadas a la enfermedad de Chagas raramente vienen discutidas en el contexto de las enfermedades de la pobreza, al contrario generalmente se discuten dentro de los marcos de las enfermedades degenerativas no infecciosas. Las intervenciones y soluciones propuestas son generalmente del punto de vista económico muchas veces prohibitivas para los pacientes con enfermedad de Chagas.

    El control de la enfermedad de Chagas se basa fundamentalmente en el control de vectores y vigilancia de transfusiones. Esto ha resultado que la incidencia de casos nuevos se ha reducido dramáticamente en algunas de las regiones de los países endémicos. Sin embargo debido a la falta de productos adecuados estos programas no han podido hacer mucho por aquellos individuos que ya estaban infectados. Los pacientes han pasado a un segundo plano donde su visibilidad es casi no existente y la ayuda que reciben es tan solo cuando los sintamos se manifiestan. Ayuda muchas veces que no esta al alcance de todos.

    Pero también no debemos olvidar los individuos de aquellas áreas donde las estrategias de control de vectores no son aplicables o no han sido aplicadas y el riesgo a infección sigue persistiendo. Es para estas situaciones donde un fármaco efectivo y de uso fácil podría tener un impacto significante.

    Otro aspecto que debemos tener en mente es que dentro del marco de un colapso económico de Latinoamérica la no sustentabilidad de los programas de control de vectores y la posibilidad de re-emergencia de la transmisión podría ser una realidad futura. Después de todo la enfermedad de Chagas es una zoonosis . En este caso un fármaco eficaz podría representar una esperanza.

    Continuación, Descubrimiento...
    • La información necesaria para estimular o promover desarrollo de productos nuevos para la enfermedad de Chagas no es adecuada. No hay respuestas concretas y precisas a las siguientes preguntas:
      • Cuál es él numero (y distribución) de potenciales usuarios?
      • En base a los resultados de los programas de control de transmisión, es justificado promover el desarrollo e nuevos productos?
      • Quién de los infectados debe tratarse?
      • Cómo se identifican (sin estigmatizar ) los que necesitan tratamiento?
      • Como se evalúa un tratamiento efectivo?
      • Como se gestiona el tratamiento y quien va a pagar?

    Mi experiencia en conversaciones con el sector farmacéutico me ha enseñado que las preguntas enumeradas en esta lamina son las que los potenciales socios en el desarrollo de fármacos o potenciales donantes de fondos necesitan saber para tomar sus decisiones. Lamentablemente la información relativa a la casuística de la enfermedad crónica es sumamente genérica y no detallada, por ejemplo cual es la mortalidad asociada a la enfermedad cardiaca o digestiva debida al T. cruzi?

    Otra aspecto que crea confusión son los mensajes de que la Enfermedad de Chagas es una enfermedad controlada creando la percepción que no hay a quien tratar o que la inversión necesaria para desarrollar un producto nuevo no tiene justificación por falta de enfermos. Estas y otras son preguntas a las cuales nosotros debemos encontrar respuestas concretas y creíbles basadas en evidencia.

    Factores que requieren atención operacional (capacitación) si el desarrollo de productos para la enfermedad de Chagas ha de ser promovido :
    • La comunidad de investigadores en los países endémicos tienen poco conocimiento del proceso y los riesgos asociados al desarrollo y registro de productos nuevos. Solo 1 de cada 100 entidades químicas con potencial terapéutico resultan en productos nuevos

    El desarrollo de agentes terapéuticos es un proceso muy regulado basado en principios y guías muy especificas dictadas por las autoridades de salud. No hay duda que nuestros profesionales conocen la enfermedad de Chagas a fondo en todas sus dimensiones, pero igualmente es necesario que adquieran conocimiento de los procesos arriba mencionados para participar en el desarrollo de fármacos nuevos. En muchas ocasiones productos desarrollados bajo condiciones ideales no alcanzan registro básicamente debido a fallas en cumplimiento con los requerimientos de las autoridades para la conducción de los estudios. El TDR ha establecido una serie de cursos de entrenamiento en áreas relacionadas a las buenas practicas clínicas (GCP) , de laboratorio (GLP) y ética que podrían ofrecer oportunidades de entrenamiento a nuestros expertos.

    Continuación, Factores...
    • Ausencia de una red multinacional coordinada de investigadores y centros congruentes con las demandas del proceso de desarrollo de drogas.
    • Falta de una estrategia global (regional) de movilización de fondos y recursos necesarios para desarrollar nuevos productos (el costo de desarrollar un producto es muy alto)

    La evaluación de un fármaco nuevo para la enfermedad de Chagas por necesidad tiene que incluir individuos infectados procedentes de áreas geográficas diversas no solo para alcanzar en numero estadísticamente significante de infectados pero también para evaluar factores relacionados a diferencias étnicas o parasitarias. Esta necesidad plantea una armonización en el diseño de estrategias de estudio y propuestas de estudios multicentricos.

    Igualmente un proceso como el arriba descrito requerirá fondos considerables, fondos que hoy por hoy no existen para la enfermedad de Chagas y que se dedican a otras enfermedades vistas como mas prioritarias. Por lo tanto hay necesidad de definir una acción de sensibilización de la problemática asociada a las infecciones con el T. cruzi hacia los potenciales donadores.

    Es este el momento de actuar?
    SI !!
    • El clima político internacional es propicio:
      - Negociaciones entre el sector publico y privado han resultado en acceso a fondos para investigación y desarrollo de productos para las enfermedades olvidadas. Desgraciadamente la Enfermedad de Chagas sigue siendo olvidada.
      - Desarrollo de nuevos modelos de subvención y realización de proyectos, por ejemplo: Malaria Medicine Venture
    • Latinoamérica tiene la capacidad científica y técnica para responder y participar

    La OMS ha promovido una serie de discusiones con otras organizaciones como la asociación internacional de productores farmacéuticos, la Union Europea (plataforma para la subvención de estudios clínicos), iniciativa con Médicos sin frontera, etc., para la promoción de investigación y desarrollo de productos para las enfermedades olvidadas.

    Propuesta de una agenda para promover el descubrimiento y desarrollo de productos para la Enfermedad de Chagas
    1.- Definir el "perfil ideal" de los productos terapéuticas requeridos

    2.-Definir las brechas y prioridades necesarias para establecer un proceso de desarrollo e investigacion de productos nuevos, por ejemplo: inventario regional de los recursos (humanos y tecnicos) disponibles

    3.-Identificar y mobilizar los potenciales "socios" del proceso de desarrollo e investigación de productos nuevos

    4.-Plantear la atención al paciente como un elemento interal de la estrategia del control de la enfermedad de Chagas

    5.-TRAER A LA LUZ A LOS PACIENTES CON LA ENFERMEDAD DE CHAGAS PARA QUE NO SIGAN SIENDO OLVIDADOS

    Esta propuesta podría ser lanzada y gestionada desde el TDR involucrando las iniciativas del control de la enfermedad de Chagas (Cono sur, Andina y Centro Americana), instituciones académicas y hospitalarias, ministerios de salud, sector privado y filantrópico.

    Elementos en el proceso de descubrimiento y desarrollo de productos nuevos para la enfermedad de Chagas con participación de instituciones en los países endémicos

    1.-DESCUBRIMIENTO: instituciones académicas o privadas (industria farmacéutica)

    Biología:
    - nuevos blancos moleculares para drogas y diagnósticos-explotación de la información genómica
    - sistemas de evaluación in vitro/in vivo de candidatos

    Química:
    - descubrimiento -de novo (incluyendo productos naturales)
    - Optimización de moléculas

    2.-DESARROLLO (instituciones académicas, clínicas y farmacéuticas):

    Entrenamiento en “ética”, buenas practicas de laboratorio (GLP), clínicas (GCP), producción (GMP)compatibles con los estandarts internacionales

    Desarrollo pre-clínico:
    - toxicología animal e in vitro
    - Desarrollo químico: optimización de proceso
    - Desarrollo farmacéutico: formas de dosaje

    Desarrollo clínico:
    - Refinamiento y validación de instrumentos/marcadores de eficacia y prognosis
    - Definir estrategias y protocolos de estudio para la validación de seguridad y eficacia de los candidatos terapéuticos

    3.-REGISTRO o APROBACION DEL USO (a nivel nacional o internacional en colaboración con las instituciones relevantes):

    Este es un paso esencial de seguir en todos los países endémicos para garantizar (dentro de un marco legal) la presencia del producto. Un producto no puede ser vendido en un país donde no esta registrado.


    Estas láminas describen el proceso de descubrimiento y desarrollo. Este es un proceso que tradicionalmente ha estado en manos del sector farmacéutico y el sector publico solo participaba en las fases finales (aprobación del producto / aspectos regulatorios). Es un proceso para el cual la industria estima un costo entre los 500 y 800 millones de dólares Norteamericanos y una duración entre 10 y 15 años para cada producto nuevo. Dentro del marco de las necesidades de la enfermedad de Chagas las diversas etapas del desarrollo se podrían realizar integrando grupos de expertos, instituciones y organizaciones que existen en nuestros países. Seria la creación de un equipo de Desarrollo VIRTUAL. Esto claramente reduciría los costos del proceso significantemente, atraería la atención de los donantes y del sector privado pero también necesitaría de una GRAN voluntad de cooperación internacional.

    OPCIONES de DESARROLLO y
    USO DE FARMACOS
    Opción REGISTRO indicación: “droga anti-T. cruzi
    • Estudios clínicos multicentricos dentro de las pautas regulatorias (estudios de seguridad y eficacia anti-T. cruzi en casos de infección aguda o en fase indeterminada) el tiempo estándar es de 5 a 6 años
    • Registro en los piases endémicos y si el país de producción es no endémico también en dicho país.
    • Estudios operacionales para validar la acción terapéutica en condiciones de uso de “campo”
    • Negociación de precio, estrategia de compra y distribución dentro del contexto de los programas de control de la enfermedad de Chagas.

    Opción REGISTRO indicación: “prevención de progresión hacia la enfermedad crónica”

    Desarrollar y registrar un fármaco con estos objetivos va a requerir una serie de estudios complicados. El único modo de validación será demostrar la no progresión hacia enfermedad y esto va a durar muchos años (10 o 20) y necesitar muchos pacientes (ya que todos los infectados no progresan hacia la enfermedad crónica).

    El sector privado (o dueño del fármaco) probablemente no estaría interesado en ser parte de este proceso considerando la duración, los costos y las incertidumbres.

    Esta láminas plantean la “indicación” con la cual será denominado un eventual producto nuevo para la enfermedad de Chagas. Clarificar esto es fundamental ya que definirá la estrategia y el proceso de desarrollo a seguir.

    Una de las necesidades fundamentales en la infección con el T. cruzi es la de evitar que los individuos infectados progresen hacia la enfermedad, ya sea cardiaca o digestiva. Claramente el objetivo final seria tener un fármaco con eficacia demostrada hacia ese objetivo. Por otro lado tampoco se duda de que el parásito juega un papel fundamental en este proceso.

    La discusión presenta las alternativas de desarrollar un fármaco con el concepto de droga anti T.Cruzi (cura parasitologica) o de droga anti enfermedad de Chagas. La primera se basa en marcadores parasitologicos, necesitando individuos con niveles de parasitremia relativamente altos. La segunda se basa en un seguimiento clinico a largo plazo o el uso de marcadores de pronostico (los cuales necesitarían ser identificados o validados).

    Opción INVESTIGAR PERO NO REGISTRAR

    Asumiendo que existe un producto comercial registrado para otra indicación terapéutica y se demuestra mediante estudios de laboratorio y animales un potencial para la Enfermedad de Chagas pero el "dueño" no esta interesado en desarrollar y registrar la indicación T. cruzi, la comunidad medica/científica puede "investigar" el producto en infectados y si los resultados son positivos recomendar el uso. Esto es lo que se conoce como uso "off label". En este caso el productor (dueño) no asume la responsabilidad del uso.

    Opción INVESTIGAR PERO NO REGISTRAR, consecuencias:

    Si el precio del producto registrado es alto, seria muy difícil de negociar un precio mas bajo para el uso en individuos con infección T. cruzi Muy probablemente el costo no seria reembolsado por los seguros de salud privados Igualmente la compra del producto no seria apoyada o subvencionada por programas de salud pública

    Esta lamina plantea la alternativa de usar productos ya existentes para otras enfermedades y demostrar el impacto sobre el T. cruzi o la enfermedad de Chagas sin seguir un proceso regulatorio formal.

    “OPCIONES PARA ACCESO - MERCADEO”:
    • Compra directa del productor: el consumidor tiene poca voz en materia de discusiones de costo y acceso (situación actual con benznidazol y nifurtimox)
    • Negociación basada en una estrategia de “mercadeo social”
      • precios preferenciales para el sector publico
      • incorporación en la lista de drogas esenciales nacionales así garantizando uso e impacto en salud publica
      • promoción de una estrategia que ayude a aminorar costos de producción:
        • negociación de los derechos del inventor/productor
        • producción por empresas locales (públicos o privados)

    Cuando se plantea un desarrollo de fármacos donde el sector publico participa conjuntamente con el sector privado, obviamente hay la necesidad de garantizar que los fondos públicos empleados en el proceso resulten en “beneficio” para las poblaciones que necesitan dichos productos, en nuestro caso: los mas pobres de los pobres.

    La OMS y el TDR tiene experiencia en este tipo de negociaciones logrando alcanzar nuestros objetivos. El desarrollo en un contexto de colaboración es altamente deseable, no solo porque asegura el acceso y costo “razonable” sino que además ofrece la oportunidad de transferencia tecnológica hacia los países en vías de desarrollo.

    Obviamente hay casos notables en los cuales el sector privado ha optado por desarrollar productos para las enfermedades “olvidadas” por cuenta propia sin participación del sector publico, con algunos productos este ha tenido un impacto formidable (sobre todo cuando la industria tiene una actitud filantrópica) pero en otros casos donde el componente filantrópico no ha sido incluido esto no ha sido así.

    CONCLUSIONES

    Con esta presentación el TDR quisiera proponer el descubrimiento y desarrollo de productos seguros y eficaces contra el T. cruzi en base a su capacidad de mediar, promover, capacitar y sostener las acciones necesarias en un contexto de colaboración de todos los sectores con potencial de participación para lograr los objetivos comunes dictados por las necesidades de nuestros enfermos.

    MUCHAS GRACIAS

    Tope

    © CETIFAC - Bioingeniería UNER - Actualización 3-sep-02